CN109970733B - 一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法，利用对位取代苯乙醛Ⅱ和N‑[2,4‑二取代基‑3‑(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺Ⅲ在碱催化下共沸除水、发生缩合反应，所得缩合产物和甲叉化试剂V(N,N‑二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯)缩合、再与氨环化得到维罗非尼或其类似物。利用本发明的方法制备维罗非尼成本低，工艺条件温和，操作要求低，反应时间短，生产效率高，并且工艺流程操作简便，废水产生量少，绿色环保，收率和纯度高，有利于维罗非尼的绿色工业化生产。同时本发明的方法可制备维罗非尼类似物，对于开展类似化合物的药效研究具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
维罗非尼(Vemurafenib),商品名为Zelboraf,是由罗氏(Hoffmann La Roche)公司开发的一种激酶抑制剂，用于不可切除或转移黑色素瘤、FDA批准的BRAFV600E突变患者的治疗，于2011年8月份由FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准维罗非尼用于治疗成人BRAFV600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。2017年11月7日，美国食品和药物管理局扩大批准了维罗非尼的适应症范围，该药物可用于治疗特定基因型成人患者的脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester,简称ECD，一种罕见的血液癌症),目前维罗非尼是第一个获得FDA批准的ECD用药。
因此，研究维罗非尼及其类似物的合成具有重大的药用价值和市场前景。
维罗非尼的结构式如下所示：
目前，维罗非尼的合成路线主要有以下两种：
以5-溴-7-氮杂吲哚中间体为主要原料，和2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲酰氯或2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛进行3-位反应，再和对氯苯硼酸进行5-位偶合反应制备维罗非尼；或5-溴-7-氮杂吲哚中间体先和对氯苯硼酸进行5-位偶合反应，再与2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲酰氯或2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛进行3-位反应来得到维罗非尼。
一、先钯催化偶合的主要报道如下：
1、5-溴-7-氮杂吲哚和对氯苯硼酸于四(三苯基膦)钯催化下高温偶合，得到5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚；2,4-二氟苯胺和正丙磺酰氯反应制备N-(2,4-二氟苯基)正丙磺酰胺，再于零下78℃，有机强碱LDA作用下，甲酰化反应得到2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛，然后和所得5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚进行3-位反应、脱烷基得到醇、氧化得到维罗非尼。参见专利文献US7504509、US7863288、US8143271和文献Tetrahedron Letters2014,55,169-173。反应过程描述为以下合成路线1。
2、5-溴-7-氮杂吲哚和对氯苯硼酸于四(三苯基膦)钯催化下高温偶合，得到5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚；2,6-二氟-3-硝基苯甲醛经过缩醛保护得到2,4-二氟-3-二烷氧基甲基硝基苯，还原硝基得到2,4-二氟-3-二烷氧基甲基苯胺，正丙磺酰氯磺酰胺化反应得到N-(2,4-二氟-3-二烷氧基甲基苯基)正丙磺酰胺，脱缩醛保护基得到2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛，然后和所得5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚进行3-位反应、氧化得到维罗非尼。参见专利文献WO2015075749。反应过程描述为以下合成路线2。
二、后钯催化偶合的主要报道如下：
5-溴-7-氮杂吲哚和2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯傅克酰化反应得到氮杂吲哚-3-位酰化产物，然后还原硝基、和2,6-二氯苯甲酰氯选择性进行氮杂吲哚-1-位酰胺化保护反应、对氯苯硼酸-钯催化下偶合反应、正丙磺酰氯磺酰胺化反应、氨脱氮杂吲哚-1-位保护制备维罗非尼。参见专利文献US8329724和WO2013181415。反应过程描述为以下合成路线3。
以上各合成路线均反应步骤长，总收率低(均低于45％)，操作繁琐，所涉及低温反应或高温反应操作要求高，反应时间长，生产效率低；原料5-溴-7-氮杂吲哚、对氯苯硼酸、钯催化剂价格高，不易获得。使用钯催化剂导致产生较多的脱卤素或卤素取代位置重排副产物，尤其是后钯催化偶合路线，产生的杂质多，产品纯度差，成本高。
综上所述，现有维罗非尼的合成路线存在生产周期长、操作繁琐、工艺要求高、成本高、重金属残留高、产率低、纯度低等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、低成本、高收率、高纯度的维罗非尼及其类似物的制备方法。本发明制备方法原料价廉易得，成本低，工艺条件温和，操作要求低，反应时间短，生产效率高；本发明方法工艺流程操作简便，废水产生量少，绿色环保，收率和纯度高，有利于维罗非尼及其类似物的绿色工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：对位取代苯乙醛；结构式中，当R1为Cl时，式Ⅱ化合物为对氯苯乙醛；
式Ⅲ化合物：N-[2,4-二取代基-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺；结构式中，当R2和R3同时为F时，式Ⅲ化合物为N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺；
式Ⅵ化合物中Me指甲基；结构式中的曲线代表取代基可以为双键的顺式或反式。
式VII化合物：结构式中，当R1为Cl、R2和R3同时为F时，式VII化合物为维罗非尼；结构式中，当R1、R2和R3分别各选自Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2，并且R1、R2和R3不同时分别为Cl、F、F时，式VII化合物为维罗非尼类似物。
本说明书中，化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。
一种式VII化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中、碱催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物共沸除水、缩合得式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物和式Ⅱ化合物中的R1具有相同的含义，为Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2中的一种；式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物中的R2具有相同的含义，为Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2中的一种；式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物中的R3具有相同的含义，为Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2中的一种；R2和R3相同或不同；
(2)式Ⅳ化合物和甲叉化试剂V缩合得到式Ⅵ化合物；
其中，甲叉化试剂V和式Ⅵ化合物中R具有相同的含义，为烷基；式Ⅵ化合物中的R1、R2、R3的含义与式Ⅳ化合物中R1、R2、R3的含义相同；
(3)式Ⅵ化合物与氨环化得到式VII化合物；
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物中的R1为Cl，式Ⅲ化合物中的R2、R3均为F。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述碱为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述碱的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5-5％。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为30～110℃；优选的，所述缩合反应温度为60～90℃。缩合反应时间为2～9小时。所述缩合反应于回流共沸带水温度下进行，所述缩合反应温度根据含有溶剂、碱催化，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的反应体系的共沸温度不同而不同。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种；所述甲叉化试剂Ⅴ和步骤(1)中式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，步骤(2)中不需外加催化剂，步骤(1)中的碱即可继续催化步骤(2)的缩合反应；步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为原甲酸三酯时，步骤(2)中还加入催化剂，所述催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合，所述催化剂的质量是步骤(1)中式Ⅱ化合物质量的10.0-20.0％。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为30～130℃；优选的，所述缩合反应温度为50～100℃。反应时间为3～10小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述氨是使用氨水、氨气、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨丙醇溶液或氨丁醇溶液中的一种或两种以上的组合；所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨丙醇溶液或氨丁醇溶液中氨气的质量浓度为10-30％。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述氨与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2～7):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述环化反应温度为10～120℃；优选的，所述环化反应温度为40～70℃。反应时间为3～10小时。
根据本发明优选的，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)“一锅法”完成，中间产物无需进行分离和提纯，步骤(1)和步骤(2)所得反应液直接进行下一步骤。
本发明的工艺路线整体描述为以下反应路线4：
其中，反应路线4中，R1为Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2中的一种；R2为Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2中的一种；R3为Cl、F、CH3O、CH3、NO2、OH或NH2中的一种；R2和R3相同或不同。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的维罗非尼的制备方法，利用对氯苯乙醛Ⅱ和N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺Ⅲ在碱催化下共沸除水、发生缩合反应，所得缩合产物和甲叉化试剂V(N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯)缩合、再与氨环化得到维罗非尼。
2、本发明的方法原料价廉易得，不使用5-溴-7-氮杂吲哚、对氯苯硼酸、钯催化剂等价格高的原料，成本低；本发明工艺条件温和，操作要求低，反应时间短，生产效率高；本发明各步骤可“一锅法”完成，工艺流程操作简便，成本低，并且中间产物可不经分离和提纯，废水产生量少，绿色环保，是一种有利于维罗非尼绿色工业化生产的方法。
3、本发明的方法收率高，收率高达91.5％；本发明合成路线副产物少，所制备得到的产品纯度高，纯度高达99.92％。本发明的收率、纯度高在制备方法中由所设计单元反应的反应官能团的专一性反应所决定的，反应第一步化合物Ⅲ的氰基的邻位活性强，只有氰基邻位的亚甲基和化合物Ⅱ的醛基脱水缩合，所得到的化合物Ⅳ的两个苯环之间的五碳链，受两个苯环、碳碳双键和氰基的综合影响，易于在催化剂的催化作用下活化并和甲叉试剂反应，得到化合物Ⅵ，进一步氨环化的选择性为100％。
4、利用本发明的方法，使用具有不同取代基的原料，可以制备得到不同的维罗非尼类似物，对于开展类似化合物的药效研究具有重要意义。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例中所用原料对氯苯乙醛、对氟苯乙醛、对甲氧基苯乙醛、N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，山东瑞辉药业有限公司有售，含量大于98.0wt％，其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：维罗非尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，0.5克哌啶，加热，搅拌，83-85℃共沸回流带水缩合反应5小时；冷却至30℃，加入38.0克(0.32摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，85-90℃搅拌反应6小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到43.9克维罗非尼，收率89.6％，液相纯度99.91％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.32-7.41(m,4H),6.57-6.68(m,3H),4.0-4.5(NH,2H),3.38-3.41(m,2H),1.88(m,2H),0.98(t,3H)
实施例2：维罗非尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入300克1,2-二氯乙烷，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，0.5克DBU，加热，搅拌，71-73℃共沸回流带水缩合反应5小时；冷却至30℃，加入38.0克(0.32摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，90-95℃搅拌反应5小时，同时回收1,2-二氯乙烷；冷却至30℃，向剩余物中加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到44.7克维罗非尼，收率91.2％，液相纯度99.89％。
实施例3：维罗非尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克环己烷，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，0.5克DBU，加热，搅拌，68-70℃共沸回流带水缩合反应8小时；冷却至30℃，加入5.0克(0.33摩尔)原甲酸三甲酯，2.5克无水氯化锌，60-65℃搅拌反应8小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应5小时。减压蒸馏回收环己烷和甲醇，向剩余物中加入300克80wt％含水异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到43.5克维罗非尼，收率88.8％，液相纯度99.79％。
实施例4：维罗非尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克环己烷，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，0.5克哌啶，加热，搅拌，68-70℃共沸回流带水缩合反应9小时；冷却至30℃，加入35.0克(0.33摩尔)原甲酸三甲酯，2.5克无水氯化锌，60-65℃搅拌反应8小时；冷却至30℃，加入70.0克17wt％氨水，40～45℃搅拌反应7小时。减压蒸馏回收环己烷和甲醇，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到41.9克维罗非尼，收率85.5％，液相纯度99.76％。
实施例5：维罗非尼类似物：3-(2,6-二氟-3-正丙磺酰氨基)苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-7-氮杂吲哚的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，16.5克(0.12摩尔)对氟苯乙醛，0.5克DBU，加热，搅拌，83-85℃共沸回流带水缩合反应5小时；冷却至30℃，加入38.0克(0.32摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，85-90℃搅拌反应6小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到43.3克3-(2,6-二氟-3-正丙磺酰氨基)苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-7-氮杂吲哚，收率91.5％，液相纯度99.92％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.04(s,2H),7.39(s,2H),6.56-6.69(m,3H),4.0-4.5(NH,2H),3.38-3.41(m,2H),1.88(m,2H),0.98(t,3H)
实施例6：维罗非尼类似物：3-(2,6-二氟-3-正丙磺酰氨基)苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-氮杂吲哚的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，18.0克(0.12摩尔)对甲氧基苯乙醛，0.5克DBU，加热，搅拌，83-85℃共沸回流带水缩合反应5小时；冷却至30℃，加入38.0克(0.32摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，85-90℃搅拌反应6小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到43.8克3-(2,6-二氟-3-正丙磺酰氨基)苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-氮杂吲哚，收率90.2％，液相纯度99.67％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ8.81(s,1H),7.95(s,1H),7.37(d,2H),6.83(d,2H),6.56-6.69(m,3H),4.0-4.5(NH,2H),3.75(s,3H),3.38-3.41(m,2H),1.88(m,2H),0.98(t,3H)
对比例1：维罗非尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，加热，搅拌，112-114℃共沸回流带水缩合反应12小时；冷却至30℃，加入38.0克(0.32摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，83-85℃搅拌反应12小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到23.3克维罗非尼，收率47.5％，液相纯度98.71％。
由本对比例可知，N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺和对氯苯乙醛的缩合反应过程中，催化剂以及反应温度对最终产物的产率和纯度具有重要的影响。
对比例2：维罗非尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲苯，31.5克(0.10摩尔)N-[2,4-二氟-3-(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺，17.0克(0.11摩尔)对氯苯乙醛，0.5克DBU，加热，搅拌，83-85℃共沸回流带水缩合反应5小时；冷却至30℃，加入23.5克(0.2摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，95-100℃搅拌反应6小时；冷却至30℃，加入70.0克10wt％氨甲醇溶液，50～55℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收甲醇和甲苯，向剩余物中加入200克异丙醇，加热至80℃，冷却，重结晶，过滤，干燥，得到36.6克维罗非尼，收率74.7％，液相纯度99.63％。
由本对比例可知，甲叉化试剂的用量对最终产物的收率和纯度具有重要影响。
Claims (9)
1.一种式VII化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中、碱催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物共沸除水、缩合得式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物和式Ⅱ化合物中的R1具有相同的含义，为Cl、F、CH3O、NO2或OH中的一种；式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物中的R2具有相同的含义，为Cl、F、CH3O、NO2或OH中的一种；式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物中的R3具有相同的含义，为Cl、F、CH3O、NO2或OH中的一种；R2和R3相同或不同；
所述碱为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述缩合反应温度为30～110℃；
(2)式Ⅳ化合物和甲叉化试剂V缩合得到式Ⅵ化合物；
其中，甲叉化试剂V和式Ⅵ化合物中R具有相同的含义，为甲基、乙基或异丙基；式Ⅵ化合物中的R1、R2、R3的含义与式Ⅳ化合物中R1、R2、R3的含义相同；
所述甲叉化试剂Ⅴ为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种；所述甲叉化试剂Ⅴ和步骤(1)中式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1；所述缩合反应温度为30～130℃；
(3)式Ⅵ化合物与氨环化得到式VII化合物；
所述环化反应温度为10～120℃。
2.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物中的R1为Cl，式Ⅲ化合物中的R2、R3均为F。
3.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
a、所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；
b、所述碱的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5-5％；
c、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。
4.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应温度为60～90℃。
5.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，步骤(2)中不需外加催化剂，步骤(1)中的碱即可继续催化步骤(2)的缩合反应；步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为原甲酸三酯时，步骤(2)中还加入催化剂，所述催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合，所述催化剂的质量是步骤(1)中式Ⅱ化合物质量的10.0-20.0％。
6.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩合反应温度为50～100℃。
7.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述氨是使用氨水、氨气、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨丙醇溶液或氨丁醇溶液中的一种或两种以上的组合；所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨丙醇溶液或氨丁醇溶液中氨气的质量浓度为10-30％；步骤(3)中所述氨与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2～7):1。
8.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述环化反应温度为40～70℃。
9.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)“一锅法”完成，中间产物无需进行分离和提纯，步骤(1)和步骤(2)所得反应液直接进行下一步骤。
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Denomination of invention: A Simple Preparation Method of Verofinil and Its Analogues Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200508 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |
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