CN109988126A - 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑氨基‑氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用，以化合物II和化合物III为原料，在碱1存在的条件下，制备得到化合物IV，化合物IV在还原剂作用下，制备得到化合物V，化合物V在30％～98％硫酸或者碱和关环试剂的作用下，反应生成化合物VI：3‑氨基‑氧杂环丁烷衍生物；化合物VI在氢源、氢源/催化剂或者氢源/去保护试剂存在的条件下发生还原反应，得到化合物I。

Description

一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
3-氨基-氧杂环丁烷衍生物是一类非常重要的、有着广泛应用的药物中间体，比如安斯泰来制药集团公司开发的MGLUR1受体拮抗剂，非阿片类镇痛剂都包含3-氨基-氧杂环丁烷片段分子。
葛兰素史克公司开发的PRMT5受体拮抗剂也同样运用3-氨基-氧杂环丁烷片段：
常规合成3-氨基-氧杂环丁烷的方法，一般有如下三种：
1.从对应羟基经过磺酸酯，再和叠氮钠反应得到叠氮，经过还原而得；
2.从对应的酮，和盐酸羟胺做成肟，再经过还原而得；
3.从对应的羧酸，经过库尔提斯重排反应得到。
以上三种途径，都存在原料不容易得到，成本昂贵，合成路线长，不经济的缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法，以及其在药物化学中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种结构式VI的3-氨基-氧杂环丁烷衍生物：
其中：R和R1分别独立地选自C1～C6直链或支链烷基、C3～C6环烷基或杂环烷基、苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、二苯甲基或者R和R1共同组成邻苯二甲酰基；
R3和R4分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基、取代苯基或者R3和R4共同组成C4～C6的环烷和杂环烷，其中杂环烷中与螺原子相邻的原子为C；其中，R3和R4不同时选自H。
上述衍生物可以为：
一种结构式VI的3-氨基-氧杂环丁烷衍生物的制备方法：
以化合物V为原料
在硫酸或者碱/关环试剂的作用下，反应生成化合物VI，
其中：R和R1分别独立地选自C1～C6直链或支链烷基、C3～C6环烷基或杂环烷基、苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、二苯甲基或者R和R1共同组成邻苯二甲酰基；
R3和R4分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基、取代苯基或者R3和R4共同组成C4～C6的环烷和杂环烷，其中杂环烷基中与螺原子相邻的原子为C；其中，R3和R4不同时选自H；
上述关环试剂选自三苯基膦、碳酸二乙酯、对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯。
当使用30％～98％硫酸时，溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或者四氯化碳；反应温度为0～60℃；化合物V∶硫酸的摩尔比为1∶0.01～1∶1。
当关环试剂为三苯基膦时，碱选自偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；反应温度为-20～50℃；化合物V∶三苯基膦∶碱的摩尔比为1∶1～2∶1～2。
当关环试剂为碳酸二乙酯时，碱为氢氧化钾；反应温度为100～200℃；反应体系中还可以加入乙醇，化合物V∶氢氧化钾∶乙醇的摩尔比为1∶0.01～0.1∶0～0.5；碳酸二乙酯为溶剂量。
当关环试剂为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯时，碱选自叔丁醇钾或正丁基锂；溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；温度选自-80～50℃；化合物V∶关环试剂∶碱的摩尔比为1∶1～1.5∶2～5。
进一步的，化合物V可以通过以下方法制备得到：
以化合物IV为原料
在还原剂作用下，制备得到化合物V，
上述还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾/氯化锂、红铝、硼氢化钠/氯化铝、硼氢化钠/氯化锌、氢化铝、氢化铝锂/三氟化硼***、三叔丁基氢化铝锂或者二异丁基氢化铝；溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；反应温度为-80～60℃；化合物IV∶还原剂的摩尔比为1∶0.5～1∶5。
更进一步的，化合物IV可以通过以下方法制备得到：
以化合物II和化合物III为原料
在碱1存在的条件下，制备得到化合物IV，
上述碱1选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾或者2,2,6,6-四甲基哌啶锂盐；溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；反应温度为-80～10℃；化合物II∶化合物III∶碱1的摩尔比为1∶1～3∶1～3。
本发明还提供一种化合物I的制备方法：
以化合物VI为原料
在氢源、氢源/催化剂或者氢源/去保护试剂存在的条件下发生还原反应，得到化合物I-1或I-2，
其中：R选自C1～C6直链或支链烷基、C3～C6环烷基或杂环烷基、苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或者二苯甲基；
R1选自苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、二苯甲基或者R和R1共同组成邻苯二甲酰基；
R3和R4分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基、取代苯基或者R3和R4共同组成C4～C6的环烷和杂环烷，其中杂环烷中与螺原子相邻的原子为C；其中，R3和R4不同时选自H。
当R1选自苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或者二苯甲基时，所述氢源为氢气、肼、甲酸或者甲酸铵；所述催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或者氯化钯；温度为0～60℃；化合物VI∶催化剂的质量比为1∶0.01～1∶1。
当R和R1共同组成邻苯二甲酰基时，所述氢源为水合肼或者甲胺溶液；温度为-10～50℃；氢源为溶剂量。
当R1选自对甲氧基苄基或者2,4-二甲氧基苄基时：
去保护试剂为对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸或者磷酸；氢源为溶剂或者反应后处理过程中加入的水；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、四氢呋喃、***、二氧六环、二甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或者乙腈；
去保护试剂为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵或者碘化钐；氢源为溶剂或者反应后处理过程中加入的水；溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、四氢呋喃、***、二氧六环、二甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈或者水；温度为-10～60℃；化合物VI∶去保护试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。
有益效果
3-氨基-氧杂环丁烷是有着广泛应用的药物中间体，本发明提供了一系列的3-氨基-氧杂环丁烷衍生物，可以为新药开发提供更多的替代选择，以提高新药筛选的成功率，其制备方法，共三步反应，步骤短，工艺稳定，操作简单，原材料市场供应充足，总收率可达29.1％。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
MsCl：甲基磺酰氯；
TsCl：对甲苯磺酰氯；
MTBE：甲基叔丁基醚；
EA：乙酸乙酯；
THF：四氢呋喃；
LDA：二异丙基氨基锂；
NaHMDS：六甲基二硅基氨基钠；
LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂；
KHMDS：六甲基二硅基氨基钾；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
化合物IV-1的制备：
将二异丙胺(56.0g，0.55mol，1.25eq.)溶于THF中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(212mL，0.53mol，1.2eq.)，滴加完毕后，反应30min，将制备得到的LDA溶液待用。
将化合物II-1(125.0g，0.44mol，1.0eq.)溶于THF(2L)中，-78℃滴加上述自制的LDA溶液，滴加完毕后，反应30min，滴加丙酮(31.0g，0.53mol，1.2eq.)，反应2h，倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得白色固体81.0g，收率：54.8％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.25-7.41(m，10H)，4.30-4.44(m，2H),4.23-4.28(m，2H)，3.41-3.47(m，3H)，3.15(s，1H)，1.46-1.48(m，3H)，1.25(s，3H)，1.14(s，3H)。
化合物V-1的制备：
将四氢铝锂(8.4g，0.22mol，1.0eq.)溶于THF(600mL)中，控制温度低于10℃，滴加化合物IV-1(75.0g，0.22mol，1.0eq.)，加入完毕后反应20min，TLC检控原料反应完全，滴加水(8.4g)，15％氢氧化钠(8.4g)和水(8.4g)，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(100mL×2)，浓缩，加入正庚烷(200mL)打浆，析出固体，过滤得白色固体42.0g，收率：64.6％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.26-7.35(m，10H)，4.00-4.06(m，4H)，3.77-3.81(d，2H)，3.01(s，1H)，2.79-2.82(m，1H)，2.20-2.22(m，1H)，1.26(s，3H)，1.21(s，3H)。
化合物VI-1的制备：
将化合物V-1(46g，0.153mol，1.00eq.)溶于四氢呋喃(1L)中，冰水浴，加入叔丁醇钾(34.5g，0.30mol，2.0eq.)，分批加入TsCl(30g，0.153mol，1.0eq.)于28℃反应1h，加入水(500mL)，分层分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(250mL×1)，有机相干燥，浓缩，柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得白色固体30.0g，收率：69％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.28-7.34(m，10H)，4.15-4.23(m，2H)，3.49-3.59(m，3H)，3.25-3.28(d，2H)，1.60(s，3H)，1.41(s，3H)。
实施例2
化合物IV-2的制备：
将化合物II-2(125.0g，0.364mol，1.0eq.)溶于THF(2L)中，-78℃滴加1M的LiHMDS(364mL，0.364mol，1.0eq.)的THF溶液，滴加完毕后，反应30min，-78℃下滴加化合物III-2(41.56g，0.364mol，1.0eq.)，加完自然升温至-5℃，搅拌反应2h，LC-MS检测显示原料反应完，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-2白色固体111.2g，收率：64.8％。
化合物V-2的制备：
化合物IV-2(80.0g，0.170mol，1.0eq.)，溶于600mL二氧六环中，冰浴下，分批加入NaBH4(32.08g，0.848mol，5.0eq.)，加入完毕升至室温搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全，滴加MeOH淬灭反应，加完，将反应液倒至倒至冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥后，浓缩，加入正庚烷(100mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-2为白色固体47.05g，收率：66.6％。
化合物VI-2的制备：
将化合物V-2(45g，0.108mol，1.0eq.)溶于乙二醇二甲醚(1L)中，冰水浴，加入叔丁醇钾(24.24g，0.216mol，2.0eq.)，滴加MsCl(12.37g，0.108mol，1.0eq.)于室温下搅拌反应1h，加入水(500mL)，分层分液，水相用MTBE萃取(250mL×1)，有机相干燥，浓缩，柱层析(正庚烷∶EA＝20∶1)，得化合物VI-2为白色固体29.32g，收率：68.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C25H35NO3：397；found：398。纯度：98％。
实施例3
化合物IV-3的制备：
将化合物II-3(37.70g，0.14mol，1.0eq.)溶于二氧六环中，氮气保护下，降温至-80℃，滴加入1M 2,2,6,6-四甲基哌啶锂(420mL，0.42mol，3.0eq.)的THF溶液，滴加完毕后，保温反应30min，滴加入化合物III-3(30.28g，0.42mol，3.0eq.)，-50℃下搅拌反应2h，TLC显示原料消失，反应液倒入300mL的饱和氯化铵中，分液，有机相干燥，浓缩得黄色油状物，加入100mL的正庚烷中搅拌，析出固体，过滤得化合物IV-3为白色固体28.68g，收率为60％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.35(m，10H)，4.28-4.43(m，2H)，3.86-3.93(m，3H)，3.43-3.47(d，2H)，3.32-3.35(d，1H)，2.13-2.21(m，2H)，1.43-1.47(m，3H)，0.94-0.96(d，3H)，0.35-0.37(d，3H)。
化合物V-3的制备：
化合物IV-3(28.01g，0.082mol，1.0eq.)，溶于100mL THF中，加入LiCl(5.21g，0.123mol，1.5eq.)，10℃以下分批加入KBH4(6.63g，0.123mol，1.5eq.)，加入完毕后，反应2h，TLC检测反应完，将反应液倒至冰水中，EA萃取，合并有机相，浓缩，用100mL的正庚烷/EA＝10：1搅拌析出固体，过滤得化合物V-3为白色固体17.00g，收率为66.14％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.24-7.35(m，10H)，3.95-4.00(m，1H)，3.77-3.84(m，4H)，3.67-3.71(d，2H)，2.78-2.83(m，2H)，1.99-2.03(m。1H)，1.68-1.69(m，1H)，0.90-0.92(d，3H)，0.65-0.67(d，3H)。
化合物VI-3的制备：
将化合物V-3(17.00g，0.0542mol，1.0eq.)溶于200mL 1，2-二氯乙烷中，冰浴下，滴加入5mL浓硫酸，加完加热至60℃搅拌反应5h，LC-MS显示原料反应完，将反应液倒至冰水中，分液，饱和碳酸钠洗涤有机相，干燥后，浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物VI-3为无色透明液体6.10g，收率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.25-7.36(m，10H)，4.45-4.50(m，2H)，4.37-4.40(m，1H)，3.70(m，4H)，3.63-3.68(m，1H)，1.80-1.87(m，1H)，0.94-0.96(d，3H)，0.86-0.88(d，2H)。
实施例4
化合物IV-4的制备：
将化合物II-4(100.0g，0.425mol，1.0eq.)溶于THF(2L)中，-78℃滴加1M的NaHMDS(850mL，0.85mol，2.0eq.)的THF溶液，滴加完毕后，反应30min，-78℃下滴加化合物III-4(97.05g，0.85mol，2.0eq.)，加完自然升温至-5℃，搅拌反应2h，LC-MS检测显示原料反应完，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-4白色固体87.34g，收率：58.8％。
化合物V-4的制备：
滴加化合物IV-4(80.0g，0.23mol，1.0eq.)，溶于600mL乙二醇二甲醚中，冰浴下，分批加入NaBH4(25.98g，0.687mol，3.0eq.)，ZnCl2(31.35g，0.23mol，1.0eq.)，加入完毕升至室温搅拌反应5h，TLC检控原料反应完全，滴加MeOH淬灭反应，加完，将反应液倒至倒至冰水中，抽滤除去残渣，EA萃取，合并有机相，干燥后，浓缩，加入正庚烷(100mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-4为白色固体41.85g，收率：56.6％。
化合物VI-4的制备：
将化合物V-4(40g，0.124mol，1.0eq.)溶于甲苯(500mL)中，加入三苯基膦(48.79g，0.186mol，1.5eq.)，滴加DIAD(37.61g，0.186mol，1.5eq.)，滴毕，室温反应10h，加入水(500mL)，分层分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(250mL×1)，有机相干燥，浓缩，柱层析(正庚烷∶EA＝20∶1)，得化合物VI-4为白色固体24.95g，收率：66.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C20H33NO：303；found：304。纯度：98％。
实施例5
化合物IV-5的制备：
将二异丙胺(56.0g，0.55mol，1.25eq.)溶于THF中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(212mL，0.53mol，1.2eq.)，滴加完毕后，反应30min，将制备得到的LDA溶液待用。
将化合物II-5(137.02g，0.44mol，1.0eq.)溶于THF(2L)中，-78℃滴加上述自制的LDA溶液，滴加完毕后，反应30min，滴加化合物III-5(31.0g，0.53mol，1.2eq.)，反应2h，倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-5为白色固体105.3g，收率：64.8％。
化合物V-5的制备：
将化合物IV-5(81.28g，0.22mol，1.0eq.)溶于1L THF中，冰浴下，加入AlCl3(29.33g，0.22mol，1.0eq.)，分批加入NaBH4(24.97g，0.66mol，3.0eq.)，室温下搅拌反应12h，TLC检测原料反应完，浓缩反应液，加入正庚烷(200mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-5为白色固体48.70g，收率：67.6％。
化合物VI-5的制备：
将化合物V-5(4.6g，0.010mol，1.00eq.)溶于碳酸二甲酯(50mL)中，冰水浴，加入KOH(0.078g，0.0014mol，0.1eq.)，反应加热至180℃下，搅拌反应30min，反应液直接制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得白色固体1.25g，收率：40.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C21H27NO：309；found：310。纯度：98％。
实施例6至13
参考实施例1-5的方法制备化合物VI
表一∶实施例6-13的反应路线及Ms数据
实施例14
化合物IV-6的制备：
将二异丙胺(4.46g，0.044mol，1.25eq.)溶于THF(50mL)中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(17mL，0.042mol，1.2eq.)，滴加完毕后保温30min，将制备得到的LDA溶液待用。
将化合物II-1(10.00g，0.035mol，1.0eq.)溶于THF(80mL)中，-78℃滴加上述自制的LDA溶液，滴加完毕后，反应30min，滴加化合物III-6(8.43g，0.042mol，1.2eq.)，滴加完毕后保温反应30min，自然升至16℃反应2h，TLC监控反应完毕，加入饱和氯化铵(100mL)，分层分液，有机相干燥浓缩，制砂柱层析(正庚烷∶EA＝10∶1～4∶1)，得化合物IV-6为无色透明油状物15.00g，收率：88.23％。
化合物V-6的制备：
将化合物IV-6(15.00g，0.031mol，1.0eq.)溶于THF(80mL)中，冰水浴下控制温度小于5℃，分批加入四氢铝锂(1.20g，0.031mol，1.0eq.)，加入完毕后保温反应30min，TLC监控反应完毕，滴加水(1.2g)，15％氢氧化钠(1.2g)和水(1.2g)，过滤，滤饼用THF(20mL)洗涤，有机相浓缩，制砂柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1～4∶1～1∶1)，浓缩得化合物V-6为白色固体7.0g，收率：51.4％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.20-7.32(m，10H)，4.62-4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，3.90-4.05(m，3H)，3.63-3.66(d，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，2.95(s，2H)，2.44-2.46(m，1H),1.65-1.68(m，1H)，1.24-1.26(m，13H)。
化合物VI-6的制备：
将化合物V-6(7.00g，0.016mol，1.0eq.)溶于THF(100mL)中，加入叔丁醇钾(3.56g，0.032mol，2.0eq.)冰水浴下，加入TsCl(3.03g，0.016mol，1.0eq.)放热，22℃反应30min，TLC监控反应完毕，加入水(50mL)，分层分液，有机相浓缩，制砂柱层析(正庚烷∶EA＝5∶1)，得化合物VI-6为白色固体4.30g，收率：64.17％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.26-7.36(m，10H)，4.23-4.32(m，2H)，3.84-4.14(m，2H)，3.56-3.59(d,2H)，3.49-3.53(m,1H)，3.29-3.32(d，2H)，2.94-3.04(m，2H)，2.46-2.49(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例15
化合物IV-7的制备：
将化合物II-6(100.0g，0.321mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(2L)中，-78℃滴加1M的NaHMDS(337mL，0.337mol，1.05eq.)的THF溶液，滴加完毕后，反应30min，-78℃下滴加化合物III-7(33.74g，0.337mol，1.05eq.)，加完自然升温至-5℃，搅拌反应2h，LC-MS检测显示原料反应完，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-7白色固体72.39g，收率：54.8％。
化合物V-7的制备：
将化合物IV-7(15.00g，0.036mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰水浴下控制温度小于5℃，滴加入2.5M DIBAL-H的甲苯溶液(36mL，0.036mol，1.0eq.)，加入完毕后保温反应5h，TLC监控反应完毕，滴加甲醇淬灭反应后，加入酒石酸溶液，搅拌至体系澄清，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，制砂柱层析(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，浓缩得化合物V-7为白色固体7.10g，收率：53.4％。
化合物VI-7的制备：
将化合物V-7(7.00g，0.0189mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至-30℃，滴加入2.5M n-BuLi(15.1mL，0.0379mol，2.0eq.)，滴加完冰水浴下，加入TsCl(7.21g，0.0378mol，2.0eq.)，放热，22℃反应30min，TLC监控反应完毕，加入水，分层分液，有机相浓缩，制砂柱层析(正庚烷/EA洗脱)，得化合物VI-7为白色固体3.87g，收率：58.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C23H29NO2：351；found：352。纯度：98％。
实施例16
化合物IV-8的制备：
将化合物II-7(100.0g，0.303mol，1.0eq.)溶于甲苯(2L)中，-78℃滴加1M的KHMDS(303mL，0.303mol，1.0eq.)的THF溶液，滴加完毕后，反应30min，-78℃下滴加化合物III-8(21.23g，0.303mol，1.0eq.)，加完自然升温至-5℃，搅拌反应2h，LC-MS检测显示原料反应完，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-8白色固体70.53g，收率：56.3％。
化合物V-8的制备：
500mL四口瓶中，氮气氛围下，红铝70％甲苯溶液(20.97g，0.0726mol，2.0e.q.)溶于THF(300mL)溶液，0℃下滴加入化合物IV-8(15.00g，0.0363mol，1.0eq.)的100mL四氢呋喃溶液，滴完0℃反应2.0h。TLC检测反应完全，滴加20mL水淬灭反应，搅拌，垫硅藻土过滤，干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物V-8为白色固体7.47g，收率：55.4％。
化合物VI-8的制备：
将化合物V-8(7.00g，0.0188mol，1.0eq.)溶于THF(100mL)中，冷却至-30℃，滴加入2.5M n-BuLi(11.3mL，0.0282mol，1.5eq.)，滴加完冰水浴下，加入MsCl(3.23g，0.0282mol，1.5eq.)，放热，22℃反应30min，TLC监控反应完毕，加入水，分层分液，有机相浓缩，制砂柱层析(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-8为白色固体4.53g，收率：68.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C22H27NO3：353；found：354。纯度：98％。
实施例17至21
参考实施例1-5和实施例14-16的方法制备化合物VI
表二∶实施例17-21的反应路线及Ms数据
实施例22
化合物IV-9的制备：
将二异丙胺(57.7g，0.57mol，1.25eq.)溶于四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(212mL，0.53mol，1.2eq.)，滴加完毕后，反应30min，将制备得到的LDA溶液待用。
将化合物II-8(100.0g，0.456mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(2L)中，-78℃滴加上述自制的LDA溶液，滴加完毕后，反应30min，滴加丙酮(32.0g，0.547mol，1.2eq.)，反应2h，倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-9白色固体71.81g，收率：56.8％。
化合物V-9的制备：
将四氢铝锂(8.4g，0.22mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(600mL)中，控制温度低于10℃，滴加化合物IV-9(61.01g，0.22mol，1.0eq.)，加入完毕后反应20min，TLC监控原料反应完全，滴加水(8.4g)，15％氢氧化钠(8.4g)和水(8.4g)，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(100mL×2)，浓缩，加入正庚烷(200mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-9为白色固体29.94g，收率：54.6％。
化合物VI-9的制备：
将化合物V-9(20g，0.0802mol，1.0eq.)溶于二氧六环(200mL)中，加入三苯基膦(42.09g，0.16mol，2.0eq.)，滴加DEAD(27.86g，0.16mol，2.0eq.)，滴毕，室温反应10h，加入水(500mL)，分层分液，水相用MTBE萃取(250mL×1)，有机相干燥，浓缩，柱层析(正庚烷/EA洗脱)，得化合物VI-9为白色固体12.48g，收率：67.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC13H13NO3：231；found：232。纯度：98％。
实施例23
化合物IV-10的制备：
将化合物II-8(100.0g，0.456mol，1.0eq.)溶于正己烷(2L)中，-78℃滴加1M的LiHMDS(684mL，0.684mol，1.5eq.)的THF溶液，滴加完毕后，反应30min，-78℃下滴加化合物III-9(117.15g，0.684mol，1.5eq.)，加完自然升温至-5℃，搅拌反应2h，LC-MS检测显示原料反应完，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-10白色固体103.78g，收率：58.3％。
化合物V-10的制备：
冰浴下，将氢化铝(13.2g，0.44mol，2.0eq.)悬浮于500mL THF中，滴加入化合物IV-10(85.88g，0.22mol，1.0eq.)的500mL THF溶液，加完毕后室温下搅拌反应12h，TLC检控原料反应完全，滴加水淬灭反应，浓缩反应液，加入正庚烷(200mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-10为白色固体45.92g，收率：57.6％。
化合物VI-10的制备：
将化合物V-10(20.00g，0.0912mol，1.0eq.)溶于THF(100mL)中，冷却至-30℃，滴加入2.5M n-BuLi(54.7mL，0.137mol，1.5eq.)，滴加完冰水浴下，加入TsCl(26.08g，0.137mol，1.5eq.)，放热，22℃反应30min，TLC监控反应完毕，加入水，分层分液，有机相浓缩，制砂柱层析(正庚烷/EA洗脱)，得化合物VI-10为白色固体18.28g，收率：58.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C18H20N2O5：344；found：345。纯度：98％。
实施例24
参考实施例22-23的方法制备化合物VI
表三∶实施例24的反应路线及Ms数据
实施例25
参考实施例22-23的方法制备化合物VI
表四∶实施例25的反应路线及Ms数据
实施例26
化合物IV-11的制备：
将二异丙胺(56.0g，0.55mol，1.25eq.)溶于THF中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(212mL，0.53mol，1.2eq.)，滴加完毕后，反应30min，将制备得到的LDA溶液待用。
将化合物II-9(92.97g，0.44mol，1.0eq.)溶于THF(2L)中，-78℃滴加上述自制的LDA溶液，滴加完毕后，反应30min，滴加丙酮(31.0g，0.53mol，1.2eq.)，反应2h，倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-11为白色固体67.32g，收率：56.8％。
化合物V-11的制备：
将四氢铝锂(8.51g，0.22mol，1.0eq.)溶于THF(600mL)中，控制温度低于10℃，滴加化合物IV-11(60.0g，0.223mol，1.0eq.)，加入完毕后反应20min，TLC监控原料反应完全，滴加水(8.51g)，15％氢氧化钠(8.51g)和水(8.51g)，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(100mL×2)，浓缩，加入正庚烷(200mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-11白色固体34.27g，收率：67.6％。
化合物VI-11的制备：
将化合物V-11(20g，0.0880mol，1.0eq.)溶于二氧六环(200mL)中，加入三苯基膦(23.07g，0.0880mol，1.0eq.)，滴加DEAD(15.32g，0.088mol，1.0eq.)，滴毕，室温反应10h，加入水(500mL)，分层分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(250mL×1)，有机相干燥，浓缩，柱层析(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-11为白色固体10.55g，收率：57.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H23NO：209；found：210。纯度：98％。
实施例27
化合物IV-12的制备：
将二异丙胺(93.5g，0.924mol，2.1eq.)溶于THF中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(352mL，0.88mol，2.0eq.)，滴加完毕后，反应30min，将制备得到的LDA溶液待用。
将化合物II-10(118.54g，0.44mol，1.0eq.)溶于THF(2L)中，-78℃滴加上述自制的LDA溶液，滴加完毕后，反应30min，滴加丙酮(31.0g，0.53mol，1.2eq.)，反应2h，倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-12为白色固体74.64g，收率：51.8％。
化合物V-12的制备：
将化合物IV-12(70.01g，0.214mol，1.0eq.)溶于1L乙二醇二甲醚中，冰浴下，分批加入NaBH4(28.33g，0.749mol，3.5eq.)，加入完毕升至室温搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全，滴加MeOH淬灭反应，加完，将反应液倒至倒至冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥后，浓缩反应液，加入正庚烷(200mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-12为白色固体41.30g，收率：67.6％。
化合物VI-12的制备：
将化合物V-12(20.00g，0.07mol，1.0eq.)溶于200mL二氯甲烷中，冰浴下，滴加入浓硫酸(6.79g，0.07mol，1.0eq.)，加完30℃搅拌反应15h，LC-MS显示原料反应完，将反应液倒至冰水中，饱和碳酸钠洗涤有机相，分液，干燥后，浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物VI-12为无色透明液体7.88g，收率42.1％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC17H33NO：267；found：270。纯度：98％。
实施例28
化合物IV-13的制备：
将化合物II-11(100.0g，0.636mol，1.0eq.)溶于正己烷(2L)中，-78℃滴加1M的LiHMDS(763mL，0.763mol，1.2eq.)的THF溶液，滴加完毕后，反应30min，-78℃下滴加化合物III-1(55.41g，0.954mol，1.5eq.)，加完自然升温至-5℃，搅拌反应2h，LC-MS检测显示原料反应完，将反应液倒入饱和氯化铵溶液(1L)中，分层分液，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(100mL)，冰水浴下搅拌有固体析出，过滤，固体干燥得化合物IV-13白色固体74.35g，收率：54.3％。
化合物V-13的制备：
滴加化合物IV-13(70.0g，0.325mol，1.0eq.)，溶于600mL 1，2-二氯乙烷中，冰浴下，分批加入LiBH4(28.33g，1.30mol，4.0eq.)，加入完毕升至室温搅拌反应5h，TLC监控原料反应完全，滴加MeOH淬灭反应，加完，将反应液倒至倒至冰水中，抽滤除去残渣，EA萃取，合并有机相，干燥后，浓缩，加入正庚烷(100mL)打浆，析出固体，过滤得化合物V-13为白色固体30.74g，收率：54.6％。
化合物VI-13的制备：
将化合物V-13(5.01g，0.0289mol，1.0eq.)溶于碳酸二甲酯(20mL)中，冰水浴，加入KOH(0.078g，0.0014mol，0.05eq.)，乙醇(0.67g，0.0145mol，0.5eq.)反应加热至200℃下，搅拌反应30min，反应液直接制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-13为无色液体1.85g，收率：41.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C9H17NO：155；found：156。纯度：98％。
实施例29至33
参考实施例1-5和实施例14-16和实施例26-28的方法制备化合物VI
表五∶实施例29-33的反应路线及Ms数据
实施例34
化合物I-1的制备：
将化合物VI-1(30.0g，0.10mol，1.0eq.)溶于甲醇(150mL)中，加入钯碳(7.5g)，通入氢气，于26℃反应8h，GC检测原料反应完全，过滤，浓缩，水泵减压蒸馏收集50～60℃的馏分，得无色透明液体6.20g，收率：73.8％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.38-4.41(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.48-3.51(m，1H)，1.83(s，2H)，1.24(s，3H)，1.20(s，3H)。
实施例35
化合物I-2的制备：
将化合物VI-2(4.30g，0.01mol，1.0eq.)溶于甲醇(50mL)中，加入氢氧化钯碳(1.00g)，通入氢气，30℃反应6h，LC-MS检测原料反应完全，过滤，浓缩得类白色固体，用正庚烷(20mL)泡洗，过滤得化合物I-2为类白色固体2.03g，收率：82.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.69-4.73(m，1H)，4.12-4.1 5(m，1H)，3.68-3.84(m，3H)，3.15-3.23(m，2H),1.67-1.91(m，4H)，1.42(s，9H)。
实施例36
化合物I-3的制备：
化合物VI-2(5.01g，0.0154mol，1.0eq.)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，加入CF3COOH(1mL)。60℃反应2h，LC-MS检测原料反应完全，浓缩制砂柱层析纯化得化合物I-3为类白色固体2.07g，收率：85.5％。
(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C9H19NO：157；found：158。纯度：98％。
实施例37
化合物I-4的制备：
化合物VI-4(5.01g，0.0165mol，1.0eq.)溶于甲醇(50mL)中，加入氢氧化钯碳(1.00g)，加入甲酸铵(2.08，0.0330，2.0eq.)，50℃反应16h，LC-MS检测原料反应完全，过滤，浓缩后将反应液倒至水中，EA萃取，合并有机相，浓缩得类白色固体，用正庚烷(20mL)泡洗，过滤得化合物I-4为类白色固体2.66g，收率：75.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC13H27NO：213；found：214。纯度：98％。
实施例38
化合物I-1的制备：
将化合物VI-1(10.0g，0.0323mol，1.0eq.)溶于甲醇(150mL)中，加入钯碳(2g)，加入5mL甲酸，加热至50℃搅拌反应，GC检测原料反应完全，过滤，浓缩，油泵减压蒸馏收集60～70℃的馏分，得无色透明液体2.48g，收率：75.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC5H11NO：101；found：102。纯度：98％。
实施例39
化合物I-6的制备：
将化合物VI-9(10.0g，0.0432mol，1.0eq.)溶于乙醇(150mL)中，加入水合肼(10.82g，0.216mol，5.0eq.)，加热至回流搅拌反应2h，浓缩制砂柱层析，得化合物I-6为无色透明液体3.31g，收率：75.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H11NO：101；found：102。纯度：98％。
实施例40
化合物I-7的制备：
将化合物VI-10(10.0g，0.029mol，1.0eq.)溶于乙醇(150mL)中，加入1.5M甲胺的乙醇溶液(87mL，0.087mol，3.0eq.)，加热至110℃搅拌反应12h，将反应液倒至300mL冰水中，EA萃取，合并有机相，干燥后，浓缩制砂柱层析，得化合物I-6为无色透明液体4.46g，收率：71.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C10H18N2O3：214；found：215。纯度：98％。
实施例41
化合物I-8的制备：
化合物VI-14(5.01g，0.0116mol，1.0eq.)溶于甲苯(50mL)中，加入DDQ(26.4g，0.116mol，10.0eq.)，80℃反应3h，LC-MS检测原料反应完全，浓缩制砂柱层析纯化得化合物I-8为类白色固体1.13g，收率：75.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C7H15NO：129；found：130。纯度：98％。
实施例42
化合物I-3的制备：
化合物VI-2(5.01g，0.0154mol，1.0eq.)溶于乙二醇二甲醚(50mL)中，加入Pd/C(1g)，氢气氛围下，60℃反应12h，LC-MS检测原料反应完全，浓缩制砂柱层析纯化得化合物I-3为类白色固体1.537g，收率：63.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C9H19NO：157；found：158。纯度：98％。
实施例43
化合物I-8的制备：
化合物VI-14(5.01g，0.0116mol，1.0eq.)溶于乙腈(200mL)和水(20mL)中，加入硝酸铈铵(31.80g，0.058mol，5.0eq.)，室温下搅拌反应3h，LC-MS检测原料反应完全，加入10％碳酸氢钠水溶液，搅拌后，EA萃取，盐水洗涤后，干燥，浓缩制砂柱层析纯化得化合物I-8为类白色固体0.98g，收率：65.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C7H15NO：129；found：130。纯度：98％。

Claims (10)

1.结构式VI的3-氨基-氧杂环丁烷衍生物：
其中：R和R1分别独立地选自C1～C6直链或支链烷基、C3～C6环烷基或杂环烷基、苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、二苯甲基或者R和R1共同组成邻苯二甲酰基；
R3和R4分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基、取代苯基或者R3和R4共同组成C4～C6的环烷和杂环烷，其中的杂环烷中与螺原子相邻的原子为C；
其中，R3和R4不同时选自H。
2.根据权利要求1所述的衍生物，所述衍生物选自：
3.一种结构式VI的3-氨基-氧杂环丁烷衍生物的制备方法：
以化合物V为原料
在硫酸或者碱/关环试剂的作用下，反应生成化合物VI
其中：R和R1分别独立地选自C1～C6直链或支链烷基、C3～C6环烷基或杂环烷基、苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、二苯甲基或者R和R1共同组成邻苯二甲酰基；
R3和R4分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基、取代苯基或者R3和R4共同组成C4～C6的环烷和杂环烷，其中的杂环烷中与螺原子相邻的原子为C；
其中，R3和R4不同时选自H；
所述关环试剂选自三苯基膦、碳酸二乙酯、对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
(1)使用30％～98％硫酸时，溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或者四氯化碳；反应温度为0～60℃；化合物V∶硫酸的摩尔比为1∶0.01～1∶1。
(2)关环试剂为三苯基膦时，碱选自偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；反应温度为-20～50℃；化合物V∶三苯基膦∶碱的摩尔比为1∶1～2∶1～2。
(3)关环试剂为碳酸二乙酯时，碱为氢氧化钾；反应温度为100～200℃；反应体系中还可以加入乙醇，化合物V∶氢氧化钾∶乙醇的摩尔比为1∶0.01～0.1∶0～0.5；碳酸二乙酯为溶剂量。
(4)关环试剂为对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯时，碱选自叔丁醇钾或正丁基锂；溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；温度选自-80～50℃；化合物V∶关环试剂∶碱的摩尔比为1∶1～1.5∶2～5。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
以化合物IV为原料
在还原剂作用下，制备得到化合物V，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾/氯化锂、红铝、硼氢化钠/氯化铝、硼氢化钠/氯化锌、氢化铝、氢化铝锂/三氟化硼***、三叔丁基氢化铝锂或者二异丁基氢化铝；溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；反应温度为-80～60℃；化合物IV∶还原剂的摩尔比为1∶0.5～1∶5。
7.根据权利要求5或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
以化合物II和化合物III为原料
在碱1存在的条件下，制备得到化合物IV。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述碱1选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾或者2,2,6,6-四甲基哌啶锂盐；溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、***、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷或者环戊烷；反应温度为-80～10℃；化合物II∶化合物III∶碱1的摩尔比为1∶1～3∶1～3。
9.一种化合物I的制备方法：
以化合物VI为原料
在氢源、氢源/催化剂或者氢源/去保护试剂存在的条件下发生还原反应，得到化合物I-1或I-2，
其中：R选自C1～C6直链或支链烷基、C3～C6环烷基或杂环烷基、苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或者二苯甲基；
R1选自苄基、α-甲基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、二苯甲基或者R和R1共同组成邻苯二甲酰基；
R3和R4分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基、取代苯基或者R3和R4共同组成C4～C6的环烷和杂环烷基，其中杂环烷基中与螺原子相邻的原子为C；其中，R3和R4不同时选自H。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
(1)当R1选自苄基、α-甲基苄基、二苯甲基、对甲氧基苄基或者2,4-二甲氧基苄基时，所述氢源为氢气、肼、甲酸或者甲酸铵；所述催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或者氯化钯；温度为0～60℃；化合物VI∶催化剂的质量比为1∶0.01～1∶1；
(2)当R和R1共同组成邻苯二甲酰基时，所述氢源为水合肼或者甲胺溶液；温度为-10～50℃；
(3)当R1选自对甲氧基苄基或者2,4-二甲氧基苄基时，
去保护试剂为对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸或者磷酸；氢源为溶剂或者反应后处理过程中加入的水；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、四氢呋喃、***、二氧六环、二甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或者乙腈；
去保护试剂为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵或者碘化钐；氢源为溶剂或者反应后处理过程中加入的水；溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、四氢呋喃、***、二氧六环、二甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈或者水；
温度为-10～60℃；化合物VI∶去保护试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。
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