CN109970551B - 一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法。本发明可以形成新的C‑C键得到有机邻甲基芳基甲酸衍生物，并且有良好的官能团耐受性，能够合成其他方法不易得到的具有邻甲基芳基甲酸衍生物；本发明的方法所用原料易得，收率高，反应条件温和，底物范围广，后处理简便且绿色。

Description

一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法。
背景技术
过渡金属催化C-H键转化为C-C键的反应在多种药物合成或全合成中有显著的合成效用。甲基是最小的碳取代基，对于分子的生物活性、药物活性和物理性质有着重要的作用，例如，用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗药物舒利迭(Seretide)和***素受体拮抗剂利莫班那(Rimonabant)。此外，芳基甲酸衍生物是脱羧Heck和脱羧Suzuki反应的常用反应原料。因此，开发高效、新颖的C-Me键形成方法一直是合成化学领域的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应容器中依次加入碱、钯催化剂、芳基甲酸、过氧二叔丁基醚和有机溶剂，于压力为1个大气压的空气气氛下40-120℃反应12-36h；
上述芳基甲酸的结构式为
Figure BDA0002027361000000011
其中R为氢、烷基、烷氧基、酰基、三氟代烷基、取代芳基或卤素；
上述过氧二叔丁基醚的结构式为
Figure BDA0002027361000000012
上述钯催化剂为醋酸钯、三氟醋酸钯、二氯化钯、双三苯基膦基二氯化钯、双乙腈二氯化钯、乙酰丙酮钯、二乙酰丙酮钯、烯丙基氯化钯二聚物、四三苯基膦钯、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；
(2)将步骤(1)所得的物料经乙酸乙酯稀释后，再经水洗，分离得有机相；
(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩和薄层色谱，得到所述有邻甲基芳基甲酸衍生物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述钯催化剂为醋酸钯。
在本发明的一个优选实施方案中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸铯或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
进一步优选的，所述碱为乙酸钾。
在本发明的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为二甲亚砜、六氟异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二氯乙烷、甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
进一步优选的，所述有机溶剂为六氟异丙醇。
在本发明的一个优选实施方案中，所述R为卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基。
进一步优选的，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个优选实施方案中，所述芳基甲酸、过氧二叔丁基醚、钯催化剂和碱的摩尔比为0.8-1.2∶1.8-2.2∶0.08-0.12∶1.8-2.2，且每摩尔芳基甲酸对应的有机溶剂为0.2-1.2L。
本发明的有益效果是：
1、本发明可以形成新的C-C键得到有机邻甲基芳基甲酸衍生物，并且有良好的官能团耐受性，能够合成其他方法不易得到的具有邻甲基芳基甲酸衍生物；
2、本发明的方法所用原料易得，收率高，反应条件温和，底物范围广，后处理简便且绿色。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
2，5-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000021
将乙酸钾0.6mmol，间甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到35.5mg目标产物，白色固体，收率为79％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.36(s，3H)，13C NMR(126MHz，CDCl3)δ173.7，138.2，135.4，133.7，132.0，131.8，128.1，21.6，20.7.
实施例2
2，5-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000031
将乙酸钾0.6mmol，间甲基苯甲酸0.3mmol，氯化钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到36mg目标产物，白色固体，收率为80％。
实施例3
2，5-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000032
将乙酸钠0.6mmol，间甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到34mg目标产物，白色固体，收率为75％。
实施例4
2，5-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000033
将乙酸钾0.6mmol，间甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，四氢呋喃0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到30mg目标产物，白色固体，收率为67％。
实施例5
2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000041
将乙酸钾0.6mmol，间三氟甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到33mg目标产物，白色固体，收率为54％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.70(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，2.73(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.8，145.4，132.6，129.3(q，J＝3.5Hz)，128.9(q，J＝28.1Hz)，128.7(q，J＝5.1Hz)，128.6(q，J＝4.2Hz)，123.69(q，J＝272.0Hz)，22.1.
实施例6
2，6-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000042
将乙酸钾0.6mmol，邻甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到21.6mg目标产物，白色固体，收率为48％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.23(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，2.48(s，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ175.7，135.6，132.4，129.9，127.9，20.1；
实施例7
3-碘-2，6-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000051
将乙酸钾0.6mmol，3-碘-2-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到24.8mg目标产物，白色固体，收率为30％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ174.3，140.2，137.1，134.9，134.0，129.4，26.0，19.5；
实施例8
4-氟-2，6-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000052
将乙酸钾0.6mmol，4-氟-2-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到37.8mg目标产物，白色固体，收率为75％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.78(d，J＝9.3Hz，2H)，2.44(s，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ174.7，163.0(d，J＝249.6Hz)，139.2(d，J＝8.9Hz)，128.2(d，J＝2.9Hz)，114.8(d，J＝21.5Hz)，20.5(d，J＝1.5Hz)；
实施例9
4-氯-2，6-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000053
将乙酸钾0.6mmol，4-氯-2-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到37mg目标产物，白色固体，收率为67％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.08(s，2H)，2.42(s，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ174.1，137.9，135.6，127.9，127.8，20.2；
实施例10
4-溴-2，6-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000061
将乙酸钾0.6mmol，4-溴-2-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到30.8mg目标产物，白色固体，收率为45％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(s，2H)，2.41(s，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ173.9，138.0，131.1，130.8，124.1，20.1；
实施例11
2，4，5-三甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000062
将乙酸钾0.6mmol，3，4-二甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到23.1mg目标产物，白色固体，收率为47％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.04(s，1H)，2.59(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ173.3，142.4，138.8，134.0，133.3，132.7，125.5，21.6，19.8，19.1；
实施例12
4-氯-2，5-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000071
将乙酸钾0.6mmol，4-氟-3-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到16.6mg目标产物，白色固体，收率为33％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝10.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.28(d，J＝1.7Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.2，163.8(d，J＝253.4Hz)，142.1(d，J＝9.1Hz)，135.5(d，J＝7.1Hz)，123.9(d，J＝2.9Hz)，122.4(d，J＝17.6Hz)，118.3(d，J＝22.5Hz)，21.9，14.0(d，J＝3.0Hz)；
实施例13
4-溴-2，5-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000072
将乙酸钾0.6mmol，4-溴-3-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到41mg目标产物，白色固体，收率为60％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.14(s，1H)，2.57(s，3H)，2.41(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.8，143.4，140.5，135.3，134.3，127.2，121.7，22.9，21.6；
实施例14
5-甲氧基-2，4-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000073
将乙酸钾0.6mmol，3-甲氧基-4-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到31.3mg目标产物，白色固体，收率为58％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，3.86(s，3H)，2.56(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ173.2，155.5，134.3，133.7，132.7，126.0，112.3，55.5，21.2，16.2；
实施例15
4，5-二甲氧基-2-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000081
将乙酸钾0.6mmol，3，4-二甲氧基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到18.8mg目标产物，白色固体，收率为32％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，6.72(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，2.63(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.7，152.6，146.5，136.4，119.7，114.2，114.0，56.0，55.9，22.1；
实施例16
5-氯-2，4-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000082
将乙酸钾0.6mmol，5-氯-4-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到28.7mg目标产物，白色固体，收率为52％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.11(s，1H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.1，141.2，139.5，134.3，131.8，131.6，21.4，20.1；
实施例17
5-溴-2，4-二甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000091
将乙酸钾0.6mmol，5-溴-4-甲基苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到31.5mg目标产物，白色固体，收率为46％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.14(s，1H)，2.57(s，3H)，2.41(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.8，143.4，140.5，135.3，134.3，127.2，121.7，22.9，21.6；
实施例18
4，5-二氯-2-甲基苯甲酸的制备
Figure BDA0002027361000000092
将乙酸钾0.6mmol，3，4-二氯苯甲酸0.3mmol，醋酸钯0.03mmol，过氧二叔丁基醚0.6mmol，六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中，置于80℃的油浴中，于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到17.1mg目标产物，白色固体，收率为28％。该目标产物的核磁表征如下：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.36(s，1H)，2.58(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.3，141.0，137.1，133.5，133.1，130.0，128.1，21.4；。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)向反应容器中依次加入碱、钯催化剂、芳基甲酸、过氧二叔丁基醚和有机溶剂，于压力为1个大气压的空气气氛下40-120℃反应12-36h；
上述芳基甲酸的结构式为
Figure FDA0003060669960000011
其中R为氢、烷基、烷氧基、酰基、三氟代烷基、取代芳基或卤素；
上述过氧二叔丁基醚的结构式为
Figure FDA0003060669960000012
上述钯催化剂为醋酸钯、三氟醋酸钯、二氯化钯、双三苯基膦基二氯化钯、双乙腈二氯化钯、乙酰丙酮钯、二乙酰丙酮钯、烯丙基氯化钯二聚物、四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；
上述碱为乙酸钠或乙酸钾；
上述有机溶剂为六氟异丙醇或四氢呋喃；
(2)将步骤(1)所得的物料经乙酸乙酯稀释后，再经水洗，分离得有机相；
(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩和薄层色谱，得到所述邻甲基芳基甲酸衍生物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂为醋酸钯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱为乙酸钾。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为六氟异丙醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述R为卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于：所述芳基甲酸、过氧二叔丁基醚、钯催化剂和碱的摩尔比为0.8-1.2:1.8-2.2:0.08-0.12:1.8-2.2，且每摩尔芳基甲酸对应的有机溶剂为0.2-1.2L。
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