CN109982712A - 包含醋酸格拉替雷的储库*** - Google Patents

包含醋酸格拉替雷的储库*** Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗或改善多发性硬化症(MS)的组合物及其使用方法，所述方法通过对MS患者肌肉内施用包含40mg醋酸格拉替雷的储库制剂治疗或改善多发性硬化症(MS)。

Description

包含醋酸格拉替雷的储库***
发明领域
本发明涉及醋酸格拉替雷和格拉替雷的其他药学上可接受的盐的长效剂型。具体地，本发明涉及用于醋酸格拉替雷的延长释放的储库制剂和其它可植入***。
发明背景
多发性硬化症(MS)是一种慢性的、使人虚弱的中枢神经***(CNS)的自身免疫疾病。MS疾病活动度可以通过脑部核磁共振成像(MRI)、残疾的累积以及复发率和复发的严重程度来监测。存在几种形式的多发性硬化症，包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。患有RRMS的患者经历不定时发生的加剧或复发以及缓解期。
多种疗法已经被批准用于复发缓解型的多发性硬化症(MS)，包括(醋酸格拉替雷)、(那他珠单抗(natalizumab))、(聚乙二醇干扰素β-1a)和(达利珠单抗(daclizumab))。已经报道了针对这些疗法的各种衡量疗效的方法。一个重要的治疗目标，无疾病活动迹象(NEDA)，已经成为一种新的结果衡量标准(Rotstein等人,JAMA Neurol.,2015,Vol.72(2):152-158)。
醋酸格拉替雷
以商品名销售的、也被称为醋酸格拉替雷(GA)的共聚物-1包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的合成多肽的混合物的醋酸盐。氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，并且共聚物-1的平均分子量在5,000和9,000道尔顿之间。化学上，醋酸格拉替雷被指定为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸盐。其结构式为：(Glu,Ala,Lys,Tyr)x·xCH3COOH；(C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3)x·xC2H4O2[CAS-147245-92-9]。是用于皮下注射的澄清的、无色至微黄色、无菌、无热原的溶液。每毫升含有20mg或40mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。溶液的pH范围为约5.5至7.0(完整处方信息(Full PrescribingInformation)，2009年)。被指示用于降低患有RRMS的患者(包括已经经历第一次临床发作且具有符合多发性硬化症的MRI特征的患者)中的复发频率(醋酸格拉替雷注射液，完整处方信息，2016年)。
作用机理
醋酸格拉替雷的作用机理尚不清楚，尽管这种共聚物已经表现出一些重要的免疫学特性。共聚物-1的施用将T细胞群体从促炎性Th1细胞转移到抑制炎症应答的调节性Th2细胞(FDA标签)。鉴于其与髓鞘碱性蛋白相似，共聚物-1也可以充当诱饵，使针对髓鞘的自身免疫应答转向。然而，至少在治疗的早期阶段，血脑屏障的完整性不明显被共聚物-1影响。
共聚物-1是非自身抗原，其已被证明抑制由包括小鼠脊髓匀浆(MSCH)的各种致脑炎剂诱导的实验性变应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis)(EAE)，所述小鼠脊髓匀浆(MSCH)包括所有髓鞘抗原，诸如许多物种中的髓鞘碱性蛋白(MBP)(Sela等人,Bull Inst.Pasteur(1990)88 303-314)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum等人,J.Neuroimmunol.(1996)64 209-217)和髓鞘少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun等人,J.Neurol.(1996)243(Suppl.1)S14-S22)。EAE是公认的对于多发性硬化症的模型。
在III期临床试验中，发现每日皮下注射共聚物-1延缓残疾的进展并降低恶化-缓解型多发性硬化症(exacerbating-remitting multiple sclerosis)的复发率(JohnsonKP,Neurology(1995),1,65-70)。共聚物-1疗法目前限于每日皮下施用或每周三次皮下施用。US 6,214,791公开了通过摄入或吸入共聚物-1进行治疗，但是这些施用途径在人类患者中还未曾显示出达到临床效力。
批准的剂量
自1996年以来，已被批准通过每天皮下注射施用20mg的剂量以治疗复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。自2014年以来，也已被批准40mg的剂量，通过每次注射间隔至少48小时进行的每周三次注射来施用。与每天施用20mg剂量相比，后一剂量和方案使每年的注射次数减少约200次，同时保持相同效力。
副作用
目前，一些经批准的多发性硬化症的治疗涉及自行注射活性物质。经常观察到的注射部位问题包括刺激、超敏反应、炎症、疼痛和甚至坏死(在干扰素1β治疗的情况中)以及随之而来的患者依从性问题。
副作用通常包括在注射部位处的肿块(注射部位反应)、疼痛、发烧和寒战。这些副作用通常性质温和。偶尔地，反应在注射后几分钟出现，其中存在潮红、呼吸急促、焦虑和心跳急促。这些副作用在三十分钟内消退。随着时间的推移，由于脂肪组织的局部破坏，在注射部位可能形成被称为脂肪萎缩的可见的凹陷。因此，期望一种替代的施用方法。
根据FDA的处方标签，已经报道了醋酸格拉替雷的几种严重的副作用，这些严重的副作用包括对身体心血管***、消化***(包括肝脏)、血液***和淋巴***、肌肉骨骼***、神经***、呼吸***、特殊感官(特别是眼睛)、泌尿生殖***的严重的副作用；还已经报道的是代谢紊乱和营养失调；然而，还没有明确建立醋酸格拉替雷和这些不良作用之间的联系(FDA标签)。
储库***
由静脉内注射(IV)、肌肉内注射(IM)或皮下(SC)注射的肠胃外途径是小分子量药物和大分子量药物最常见和有效的递送形式。然而，由于针刺带来的疼痛、不适和不便使得这种药物递送模式最不受患者欢迎。因此，能够最低限度(at a minimum)减少注射总数的任何药物递送技术是优选的。在实践中对药物给药频率的此类降低可以通过使用能够以缓慢但可预测的方式释放药物的可注射储库制剂来实现，并因此提高依从性。对于许多小分子量药物，根据剂量，通过使用储库***将注射频率从每天减少到每月或甚至更长时间(6个月)一次或两次也许是可能的。对于大分子量药物，并且特别是对于蛋白质或多肽药物，在储库制剂的开发方面几乎没有成功。
微粒、植入物和凝胶是在实践中用于延长药物在体内释放的生物可降解的聚合物装置的最常见的形式。微粒在注射前才被悬浮在水性介质中，并且技术人员可以在悬浮液中装载多达40％的固体。植入物/棒制剂在干燥状态借助于专门的针被递送到SC/IM组织，而无需水性介质。棒/植入物的这种特征允许递送更高质量的制剂以及药物含量。此外，在棒/植入物中，由于植入物面积相比于微粒小得多，初始突释问题被最小化。除了生物可降解的***之外，存在生物不可降解的植入物和可以戴在体外的输液泵。生物不可降解的植入物不仅需要医生将该装置植入SC/IM组织，而且需要医生在药物释放期后移除它们。
含有微粒制备物的可注射组合物特别容易出现问题。与其他类型的可注射悬浮液中的0.5％-5％固体相比，微粒悬浮液可能含有多达40％的固体。此外，与对于IM或SC施用推荐的小于5μm的颗粒尺寸相比，可注射的储库产品中使用的微粒的尺寸范围高达约250μm(平均60μm-100μm)。较高的固体浓度以及较大的固体颗粒尺寸需要较大尺寸的针(约18-21号)用于注射。总的来说，尽管较大且不舒服的针头的使用不频繁，但比起使用较小针头每天注射药物，患者仍然更喜欢施用频率极大降低的剂型。
生物可降解的聚乳酸(PLA)的聚酯以及被称为聚(乳酸-乙醇酸共聚物)或聚(丙交酯-乙交酯共聚物)(PLGA)的丙交酯和乙交酯的共聚物是在生物可降解剂型中使用的最常见的聚合物。PLA是疏水性分子，并且因为存在更多的亲水性乙交酯基团，PLGA比PLA更快地降解。这些生物相容的聚合物经历酯键的随机、非酶促、水解式裂解而形成乳酸和乙醇酸，乳酸和乙醇酸是身体中的正常代谢化合物。可再吸收缝线、夹子和植入物是这些聚合物最早的应用。南方研究所(Southern Research Institute)于1970年开发了第一种合成的可再吸收缝线描述PLGA聚合物在持续释放剂型中的使用的第一个专利出现在1973年(US 3,773,919)。根据一些实施方案，生物可降解的聚合物选自PLGA、PLA、PGA及其任何组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
如今，PLGA聚合物可从多家供应商处购得。除了PLGA和PLA之外，天然纤维素聚合物诸如淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖和非PLGA合成聚合物也正在被探索作为这样的***中的生物可降解的聚合物。
属于本发明人中的一些的WO 2011/080733描述了包含格拉替雷的长效胃肠外药物组合物。Khan等人(Ann.Neurol.2013,Vol.73,第705-713页)描述了评估在患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的患者中每周3次施用40mg醋酸格拉替雷的效力和安全性的研究。美国专利8,232,250、8,399,413、8,969,302、US 9,155,776和9,402,874描述了通过在七天的时间段内三次注射40mg GA来减轻复发-缓解型多发性硬化症的症状的方法。
迄今为止，醋酸格拉替雷的长效剂型没有在患有RRMS的人中被测试过安全性和效力，并且因此不是对于治疗人类商购可得的。这是一个未得到满足的医疗需求，因为这些制剂对许多患者将是极为有益的。
发明概述
本发明提供了用于治疗复发-缓解型多发性硬化症的组合物和方法，所述方法包括单次胃肠外施用或植入储库制剂形式的组合物，所述储库制剂形式的组合物提供40mg的格拉替雷的药学上可接受的盐，特别是醋酸格拉替雷(GA)的每月剂量。
现在首次公开了，根据本发明的原理的长效药物组合物和储库制剂提供了与商购可得的每日或每周三次可注射剂型，即等同或更好的疗效。进一步令人惊讶地发现，每4周单次施用根据本发明的原理的40mg醋酸格拉替雷的储库至少与每天注射20mg醋酸格拉替雷或每周三次施用40mg醋酸格拉替雷在治疗上一样有效，因此将对GA施用(注射)的需求分别降低了28倍和12倍。重要的是，尽管事实上GA的总施用剂量分别减少了14倍和12倍，但治疗效率是相当的。与以前可用的使用醋酸格拉替雷的疗法相比，用本发明公开的方法治疗MS患者需要更少的注射和更低的GA剂量。
本文还首次公开了，与对于其他MS药物，诸如(那他珠单抗)、(聚乙二醇化干扰素β-1a)和(达利珠单抗)已报道的一年无疾病活动迹象(NEDA)结果相比，根据本发明的方法在治疗一年后在实现NEDA方面具有显著更优的结果。因此，与已知疗法相比，使用根据本发明的原理的组合物进行治疗提高了无疾病活动迹象的可能性。
在一个方面，本发明提供了一种减轻患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历第一次临床发作并被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法，
所述方法包括每2至6周向该患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案，该方案足以减轻该患者的至少一种症状，其中所述症状选自由该患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。
在某些实施方案中，储库制剂每3至5周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每3周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每4周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每5周施用一次。
在某些实施例中，减轻症状包括减少复发频率。
在某些实施方案中，减轻症状包括减少脑部中增强性病变的数量或体积或新病变的数量。在某些实施方案中，减轻症状包括在患者中减少脑部萎缩、减少Gd-增强性病变的数量或体积、减少T1-加权的增强性病变的数量或体积、或减少新T2-加权的病变的数量。在某些实施方案中，减轻症状包括在患者脑部中减少Gd-增强性病变的平均累积数量、减少新T2病变的平均数量、减少T2病变的总体积、或者减少T1-加权的图像上增强性病变的累积数量。在某些实施方案中，减轻症状包括减少患者中增强T1扫描上的新低强度病变的数量，或者减少患者中增强T1扫描上的低强度病变的总体积。
在某些实施方案中，减轻症状包括减少患者的EDSS评分。在某些实施方案中，减轻症状包括将患者的EDSS评分减少至少0.5分。
在某些实施方案中，减轻症状包括降低患者中的残疾水平，该残疾水平由工作生产力和活动性减退-整体健康(WPAI-GH)问卷或由EuroQoL(EQ-5D)问卷来测量。在某些实施方案中，减轻症状包括减少患者中走动指数(Ambulation Index)的变化。
在上文描述的方法的某些实施方案中，该方法至少和每日皮下施用20mg GA或每周三次皮下注射40mg GA一样有效地减轻所述症状。
在某些实施方案中，储库制剂由患者经肌肉内施用。在某些实施方案中，储库制剂被注射到三角肌中。
在某些实施方案中，患者在所述方案开始之前未接受GA治疗。在某些实施方案中，患者在所述方案开始之前已经接受GA治疗。在某些实施方案中，患者具有至少1个可通过MRI扫描检测的大脑病变，并且其中该病变与脑组织炎症、髓鞘损伤或轴突损伤相关。在某些实施方案中，病变是在脑部MRI上可见的脱髓鞘性白质病变(demyelinating whitematter lesion)，并且其中所述白质病变的直径为至少3mm。在某些实施方案中，患者已经经历了第一次临床发作，并且其中第一次临床发作包括视神经炎、视力模糊、复视、不自主的快速眼球运动、失明、失去平衡、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或更多个肢体无力、肌张力改变、肌肉僵硬、痉挛、刺痛(tingling)、感觉异常、灼烧感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺伤性剧痛(stabbing sharp pain)、灼烧刺痛、言语迟缓、口齿不清、言语节奏变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、不完全排空和失禁)、肠道问题(包括便秘和肠道失控)、阳痿、***减退、感觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、注意力丧失或判断或推理丧失的临床发作。
在某些实施方案中，注射后立即反应(immediate post injection reaction)的频率、注射后立即反应的严重程度或注射部位反应的频率相对于每日皮下施用20mg GA或每周三次皮下注射40mg GA被降低。
在某些实施方案中，储库制剂还包含药学上可接受的生物可降解的载体，该生物可降解的载体选自由聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其任意组合组成的组。在某些实施方案中，生物可降解的载体是PLGA。
在某些实施方案中，储库制剂是微粒的形式，所述微粒包含含有GA的内部水相、含有生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物的水不混溶的聚合物相和外部水相。
在某些实施方案中，储库制剂是通过水包油包水(w/o/w)复乳化工艺制备的微粒形式。在某些实施方案中，内部水相包含GA。在某些实施方案中，水不混溶的聚合物相包含PLGA。
在某些实施方案中，外部水相包含选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和纤维素酯的表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂是PVA。
在某些实施方案中，储库制剂在2mL注射用水(WFI)中施用。在某些实施方案中，储库制剂包含10％至40％的固体。在某些实施方案中，储库制剂包含20％至30％的固体。在某些实施方案中，储库制剂包含25％的固体。
在某些实施方案中，GA和药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比在1∶1至1∶100之间。在某些实施方案中，GA和药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比在1∶5至1∶25之间。
在某些实施方案中，与基本上相似剂量的格拉替雷的立即释放制剂相比，储库制剂在受试者中提供了格拉替雷的延长释放或延长作用。在某些实施方案中，在37℃、连续搅拌下，在22天内约80％的格拉替雷从储库制剂中释放在PBS中。在某些实施方案中，在37℃、连续搅拌下，在5天内约20％的格拉替雷从储库制剂中释放在PBS中。
在另一方面，本发明还提供了一种提高患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的GA治疗耐受性的方法，所述方法包括将皮下注射的频率从每天皮下注射20mg剂量的GA或以每次注射之间间隔至少一天地在七天的时间段内进行三次皮下注射40mg剂量的GA减少到每2至6周单次肌肉内注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效方案，以便由此提高所述患者中的GA治疗耐受性。
在某些实施方案中，储库制剂每3至5周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每4周施用一次。
在某些实施方案中，提高患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中的GA治疗耐受性包括降低注射频率。在某些实施方案中，提高患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中的GA治疗耐受性包括降低注射部位反应的频率。
在另一个方面，本发明还提供了一种降低患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者或已经经历了第一次临床发作并被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的复发频率的方法，所述方法包括每2至6周向患者施用40mg剂量的GA的储库制剂的单次注射的治疗有效方案，该方案足以降低患者中的复发频率。
在另一方面，本发明还提供了一种阻止或延缓患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者中的RRMS进展的方法，所述方法包括每2至6周向该人类患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案。
在某些实施方案中，方案足以改善患者的(a)复发频率、(b)增强性病变的数量或体积、(c)新病变的数量，或(d)扩展残疾状态量表(EDSS)评分。在某些实施方案中，该方案足以改善患者的复发频率、增强性病变的数量或体积、新病变的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
在另一方面，本发明还提供了一种阻止患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的疾病活动度的方法，所述方法包括每2至6周向该患者施用单次注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效方案，该方案足以阻止该患者中的复发、12周确定的残疾进展(CDP)、新的病变形成和现有病变的增强。
在另一个方面，本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含第一容器和第二单独的容器，所述第一容器含有被聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)包封的GA，且所述第二单独容器含有药学上可接受的注射用稀释剂。
在某些实施方案中，试剂盒包含40mg GA和2至10ml WFI。在某些实施方案中，混合第一容器的内容物与2ml稀释剂提供了40mg GA/2ml悬浮液。在某些实施方案中，试剂盒用于在减轻复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的至少一种症状、提高GA治疗耐受性、预防或减缓RRMS的进展、或阻止RRMS活动度的方法中使用。
从下文给出的详细描述，本发明另外的实施方案和应用性的完整范围将变得明显。然而，应理解的是，详细描述和具体实例虽然指示本发明的优选实施方案，但仅通过例证的方式给出，因为根据该详细描述，在本发明的精神和范围内的多种变化和修改将对于本领域技术人员变得明显。
附图简述
图1示出了对于C57BL/6小鼠组中的盐水对照、(2mg GA，第0-8天)和GA储库(4mg GA，第0天)的平均临床评分结果。*与未治疗对照组相比，所有治疗组P<0.05，单因素ANOVA之后是假设方差不相等的单尾T检验。N＝20/组，+/-标准误差。
图2示出了对于C57BL/6小鼠组中的盐水对照、(2mg GA，第0-8天)和GA储库(4mg GA，第0天)的平均体重结果。*所有治疗组与未治疗对照组相比，P<0.05，**组与未治疗对照组相比，P<0.05，单因素ANOVA之后是假设方差不相等的单尾T检验。N＝20/组，+/-标准误差。
发明详细描述
本发明提供了醋酸格拉替雷的长效储库制剂，该制剂提供了与每日注射或每周三次注射相比等同或更好的疗效，并且因此导致提高的患者依从性。除了提供等同或更好的疗效之外，本发明的长效注射剂或植入物减少了因频繁注射而产生的不良副作用。
本发明基于令人惊讶的发现：在所用的总药物和侵入性施用频率方面，MS患者目前的标准治疗，即每天通过注射施用20mg GA具有不必要的攻击性。具体而言，已经令人惊讶地发现，每28天施用一次40mg GA，足以达到有益的临床效力，这与在28天的周期中每天施用总剂量为560mg的GA的有益临床效力至少是相当的。因此本发明提供了一种治疗MS的方法，与最初的且仍在进行的护理标准相比，施用剂量减少了14倍且施用频率减少了28倍。
本发明还优于最近的治疗方案，该方案包括每周三次施用40mgGA。在这种情况中，根据本发明治疗RRMS提供了总施用剂量和GA施用频率的12倍降低。
在一个方面，本发明提供了一种减轻患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历了第一次临床发作的人类患者或被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法，所述方法包括每2至6周向该患者施用单次注射长效储库制剂的治疗有效方案，该长效储库制剂包含至少20mg剂量的格拉替雷或格拉替雷的任何药学上可接受的盐，该方案足以减轻该患者的至少一种症状，其中该症状选自由患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量和扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。
在一个方面，本发明提供了一种减轻患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历了第一次临床发作的人类患者或被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法，所述方法包括每2至6周向该患者施用单次注射长效储库制剂的治疗有效方案，该长效储库制剂包含至少20mg剂量的格拉替雷或格拉替雷的任何药学上可接受的盐，该方案足以减轻该患者的至少一种症状，其中该症状选自由患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量和扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。
在某些实施方案中，储库制剂每3至5周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每4周施用一次。
本文使用的术语“长效”是指一种组合物，其提供格拉替雷盐向受试者的全身体循环(general systemic circulation)或向受试者中的局部作用部位的延长的(prolonged)、持续的或延长的(extended)释放。该术语还可以指在受试者中提供格拉替雷盐的延长的、持续的或延长的作用持续时间(药效学)的组合物。根据所需的预期作用持续时间，本发明的每个储库或可植入装置通常将包含约40和520mg之间的活性成分，所述储库或可植入装置被设计为在4周的时间段内释放一次或者在一年的时间段内释放13次，每四周一次。
本文使用的术语“治疗”是指多发性硬化症发作后至少一种症状的抑制或减轻。多发性硬化症发作后的常见症状包括但不限于视力下降或丧失、步履蹒跚和步态不均、口齿不清以及尿频和失禁。此外，多发性硬化症可以引起情绪变化和抑郁、肌肉痉挛和严重瘫痪。
本文使用的短语“减轻RRMS的至少一种症状”是指RRMS的症状严重程度或症状的频率的任何有益变化。该措辞还包括与未治疗的RRMS患者相比，或者与通过其他疗法、药物或方案治疗的RRMS患者相比，阻止或延迟RRMS症状的进展。
本文使用的短语“被确定具有处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者”是指被定义为处于发展RRMS的至少一个风险组中的患者。RRMS风险组是长期已知的，并且被例如McKay等人(Biomed.Res.Int.,2015,Vol.2015,Article ID 817238)进行了综述。在某些实施方案中，被确定具有发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者具有符合多发性硬化症的MRI特征。在某些实施方案中，被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者已经经历了第一次临床发作，并且具有符合多发性硬化症的MRI特征。
本文所用的术语“多发性硬化症”是指伴随着上文描述的一种或更多种症状的中枢神经***的自身免疫疾病。
本文使用的术语“醋酸格拉替雷”是指以前被称为共聚物1、以商品名出售的化合物，且包括合成多肽的醋酸盐，所述合成多肽含有四种天然存在的氨基酸：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸，平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338。中的醋酸格拉替雷的平均分子量为4,700-11,000道尔顿(FDA标签)并且氨基酸的数量在约15至约100个氨基酸之间的范围。该术语也指该化合物的化学衍生物和类似物。典型地，该化合物按照美国专利第5,981,589号；第6,054,430号；第6,342,476号；第6,362,161号；第6,620,847号；和第6,939,539号中的任一个说明的制备和表征。
根据一些实施方案，醋酸格拉替雷包含摩尔比为约0.14谷氨酸、约0.43丙氨酸、约0.10酪氨酸和约0.33赖氨酸的L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的醋酸盐。根据其他实施方案，醋酸格拉替雷或格拉替雷的其它药学上可接受的盐包含约15至约100个氨基酸。根据某些实施方案，可植入的储库适用于皮下植入或肌肉内植入。根据可选择的实施方案，长效胃肠外药物组合物包含用于格拉替雷盐的药学上可接受的生物可降解的载体或生物不可降解的载体。根据一些实施方案，载体选自PLGA、PLA、PGA、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚原酸酯、聚链烷酸酐、明胶、胶原、氧化纤维素和聚磷腈。根据一些实施方案，载体选自PLGA、PLA、PGA及其任何组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
在某些实施方案中，被减轻的至少一种症状是复发频率和脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量。
在某些实施方案中，被减轻的至少一种症状是患者的脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
在某些实施方案中，被减轻的至少一种症状是患者的复发频率和患者的扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
在某些实施方案中，被减轻的至少一种症状是患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
共聚物可以通过本领域技术人员可用的任何程序制备。例如，共聚物可以在缩合条件下使用溶液中期望摩尔比的氨基酸或通过固相合成程序制备。缩合条件包括适当的温度、pH和溶剂条件，用于使一个氨基酸的羧基基团与另一个氨基酸的氨基基团缩合以形成肽键。缩合剂，例如二环己基碳二亚胺，可用于促进肽键的形成。
在一些实施方案中，组合物可以包含格拉替雷的任何其他药学上可接受的盐，包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙戊酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、生育酚琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扁桃酸盐和类似的盐。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
在某些实施方案中，剂型包括但不限于生物可降解的可注射储库***，诸如基于PLGA的可注射储库***；基于非PLGA的可注射储库***，以及可注射的生物可降解的凝胶或分散体。每种可能性代表本发明单独的实施方案。本文使用的术语“生物可降解的”指的是一种组分，其至少部分地由于与周围组织液中发现的物质接触或通过细胞作用而随着时间的推移在其表面处腐蚀或降解。特别地，生物可降解的组分是聚合物，诸如但不限于乳酸基聚合物，例如聚丙交酯，例如聚(D,L-丙交酯)，即PLA；乙醇酸基聚合物，诸如聚乙醇酸(polyglycolide)或聚乙醇酸(PGA)，例如聚(D,L-丙交酯-乙交酯共聚物)，即PLGA，(RG-504、RG-502、RG-504H、RG-502H、RG-504S、RG-502S、)；聚己内酯，诸如聚(e-己内酯)，即PCL聚酸酐；聚(癸二酸)SA；聚(蓖麻酸)RA；聚富马酸，FA；聚(脂肪酸二聚体)，FAD；聚(对苯二甲酸)，TA；聚(间苯二甲酸)，IPA；聚(对羧基苯氧基)甲烷，CPM；聚(对羧基苯氧基丙烷)，CPP；聚(对羧基苯氧基己烷)CPH；多胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、CHDM:顺式/反式-环己基二甲醇、HD：1,6-己二醇、DETOU：(3,9-二亚乙基-2,4,8,10-四氧杂螺十一烷)；聚二氧杂环己酮；聚羟基丁酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚缩醛；聚缩酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧烷；聚磷腈；琥珀酸盐；透明质酸；聚(苹果酸)；聚(氨基酸)；多羟基戊酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；聚苯乙烯；合成纤维素酯；聚丙烯酸；聚丁酸；三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO)、聚戊酸；聚乙二醇；聚羟基烷基纤维素；几丁质；壳聚糖；聚原酸酯和共聚物、三元共聚物；脂质诸如胆固醇、卵磷脂；聚(谷氨酸-乙基谷氨酸酯共聚物)和类似物，或其混合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含选自但不限于以下的生物可降解的聚合物：PLGA、PLA、PGA、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚原酸酯、聚链烷酸酐、明胶、胶原、氧化纤维素、聚磷腈等等。每种可能性代表单独的实施方案。
在某些实施方案中，生物可降解的聚合物是乳酸基聚合物，例如聚丙交酯或聚(D,L-丙交酯-乙交酯共聚物)，即PLGA。生物可降解的聚合物以组合物的约10％至约98％w/w之间的量存在。乳酸基聚合物具有在100∶0至约0∶100的范围的乳酸与乙醇酸的单体比率，例如100∶0至约10∶90，并且具有从约1,000至200,000道尔顿的平均分子量。然而，应该理解，生物可降解的聚合物的量由诸如使用持续时间等参数决定。
根据特定实施方案，本发明的长效药物组合物是通过水包油包水复乳化方法制备的微粒形式。在某些实施方案中，本发明的长效药物组合物包含内部水相、水不混溶的聚合物相以及外部水相，该内部水相包含治疗有效量的格拉替雷的药学上可接受的盐，该水不混溶的聚合物相包含选自生物可降解的聚合物和生物不可降解的聚合物的载体。在其它实施方案中，水不混溶的聚合物相包含选自PLGA、PLA及其组合的生物可降解的聚合物。每种可能性代表本发明单独的实施方案。在另外的实施方案中，外部水相包含选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和纤维素酯的表面活性剂。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
本发明的组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自但不限于助表面活性剂、溶剂/共溶剂、水不混溶的溶剂、水、水混溶的溶剂、油性组分、亲水溶剂、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透剂、通道形成剂、渗透调节剂或本领域已知的任何其它赋形剂。合适的助表面活性剂包括但不限于聚乙二醇、称为“泊洛沙姆(poloxamer)”的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯诸如十聚甘油单月桂酸酯和十聚甘油单肉豆蔻酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯诸如脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚环氧乙烷脱水山梨醇脂肪酸酯诸如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯(Tween)、聚乙二醇脂肪酸酯诸如聚环氧乙烷单硬脂酸酯、聚环氧乙烷烷基醚诸如聚环氧乙烷月桂基醚、聚环氧乙烷蓖麻油和硬化蓖麻油诸如聚环氧乙烷硬化蓖麻油，和其类似物或其混合物。每种可能性代表本发明单独的实施方案。合适的溶剂/共溶剂包括但不限于醇、三醋精、二甲基异山梨糖醇、四氢呋喃聚乙二醚(glycofurol)、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙酰胺，和其类似物或其混合物。每种可能性代表本发明单独的实施方案。合适的消泡剂包括但不限于硅乳液或脱水山梨醇倍半油酸酯。阻止或减少本发明组合物中的组分的变质的合适的稳定剂包括但不限于抗氧化剂诸如甘氨酸、α-生育酚或抗坏血酸盐、BHA、BHT和其类似物或其混合物。每种可能性代表本发明单独的实施方案。合适的张力调节剂包括但不限于甘露糖醇、氯化钠和葡萄糖。每种可能性代表本发明单独的实施方案。合适的缓冲剂包括但不限于具有合适的阳离子的醋酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
“水包油包水(w/o/w)复乳”的粒度可以通过各种参数来确定，包括但不限于在该步骤施加的力的大小、混合速度、表面活性剂类型和浓度等。合适的粒度范围从约1至100μm。
本发明的储库***包括本领域技术人员已知的任何形式。合适的形式包括但不限于生物可降解的微球或生物不可降解的微球、可植入棒、可植入胶囊和可植入环。每种可能性代表本发明单独的实施方案。还考虑了延长释放凝胶储库和易受侵蚀的基质。每种可能性代表本发明单独的实施方案。合适的可植入***在例如US 2008/0063687中描述。可植入棒可以如本领域已知的那样使用合适的微挤出机制备。
在一些实施方案中，本发明的储库制剂包括但不限于醋酸格拉替雷在水、油或蜡相中的悬浮液；醋酸格拉替雷的难溶聚电解质复合物；基于水混溶性溶剂与醋酸格拉替雷组合的“原位”凝胶形成基质；和具有掺入的醋酸格拉替雷的生物可降解的聚合物微粒。每种可能性代表本发明单独的实施方案。特别地，本发明的组合物是可注射微粒的形式，其中醋酸格拉替雷被包埋在生物可降解的载体或生物不可降解的载体中。本发明的微粒组合物可以包含水包油包水复乳。在本发明的范围内的是一种微粒组合物，所述微粒组合物包含内部水相、油相或水不混溶相、以及外部水相，该内部水相包含格拉替雷或其任何药学上可接受的盐，该油相或水不混溶相包含生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物。外部水相还可以包含表面活性剂，例如聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物或纤维素酯。术语“油相”和“水不混溶相”在本文中可以互换使用。
根据一些实施方案，醋酸格拉替雷包含摩尔比为约0.14谷氨酸、约0.43丙氨酸、约0.10酪氨酸和约0.33赖氨酸的L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的醋酸盐。
根据其他实施方案，醋酸格拉替雷或格拉替雷的其它药学上可接受的盐包含约15至约100个氨基酸。
在某些实施方案中，储库制剂每2周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每3周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每4周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每5周施用一次。在某些实施方案中，储库制剂每6周施用一次。
根据一些实施方案，长效药物组合物适用于从每周一次到每6个月一次的给药方案。根据特定实施方案，组合物适用于从每2周一次至每月一次的给药。根据一些实施方案，长效组合物包括每次注射20至750mg之间的醋酸格拉替雷的剂量。根据一些实施方案，长效组合物包括每次注射20至160mg之间的醋酸格拉替雷的剂量。根据一些实施方案，长效组合物包括每次注射30至50mg之间的醋酸格拉替雷的剂量。
在某些实施方案中，减轻症状包括减少复发频率。在某些实施方案中，减轻症状包括与开始方案前12个月的时间段内测量的复发频率相比，减少患者中的复发频率的30％或更多。在某些实施方案中，减轻症状包括与开始方案前12个月的时间段内测量的复发之间的时间相比，拉长患者中确认复发的时间。在某些实施方案中，减轻症状包括与开始方案前12个月的时间段相比，在患者中减少在该方案期间的12个月的时间段内测量到的确认的复发总数。
在某些实施方案中，减轻症状包括减少脑部中的增强性病变的数量或体积。在某些实施方案中，减轻症状包括减少脑部中的新病变的数量。在某些实施方案中，减轻症状包括减少在12个月的时间段内测量的脑部MRI增强性病变图像的数量。在某些实施方案中，减轻症状包括减少在12个月的时间段内测量的脑部MRI的新病变图像的数量。在某些实施方案中，减轻症状包括在患者中减少脑部萎缩、减少Gd-增强性病变的数量或体积、减少T1-加权增强性病变的数量或体积、或减少新T2-加权病变的数量。在某些实施方案中，减轻症状包括减少Gd-增强性病变的平均累积数量、减少新T2病变的平均数量、减少T2病变的总体积、或者减少患者脑部中T1-加权图像上增强性病变的累积数量。在某些实施方案中，减轻症状包括减少患者中增强性T1扫描上的新低强度病变的数量或者减少患者中增强性T1扫描上的低强度病变的总体积。每种可能性代表本发明单独的实施方案。在另一个实施方案中，减轻症状包括减少患者中MRI监测的疾病活动度的进展。
Kurtzke扩展残疾状况量表(EDSS)是量化多发性硬化症中的残疾的方法。所述EDSS在八个功能***(FS)中量化残疾，并允许神经学家在这些功能***中的每一个中分配功能***评分(FSS)。在某些实施方案中，减轻症状包括降低患者的EDSS评分。在某些实施方案中，减轻症状包括在12个月的时间内降低测量的患者的EDSS评分。在某些实施方案中，减轻症状包括使患者的EDSS评分降低至少0.5。在某些实施方案中，减轻症状包括使患者的EDSS评分降低至少1。在某些实施方案中，减轻症状包括使患者的EDSS评分从在5.0-9.5的范围内的评分降低到在0.0-4.5的范围内的评分。
在某些实施方案中，减轻症状包括在患者中降低残疾水平，该残疾水平由工作生产力和活动性减退-一般健康(WPAI-GH)问卷测量，或者由EuroQoL(EQ5D)问卷测量。在某些实施例中，减轻症状包括在患者中减少步行指数(Ambulation Index)的变化。
在另一个实施方案中，减轻症状包括降低患者中由EDSS评分测量的残疾水平。在另一个实施方案中，减轻症状包括在患者中减少EDSS评分的变化。
在上文描述的方法的某些实施方案中，该方法至少和每日皮下施用20mg GA或每周三次皮下注射40mg GA一样有效地减轻症状。根据本发明的原理，本发明的长效药物组合物提供了与商购可得的每日可注射剂型等同或更好的治疗效力，在局部和/或全身水平上具有降低的副作用的发生率并降低的副作用的严重性。在一些实施方案中，与基本上相似剂量的醋酸格拉替雷的立即释放制剂相比，本发明的组合物提供了格拉替雷在受试者中的延长的释放或延长的作用。
在某些实施方案中，储库制剂由患者经肌肉内自行施用。在某些实施方案中，储库制剂被注射到三角肌中。
在某些实施方案中，患者在方案开始之前未接受GA治疗。在某些实施方案中，患者在方案开始之前已经接受GA治疗。
本发明包括醋酸格拉替雷或格拉替雷的任何其它药学上可接受的盐与至少一种其它活性剂的联合疗法。本发明的范围内的活性剂包括但不限于干扰素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化的α-干扰素、或β-干扰素(例如干扰素β-la或干扰素β-lb)、或τ-干扰素；具有任选的抗增殖/抗肿瘤活性的免疫抑制剂，例如米托蒽醌(mitoxantrone)、氨甲蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或类固醇，例如甲基***龙(methylprednisolone)、***(prednisone)或***(dexamethasone)，或类固醇分泌剂，例如ACTH；腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(cladribine)；针对各种T细胞表面标志物的IV免疫球蛋白G(例如，如Neurology,1998,May 50(5):1273-81中公开的)单克隆抗体，例如那他珠单抗或阿伦珠单抗；促TH2细胞因子，例如IL-4、IL-10，或抑制促TH1细胞因子的表达的化合物，例如磷酸二酯酶抑制剂，例如己酮可可碱(pentoxifylline)；抗痉挛剂，包括巴氯芬(baclofen)、***(diazepam)、吡拉西坦(piracetam)、丹曲洛林(dantrolene)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利鲁唑(rifluzole)、替扎尼定(tizanidine)、可乐定(clonidine)、β阻断剂、赛庚啶(cyproheptadine)、奥芬那君(orphenadrine)或***素的化学衍生物(cannabinoid)；AMPA谷氨酸受体拮抗剂，例如2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并(f)喹喔啉、[1,2,3,4,-四氢-7-吗啉基-2,3-二氧代-6-(三氟甲基)喹喔啉-1-基)甲基膦酸酯、1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7,8-亚甲基-二氧-5H-2,3-苯并二氮卓或(-)l-(4-氨基苯基)-4-甲基-7,8-亚甲基-亚甲基-二氧-4,5-二氢-3-甲基氨基甲酰基-2,3-苯并二氮卓；VCAM-1表达的抑制剂或其配体的拮抗剂，例如α4β1整合素VLA-4和/或α4β7整合素的拮抗剂，例如那他珠单抗抗巨噬细胞迁移抑制因子(抗MIF)；xii)组织蛋白酶S抑制剂；xiii)mTor抑制剂。每种可能性代表本发明单独的实施方案。一种其他活性剂的实例是属于免疫抑制剂类的FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基)丙烷-1,3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))。
在另一个实施方案中，在施用之前，患者具有至少1个可通过MRI扫描检测并提示多发性硬化症的脑部病变。在又另一个实施方案中，病变与脑组织炎症、髓鞘损伤或轴突损伤相关。在另外的实施方案中，病变是在脑MRI上可见的脱髓鞘性白质病变。在另一个实施方案中，白质病变的直径为至少3mm。在某些实施方案中，患者具有至少1个可通过MRI扫描检测的脑部病变，并且其中该病变与脑组织炎症、髓鞘损伤或轴突损伤相关。在某些实施方案中，病变是在脑MRI上可见的脱髓鞘性白质病变，并且白质病变的直径为至少3mm。在某些实施方案中，患者已经经历了第一次临床发作，并且第一次临床发作包括视神经炎、视力模糊、复视、不自主的快速眼球运动、失明、失去平衡、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或更多个肢体无力、肌张力改变、肌肉僵硬、痉挛、刺痛、感觉异常、烧灼感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺伤性剧痛、灼烧刺痛、言语迟缓、口齿不清、言语节奏变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、不完全排空和失禁)、肠道问题(包括便秘和肠道失控)、阳痿、***减退、感觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、注意力丧失或判断或推理丧失的临床发作。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
在某些实施方案中，注射后立即反应的频率相对于每天皮下施用20mg GA或每周三次皮下注射40mg GA降低。在某些实施方案中，注射后立即反应的严重程度相对于每天皮下施用20mg GA或每周三次皮下注射40mg GA降低。在某些实施方案中，注射部位反应的频率相对于每天皮下施用20mg GA或每周皮下注射三次40mg GA降低。
在某些实施方案中，储库制剂在2mL注射用水(WFI)或含有悬浮剂(例如羧甲基纤维素，CMC)、缓冲剂(例如柠檬酸盐)和张力剂(例如NaCl)的缓冲液中被施用。在某些实施方案中，储库制剂包含20％至30％的固体。如本文所用，术语“注射用水”是指符合对于微粒、溶解的固体、有机物、无机物、微生物和内毒素污染物的监管标准的无菌的经纯化的水。
在某些实施方案中，在PBS中，在37℃、连续搅拌下，(i)在0天内高达14％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(ii)在1天内高达15％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(iii)在5天内高达21％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(iv)在8天内高达25％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(v)在13天内高达34％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(vi)在15天内高达43％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(vii)在22天内高达80％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(viii)在27天内高达96％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(ix)在32天内高达99％的格拉替雷从储库制剂中释放。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
在某些实施方案中，在PBS中，在37℃、连续搅拌下，(i)在0天内高达14％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(ii)在1天内高达15％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(iii)在5天内高达21％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(iv)在8天内高达25％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(v)在13天内高达34％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(vi)在15天内高达43％的格拉替雷从储库制剂中释放，和vii)在22天内高达80％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(viii)在27天内高达96％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(ix)在32天内高达99％的格拉替雷从储库制剂中释放。
在某些实施方案中，在PBS中，在37℃、连续搅拌下，(i)在0天内约14％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(ii)在1天内约15％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(iii)在5天内约21％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(iv)在8天内约25％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(v)在13天内约34％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(vi)在15天内约43％的格拉替雷从该储库制剂中释放，和/或(vii)在22天内约80％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(viii)在27天内约96％的格拉替雷从储库制剂中释放，和/或(ix)在32天内约99％的格拉替雷从储库制剂中释放。每种可能性代表本发明单独的实施方案。
在某些实施方案中，在PBS中，在37℃、连续搅拌下，(i)在0天内约14％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(ii)在1天内约15％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(iii)在5天内约21％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(iv)在8天内约25％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(v)在13天内约34％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(vi)在15天内约43％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(vii)在22天内约80％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(viii)在27天内约96％的格拉替雷从储库制剂中释放，和(ix)在32天内约99％的格拉替雷从储库制剂中释放。
在另一方面，本发明还提供了提高患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的GA治疗耐受性的方法，所述方法包括将皮下注射的频率从每天皮下注射20mg剂量的GA或以每次注射之间间隔至少一天地在七天的时间段内进行三次皮下注射40mg剂量的GA减少到每2至6周单次肌肉内注射40mg剂量的GA或格拉替雷的任何其他药学上可接受的盐的储库制剂的治疗有效方案，以便从而提高患者中的GA治疗耐受性。
在某些实施方案中，储库制剂每3至5周施用一次。在某些实施方案中，该储库制剂每4周施用一次。
在某些实施方案中，提高患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中的GA治疗耐受性包括降低注射频率。在某些实施方案中，提高患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中的GA治疗耐受性包括降低注射部位反应的频率。在另一个实施方案中，注射部位反应是紧邻注射部位周围发生的红斑、出血、硬结、炎症、肿块、疼痛、瘙痒、荨麻疹或红肿。
在另一个实施方案中，提高患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中的GA治疗耐受性包括降低注射后立即反应的频率。在又另一个实施方案中，注射后立即反应是心悸、发热、潮红、热潮红、心动过速、呼吸困难、胸部不适、胸痛、非心脏性胸部疼痛、无力、背痛、细菌感染、寒战、囊肿、面部水肿、发烧、流感综合症、感染、注射部位红斑、注射部位出血、注射部位硬结、注射部位炎症、注射部位肿块、注射部位疼痛、注射部位瘙痒、注射部位荨麻疹、注射部位红肿、颈部疼痛、疼痛、偏头痛、晕厥、心动过速、血管扩张、厌食症、腹泻、胃肠炎、胃肠紊乱、恶心、呕吐、瘀斑、周围水肿、关节痛、烦乱、焦虑、困惑、足下垂、张力过强、紧张、眼球震颤、言语障碍、震颤、眩晕、支气管炎、呼吸困难、喉痉挛、鼻炎、红斑、单纯疱疹、瘙痒、皮疹、皮肤结节、出汗、荨麻疹、耳痛、眼部紊乱、痛经、尿急或***念珠菌病。在实施方案中，注射后立即反应的频率或注射部位反应的频率相对于每日皮下施用20mg醋酸格拉替雷或每周三次皮下施用40mg醋酸格拉替雷降低。
在另一个方面，本发明还提供了减少患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者或已经经历了第一次临床发作并被确定处于发展为临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的复发频率的方法，所述方法包括每2至6周向该患者施用单次注射40mg剂量的GA或格拉替雷的任何其他药学上可接受的盐的储库制剂的治疗有效方案，所述方案足以降低该患者中的复发频率。
在另一方面，本发明还提供了阻止或延缓患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者中的RRMS的进展方法，所述方法包括每2至6周向该人类患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案。
在某些实施例中，该方案足以改善患者的(a)复发频率，(b)增强性病变的数量或体积，(c)新病变的数量，或(d)扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
在某些实施例中，该方案足以改善患者的复发频率、增强性病变的数量或体积、新病变的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
在另一方面，本发明还提供了阻止患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的疾病活动度的方法，所述方法包括每2至6周向该患者施用单次注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效方案，该方案足以阻止患者中的复发、12周确定的残疾进展(CDP)、新病变形成和现有病变的增强。
在某些实施方案中，阻止RRMS活动度包括实现无疾病活动迹象(NEDA)。
在另一个方面，本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含第一容器和第二单独的容器，所述第一容器含有被聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)包封的GA或格拉替雷的任何其他药学上可接受的盐，所述第二单独的容器含有药学上可接受的注射用稀释剂。
在某些实施方案中，试剂盒包含40mg GA和2mL WFI。在某些实施例中，该试剂盒还包含注射器和针头。在某些实施例中，混合第一容器和第二容器的内容物提供40mg GA/2mL稀释剂。在某些实施方案中，试剂盒用于在减轻复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的至少一种症状、提高GA治疗耐受性、阻止或延缓RRMS的进展、或阻止RRMS活动度的方法中使用。在某些实施方案中，试剂盒用于在减轻复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的至少一种症状、提高GA治疗耐受性、阻止或延缓RRMS的进展、或阻止RRMS活动度的方法中使用，该方法包括每2至6周单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂。在上文提供的方法和试剂盒的某些实施方案中，GA储库制剂以21G或20G针头施用。
在另一个实施方案中，醋酸格拉替雷的治疗有效剂量为40mg。根据本发明的各种实施方案，格拉替雷的治疗有效量对应于从约1mg/天至约2mg/天的范围。可选择地，格拉替雷的这种治疗有效量对应于约1.5mg/天。根据某些实施方案，给药方案的范围从每周一次、每月两次(大约每两周一次)到每月一次。根据所需的作用持续时间，本发明的每个储库或可植入装置将通常包含约20至750mg之间的活性成分，其被设计为在从几周至几个月的范围内的时间段释放。
在一个实施方案中，药物组合物为无菌溶液的形式。在另一个实施方案中，药物组合物还包含甘露糖醇。在又另一个实施方案中，药物组合物具有在5.5至8.5的范围内的pH。在一个实施方案中，药物组合物具有在5.5至7.0的范围内的pH。
在一个方面，本发明提供了包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂，用于减轻患有复发-缓解性多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历了第一次临床发作并被确定处于发展为临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法中使用。
在某些实施方案中，储库制剂通过每2至6周单次肌肉内注射储库制剂的治疗有效方案向该患者施用，该方案足以减轻该患者的至少一种症状，其中该症状选自由患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。
根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂每3-5周施用一次。根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂每4周施用一次。
根据以上实施方案中的任何一个，减轻症状包括减少复发频率。根据上文中任何一个实施方案，减轻症状包括减少脑部中增强性病变的数量或体积或新病变的数量。根据以上实施方案中的任何一个，减轻症状包括减少患者中的脑部萎缩、减少Gd-增强性病变的数量或体积、减少T1-加权的增强性病变的数量或体积、或减少新T2-加权的病变的数量。根据以上实施方案中的任何一个，减轻症状包括减少患者的EDSS评分。
根据以上实施方案中的任何一个，方法至少和每日皮下施用20mg GA或每周三次皮下注射40mg GA一样有效地减轻症状。
根据以上实施方案中的任何一个，患者在方案开始之前已经接受GA治疗。
根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂还包含药学上可接受的生物可降解的载体，所述药学上可接受的生物可降解的载体选自由聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其任何组合组成的组。根据以上实施方案中的任何一个，生物可降解的载体是PLGA。
根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂是微粒的形式，所述微粒包含含有GA的内部水相、含有生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物的水不混溶的聚合物相和外部水相。
根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂是通过水包油包水(w/o/w)复乳化工艺制备的微粒形式。
根据以上实施方案中的任何一个，内部水相包含GA。
根据以上实施方案中的任何一个，水不混溶的聚合物相包含PLGA。
根据以上实施方案中的任何一个，外部水相包含选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和纤维素酯的表面活性剂。
根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂包含20％至30％的固体。根据以上实施方案中的任何一个，GA和药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比在1∶1至1∶100之间。根据以上实施方案中的任何一个，GA和药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比在1∶5至1∶25之间。根据以上实施方案中的任何一个，GA和药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比为约11。
根据以上实施方案中的任何一个，储库制剂与基本上相似剂量的格拉替雷的立即释放制剂相比提供了格拉替雷在受试者中的延长的释放或延长的作用。根据以上实施方案中的任何一个，在37℃、连续搅拌下，在22天内约80％的格拉替雷从储库制剂中释放在PBS中。根据以上实施方案中的任何一个，在37℃、连续搅拌下，在5天内约20％的格拉替雷从储库制剂中释放在PBS中。
在另一方面，本发明提供了每2至6周单次肌肉内注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效的方案，用于在提高患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的GA治疗耐受性的方法中使用。
在某些实施方案中，该方法包括将皮下注射的频率从每天皮下注射20mg剂量的GA或以每次注射之间间隔至少一天地在7天的时间段内进行三次皮下注射40mg剂量的GA减少到每2至6周单次肌肉内注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效的方案。
在另一方面，本发明提供了一种包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂，用于在阻止或延缓患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者中的RRMS的进展的方法中使用。
在某些实施方案中，该方法包括每2至6周向人类患者施用单次肌肉内注射储库制剂的治疗有效方案。
根据以上实施方案中的任何一个，该方法足以改善患者的(a)复发频率，(b)增强性病变的数量或体积，(c)新病变的数量，或(d)扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
根据以上实施方案中的任何一个，该方法足以改善患者的复发频率、增强性病变的数量或体积、新病变的数量以及扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
在另一方面，本发明提供了40mg剂量的GA的储库制剂，用于在阻止患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的疾病活动度的方法中使用。
在某些实施方案中，该方法包括向患者施用每2-6周单次注射储库制剂的治疗有效方案，该方案足以阻止患者中的复发、12周确定的残疾进展(CDP)、新的病变形成和现有病变的增强。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含第一容器和第二单独的容器，所述第一容器含有用聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)包封的GA，且所述第二单独的容器含有药学上可接受的注射用稀释剂。
根据以上实施方案中的任何一个，试剂盒包含40mg GA和2mL注射用水(WFI)。
根据以上实施方案中的任何一个，所述第一容器和所述第二容器的内容物提供40mg GA/2mL稀释剂。
根据以上实施方案中的任何一个，试剂盒用于在减轻复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的至少一种症状、提高GA治疗耐受性、阻止或延缓RRMS的进展或阻止RRMS活动度的方法中使用。
以下实施例被展示以更充分地说明本发明的某些实施方案。然而，它们决不应当被解释为限制本发明的宽广范围。本领域技术人员可以容易地设想到在不脱离本发明的范围的对本文公开的原理的许多变型和修改。
实施例
实施例1：40mg GA储库的体外制备方法。
制备过程:(1)外部水相制备:在无菌WFI中浓度为2％w/w的部分水解的聚乙烯醇(PVA)溶液在反应器中制备并通过0.22μm膜过滤。(2)制备NaCl在无菌WFI中的溶液并通过0.22μm膜使其过滤到含有PVA的反应器中。(3)有机相制备:由二氯甲烷和聚(丙交酯-乙交酯共聚物)组成的有机相在反应器中制备并通过0.22μm膜过滤。(4)内部水相制备:制备含有无菌WFI和醋酸格拉替雷的溶液并通过0.22μm膜过滤。(5)油包水(w/o)乳液制备：将内部水相加入到有机相中，并使用配备有转子定子分散装置的IKA Ultra-Turrax T50均质机以7,200RPM处理10分钟(高剪切混合)。(6)水包油包水(w/o/w)乳液制备：在继续混合w/o乳液期间，将步骤5中制备的油包水乳液(w/o)加入到一半的外部水相中。从w/o转移到外部水相结束，将w/o/w复乳使用具有转子定子头的IKA Ultra-Turrax UTS80均质机以2,900RPM处理3分钟。随后，将另外30升外部水相加入到乳液中(终止(quench))。(7)溶剂去除/蒸发：将在步骤(6)中形成的w/o/w复乳使用IKAUTS80均质机以不同速度混合15-17小时。在0.5Pa将压缩空气鼓泡通过乳液，持续10-12小时。对该过程的一部分应用真空。(8)分离和洗涤：将悬浮液在5,300RPM离心持续10分钟。弃去上清液，并将沉淀物(沉积的微粒)重新悬浮在550g WFI中，并用磁力搅拌器混合3分钟。将重新悬浮的微粒以2,900RPM离心10分钟。(9)冷冻干燥：将经洗涤的微粒重新悬浮在约750g无菌WFI中，并保持在-20℃直到冷冻干燥。冷冻干燥使用无菌lyoguard托盘如下地进行：在-40℃冷冻24小时。在0.2hPa、-5℃初次干燥，48小时。在0.2hPa、10℃二次干燥，48小时。所得组合物包括重量比为1∶11.5的GA和PLGA(50∶50，分子量7,000-17,000)。
实施例2：来自40mg GA的PLGA储库的GA体外释放谱。
掺入的醋酸格拉替雷的释放在紧密封闭的20ml玻璃瓶中，使用配备有多点磁力搅拌器的37℃的培养箱进行。pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)被用作释放介质。表1总结了来自PLGA储库的GA释放谱。
表1.
天 0 1 5 8 13 15 22 27 32
释放到介质中的％GA 14 15 21 25 34 43 80 96 99
实施例3：4mg GA的储库与商购可得的GA的体内实验。
材料和方法
动物:所有动物研究均被以色列MOH动物护理和使用委员会(Israeli MOH AnimalCare and Use Committee)批准。7-9周龄的C57BL/6雌性小鼠被随机分成具有相似平均体重的对照组或治疗组。在整个实验过程中，动物被随意地(ad-libitum)给予食物和水。
EAE的诱导：为了诱导EAE，一种公认的多发性硬化症的动物模型，如下地制备在改良的完全弗氏佐剂(CFA)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)中的MOG 35-55(GL Biochemco.Ltd,Shanghai,China)的乳液：将热杀死的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)菌株H37RA(Sigma)加入到CFA中，至最终浓度为4mg/mL。随后，将2mg/mL MOG 35-55用等量的改良CFA乳化。EAE已经通过在小鼠剃过毛的背上背(shaved back)的一个部位皮下注射(SC)该乳液诱导，然后在MOG免疫后第0天和48小时腹膜内注射在PBS中的百日咳杆菌(Bordetellapertussis)毒素(Sigma)。21G针头用于在小鼠中注射。
测量：从第0天到第28天，每两天测量一次体重。EAE通过对小鼠在免疫后第0天至第28天进行每日一次的临床评分来评估(表2)。对于分析，死亡动物得到5分的临床评分，并且记录动物死亡前最后一次测量的体重。
表2：EAE临床评分。
以下计算获自临床评分原始数据：平均最高评分是特定组中每只小鼠直到指定的分析天数的最高评分的平均值；平均疾病持续时间和平均发作天数如下地计算：平均疾病持续时间＝(分析天数之和-每只小鼠发作天数)/(每组的小鼠数量)；平均发作天数＝(每只小鼠发病天数之和)/(每组的小鼠数量)。临床评分的曲线下面积(AUC)使用MicrosoftExcel计算并且代表疾病负担。
醋酸格拉替雷储库(GA储库)：将GA储库悬浮在注射用水(WFI)中，并以指定剂量立即肌肉内注射(IM)。GA储库的剂量根据活性成分的量给出(即GA储库4mg含有4mg GA)。
GA结合抗体分析：在疾病诱导后第35天，将来自每个治疗组的5只动物处死。采集血样并分离血清并储存在-80℃(见表3和表5)。
如下地制备ELISA板：平底ELISA板(Nunc)用100ul的50μg/ml的在硼酸盐缓冲液(BB)0.17M，pH 8.0中的GA在4℃包被过夜。将孔排空，并在室温用含有0.05％Tween 20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。洗涤后，在室温(RT)应用1％BSA2小时，用于封闭非特异性结合位点。随后，用洗涤溶液洗涤孔三次。
ELISA测试如下地进行：将100μl血清样品以1∶1,000稀释，添加到孔中，在4℃持续18小时(血清稀释使用含有1％BSA和0.05％Tween 20的PBS进行)，然后在室温用含有0.05％Tween 20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次。随后，将100μl 1:50,000稀释的碱性磷酸酶缀合的亲和纯化山羊抗小鼠IgG+IgM(H+L)(Jackson Laboratories)加入孔中，并在RT孵育2小时。再次使用洗涤溶液洗涤孔三次，并通过加入100μl底物对硝基苯磷酸酯(Jackson Laboratories)和在RT孵育40-60分钟进行显色反应。反应用30μl 3N NaOH终止。然后使用微量ELISA读数器(Dynatech)记录405nm处的吸光度。每个测定板包含阳性抗GA血清样品和正常小鼠血清的对照(N＝5)。
根据以下公式，将结果表示为结合指数(BI)：结合指数＝测试的血清的平均光密度/对照血清的平均光密度。正常小鼠血清的平均值为0.230OD，且结合指数的截止值为2.0±1.0。因此，高于3.0的值被认为是阳性的。
实验设计：研究实验设计在表3中说明。
表3:实验设计。
*剂量使用连续两天的注射施用，因为小鼠中存在单次注射可以耐受的最大注射体积。
统计学分析：使用Microsoft Excel分析数据。每个数据集都使用单因素方差分析(ANOVA)，然后是单尾学生T-检验进行分析。
结果
GA储库剂量转换。
图1示出了盐水对照(黑色圆形标记)、2mg (黑色正方形标记)和GA储库4mg(灰色三角形标记)组的平均临床评分结果，因为这些组分别代表0、20和40mg的建议人体剂量的范围(使用从以前的研究中扣除的同种异体1:10比例)。*所有治疗组与未治疗对照相比，P<0.05，单因素方差分析随后是假设方差不相等的单尾T检验。N＝20/组，+/-标准误差。
与未治疗的对照相比，平均临床评分AUC(曲线下面积)、平均发作天数和平均疾病持续时间在GA储库组和组中显著降低(表4，p<0.05)。在任何计算值都没有发现GA储库和之间的统计学上显著的差异(表4)。在第11-19天，盐水组的平均临床评分显著高于所有其他组的平均临床评分(图1，p<0.05)。在第20天，盐水组的平均临床评分显著高于和GA储库组的平均临床评分(图1，p<0.05)。免疫后第10至17天，GA储库和治疗组的体重显著高于未治疗对照的体重。在第21天，组的体重显著高于未治疗的对照组的体重(图2，P<0.05)。*所有治疗组与未治疗对照相比，P<0.05。**组与未治疗对照相比，P<0.05。单因素方差分析ANOVA之后是假设方差不相等的单尾T检验。N＝20/组，+/-标准误差。
表4：计算值。
*所有治疗组与未治疗对照相比，P<0.05，单因素方差分析ANOVA之后是假设方差不相等的单尾T检验。N＝20/组，+/-标准误差。
小鼠中免疫应答用针对GA的抗体测量。
在疾病诱导后第35天，从MOG-EAE研究中的小鼠分离血清。小鼠用GA储库(每次4mg)或(2mg/天，第0-8天)处理。抗体(Ab)滴度用ELISA测定评估。结果表示为结合指数(BI)。N＝5。如表5所示的数据表明，暴露于或GA储库的小鼠产生了相似滴度的总抗GA抗体，而用盐水处理的对照小鼠没有这种抗体。所有治疗组的抗体滴度相似，表明相似的免疫应答。
表5：结合指数。
将4mg GA储库的单次施用与2mg GA的标准每日施用的效果进行比较，所呈现的数据示出了两种给药方案之间的相似的效力。具体来说，GA储库示出了延迟疾病发作和改善症状的明确的显著效果，至少与对治疗组所记录到的一样有效(参见图1)。
此外，该实验示出了，肌肉内施用GA储库诱导与标准的每日皮下注射GA相似水平的抗GA抗体的体液应答(参见表5)。因此，对GA储库的与标准GA注射相比相似的体液应答可能代表了在对GA储库的免疫应答上的相似性。因此这可能也表明了等效的临床免疫调节治疗效果，如在本EAE研究中可以看到的，该研究的和GA储库之间的AUC在统计学显著的意义上并无不同(参见表4)。因此，当使用新制剂和通过新途径施用时，抗GA抗体的存在可以作为药物的治疗生物利用度的生物标志。
总的来说，数据支持4mg GA剂量的GA储库在MOG诱导的EAE中的效力至少与的效力相当，并且对两种治疗的免疫应答是相似的。基于EAE动物模型中用4mg GA储库获得的结果，预测到在人类中80mg的剂量将优于40mg。
实施例4：在被诊断患有RRMS的人类中的40mg和80mg GA储库。
简要概述:一项前瞻性、为期1年、开放标签、双臂、多中心、IIa期研究，其中以4周的间隔40mg或80mg GA的GA储库作为肌肉内(IM)注射剂被施用给患有RRMS的受试者，持续治疗52周。该研究的目的是在患有RRMS的受试者中评估每月长效IM注射40mg或80mg GA储库的安全性、耐受性和有效性。该研究包括从每天或每周三次分别施用20mg或40mg的注射剂转来的受试者。
详细说明：被诊断为复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的受试者在之前12个月中分别被每天或每周三次皮下注射20mg或40mg GA进行治疗。研究产品是GA长效注射剂(GA储库)，它是注射用延长-释放微球和用于肠胃道使用的稀释剂(注射用水)的组合。GA储库通过肌肉内施用(IM)。单个受试者的研究持续时间为60周，由4周的筛选评估(第-4周至第0周)，随后是52周的开放标签治疗期，和4周的随访期组成：总共17次访问。每次访问时评估身体、生命体征和安全行。在第1次访问(筛选)、第24周和第52周(治疗访问结束)时进行MRI。在筛选访问和第4周、第12周、第24周、第36周和第52周(治疗结束)的访问中进行神经和安全性实验室测试。GA储库在21G或20G针中被施用。
群体和样本量：25名RRMS患者在研究登记前用治疗至少12个月。签署知情同意书时的平均年龄：两组均为52.7岁。MS的平均持续时间：40mg组和80mg组分别为16.5年和14.6年。效力群体：对12名患者施用80mg，对13名患者施用40mg。
核心研究之外的试验扩展：完成核心研究(13次注射)的13名患者要求继续用GA储库40mg治疗(治疗时间最长的患者接受了他的第34次注射，因此处于其持续治疗的第三年的下半年)。
纳入标准：诊断为RRMS的男性或女性受试者；诊断为符合McDonald标准(2010年修订版)的多发性硬化症(MS)；在之前的12个月中，用20mg或40mg GA(COPAXONE)进行治疗，在筛选访问时治疗持续；正常肾功能；正常肝功能；正常血红蛋白浓度；没有任何具有临床上明显的医疗、精神或实验室异常；提供书面知情同意的能力。
排除标准：研究者认为使受试者不适合进入研究或可能无法完成研究的所有方面的任何相关的医疗、外科或精神状况、实验室值或伴随药物；严重贫血(血红蛋白<10g/dL)；肾功能异常(血清肌酐>1.5xULN)；怀孕或哺乳妇女；有生育能力的妇女在筛选访问时必须具有阴性的尿妊娠测试，并在整个研究中使用适当的避孕方法。手术绝育(子宫切除术或输卵管结扎)的妇女或最后一次月经在筛选访问前12个月或更长时间的妇女被认为没有生育能力。可接受的避孕形式包括口服、植入或注射避孕药、放置持续至少3个月的宫内节育器、***贴片和与杀精剂结合的适当的屏障方法。节欲(abstinence)被认为是可以接受的避孕方案；疫苗接种后的任何过敏反应(anaphylactic reaction)和/或严重过敏反应史、已被证明的对研究药物的任何成分的过敏症，例如GA、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)、聚乙烯醇(PVA)；已知或怀疑有药物或酒精滥用史；HIV、肝炎、性病研究实验室检测(VDRL)或结核病的阳性测试；在本研究开始前30天内参与调查性药物研究；在最后的30天内用任何种类的类固醇进行治疗；在最后30天内证实复发。
结果测量：研究期间检测的复发率与研究开始前12个月观察到的复发率进行比较；脑部MRI的增强性病变数量和新病变图像数量从基线到治疗访问结束时的变化；扩大残疾状况量表(EDSS)评分从基线到治疗访问结束时的变化。
不良事件(AE)主要包括轻度注射部位反应(ISR)并且没有意料之外的AE被报告。40mg剂量被报告与80mg剂量相比统计学上显著更少的ISR。没有检测到如同GA记录的注射后立即反应。
结果
终点#1：复发率与研究进入前12个月观察到的复发率进行比较。研究期间：对整个研究群体检测到1次复发(其不包括EDSS的变化)。在试验前的一年期间，用治疗的相同受试者：2次复发。
终点#2：脑部MRI扫描与基线进行比较，变化被定义为新病变(通过T2-FLAIR)、增强性病变的变化(通过SPGR T1GdE)，或两者。
表6：MRI扫描。
*1名80mg患者在6个月MRI扫描时示出了7个新增强性病变；**1名40mg患者示出了增强性病变从基线时的3个减少到6个月时的0个；被认为是“没有变化”；***1名40mg患者在提前终止MRI扫描时示出了1个新增强性病变；1名80mg患者在12个月MRI扫描时示出了2个新增强性病变；1名被诊断患有乳腺癌的80mg患者在提前终止时没有进行MRI扫描。
终点#3：EDSS评分。
表7：EDSS评分。
*40mg组中，12名患者中的3名具有5-6的基线EDSS评分；**1名患者在提前终止时没有EDSS数据。
值得注意的是，数据证明了，用本发明的储库制剂治疗一年的患者中有很高比例实现NEDA，定义为无疾病活动迹象；定义为不存在以下所有情况：复发、12周确定的残疾进展(CDP)、新的/扩大的T2病变和T1钆-增强性病变。达到NEDA的患者的这个比例高，特别是与批准用于治疗MS的其他药物的NEDA值相比。
表8：NEDA。
40mg组 80mg组 全部
每个协议(PP)群体 8(100％) 3(60％) 11(84.6％)
mlTT*(LOCF**) 11(91.7％) 8(72.7％) 19(82.6％)
*修改后的意向治疗(mITT)群体，他们具有在第52周或提前终止或第24周的3个NEDA参数的数据。1名患者因没有除基线外的MRI评估而被排除。**末次观察结转(LOCF)。
结论：
单次肌肉内注射40mg GA储库的治疗在阻止新病变形成和病变增强方面优于相应的80mg GA治疗(表6)。
单次肌肉内注射40mg GA储库的治疗在阻止EDSS评分增加方面与相应的80mg GA治疗相当(表7)。
用GA的储库组合物治疗在一年时提供了与(47％)、(34％)和(39％)(如Rotstein等人,JAMA Neurol.,2015,Vol.72(2):152-158报道)相比更好的NEDA结果。
虽然已经具体描述了本发明，但是本领域技术人员将会理解，可以进行许多变化和修改。因此，本发明不被认为是限于具体描述的实施方案，并且本发明的范围和概念将通过参考随后的权利要求更容易理解。

Claims (30)

1.一种减轻患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历第一次临床发作并被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法，所述方法包括每2至6周向所述患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案，所述方案足以减轻所述患者的至少一种症状，其中所述症状选自由所述患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量和扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述储库制剂每4周施用一次。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中减轻症状包括减少复发频率。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中减轻症状包括减少脑部中增强性病变的数量或体积或者新病变的数量。
5.根据权利要求4所述的方法，其中减轻症状包括减少所述患者中的脑部萎缩、减少Gd-增强性病变的数量或体积、减少T1-加权的增强性病变的数量或体积或减少新的T2-加权的病变的数量。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中减轻症状包括降低所述患者的EDSS评分。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法至少和每日皮下施用20mgGA或每周三次皮下注射40mg GA一样有效地减轻所述症状。
8.根据权利要求1或权利要求7所述的方法，其中所述患者在所述方案开始之前已经接受GA治疗。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂还包含药学上可接受的生物可降解的载体，所述生物可降解的载体选自由聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其任何组合组成的组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述生物可降解的载体是PLGA。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂为微粒形式，所述微粒包含含有GA的内部水相、含有生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物的水不混溶的聚合物相和外部水相。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂为微粒形式，所述微粒通过水包油包水(w/o/w)复乳化工艺制备。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述内部水相包含所述GA。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述水不混溶的聚合物相包含PLGA。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述外部水相包含选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和纤维素酯的表面活性剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂包含20％至30％的固体。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的方法，其中所述GA和所述药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比在1∶1至1∶100之间。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述GA和所述药学上可接受的生物可降解的载体之间的重量比在1∶5至1∶25之间。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基本上相似剂量的格拉替雷的立即释放制剂相比，所述储库制剂在受试者中提供格拉替雷的延长的释放或延长的作用。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在37℃、连续搅拌下，在22天内约80％的格拉替雷从所述储库制剂中释放在PBS中。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中在37℃、连续搅拌下，在5天内约20％的格拉替雷从所述储库制剂中释放在PBS中。
22.一种提高患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的GA治疗耐受性的方法，所述方法包括将皮下注射的频率从每天皮下注射20mg剂量的GA或者以每次注射之间间隔至少一天地在七天的时间段内进行三次皮下注射40mg剂量的GA减少到每2至6周单次肌肉内注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效方案，以便由此提高所述患者中的GA治疗耐受性。
23.一种阻止或延缓患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者中的RRMS的进展的方法，所述方法包括每2至6周向所述人类患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方案足以改善所述患者的(a)复发频率、(b)增强性病变的数量或体积、(c)新病变的数量或(d)扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述方案足以改善所述患者的复发频率、增强性病变的数量或体积、新病变的数量和扩展残疾状态量表(EDSS)评分。
26.一种阻止患有复发-缓解型多发性硬化症的人类患者中的疾病活动度的方法，所述方法包括每2至6周向所述患者施用单次注射40mg剂量的GA的储库制剂的治疗有效方案，所述方案足以阻止所述患者中的复发、12周确定的残疾进展(CDP)、新病变形成和现有病变的增强。
27.一种试剂盒，所述试剂盒包含第一容器和第二单独的容器，所述第一容器包含被聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)包封的GA，且所述第二单独的容器包含药学上可接受的注射用稀释剂。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含40mg GA和注射用水(WFI)。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的试剂盒，其中混合所述第一容器和所述第二容器的内容物提供40mg GA/2ml稀释剂。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的试剂盒，用于在减轻复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的至少一种症状、提高GA治疗耐受性、预防或延缓RRMS的进展、或预防RRMS活动度的方法中使用。
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