CN109966291A - 化合物sb216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物SB216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物,化合物SB216763为3‑(2,4‑二氯苯基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮,其结构式为。本发明通过实验发现化合物SB216763具有显著的脑神经保护作用,能够明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状。其制备的药物可用于预防或治疗缺血性脑损伤、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等病症。
Description
技术领域
本发明涉及化合物SB216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物。
背景技术
脑卒中(Stroke),又称脑中风或脑血管意外,是一组以脑组织缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病。该病发病急,有极高的致残率和较高的死亡率,是当今世界上危害人类健康的最主要的疾病之一。脑卒中患者因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂,而造成急性脑血液循环障碍,临床表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑中风主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(缺血性脑损伤,包括脑梗塞、脑血栓形成)二大类。近年来,我国脑血管疾病患者逐年增加,又以缺血性脑血管疾病最多见。目前,我国每年新发脑中风患者为120-150万人,死亡人数为80-100万人,存活者中约75%致残, 5年复发率高达41%。
目前临床上对于缺血性脑中风的治疗主要采用药物治疗,包括溶栓、扩血管和抗血小板聚集等。尽管上述治疗缺血性脑中风药物具有针对性强、作用靶点明确等优点,但其疗效单一,只能提供部分保护作用,并且临床疗效不佳,且伴有不同程度的毒副作用。例如,溶栓药物很难通过血脑屏障进入受损的脑组织并发挥效用,因而疗效不肯定,且有引起再灌注损伤及出血的副作用;扩血管药物同样能够扩张正常部位的血管,导致病变区的血液流向正常脑组织,产生所谓“盗血”现象。因此,深入研究缺血性脑中风的病理生理学机制,寻找抗缺血性脑中风药物作用的新靶点,以此研发治疗缺血性脑中风的新药是一件亟待探索的工作。因而,研究与开发活性强、毒副作用小的新型抗缺血性脑中风药物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有脑血管疾病治疗药物中存在的上述问题,提供一种化合物SB216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物,具有显著的脑神经保护作用,能够明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状,可用于预防或治疗缺血性脑损伤、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等病症。
为了实现上述目的,本发明第一方面提供了一种化合物SB216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用,所述化合物SB216763为3- (2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮,其结构式为
优选地,所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
优选地,所述缺血性脑损伤疾病选自脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
第二方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗脑血管疾病的药物组合物,由化合物SB216763和药学上可接受的载体和/或辅料组成,所述化合物SB216763为3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮,其结构式为
优选地,所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
优选地,所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。
优选地,所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
优选地,所述药物组合物为注射制剂。
本发明提供了化合物SB216763的新用途,经实验证明,该化合物具有显著的脑神经保护作用,能明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状。其制备的药物可用于预防或治疗缺血性脑损伤、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等病症。
附图说明
图1是实施例1中化合物SB216763对改善脑缺血大鼠的神经症状的影响示意图;
图2是实施例1中化合物SB216763对于减少脑缺血大鼠急性期的脑梗死体积的影响示意图;
图3是实施例1中化合物SB216763对改善脑缺血大鼠的抓力测试的影响示意图;
图4是实施例1中化合物SB216763对改善脑缺血大鼠的右肢使用率的影响示意图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中,如无特别说明,所用的各材料均可通过商购获得,如无特别说明,所用的方法为本领域的常规方法。
SB216763作为有效、选择性以及ATP竞争性的GSK-3抑制剂,且有研究报道指出:SB216763可以用于治疗急性心脏损伤(Wang W,et al.Toxicol Appl Pharmacol,2016Dec15;313:195-203.),本发明的发明人,通过对化合物SB216763进一步研究发现,其明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状,能够用于治疗缺血性脑损伤,由此完成了本发明。
第一方面,本发明提供了一种化合物SB216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用,所述化合物SB216763为3-(2,4-二氯苯基)-4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮,其结构式为
所述化合物SB216763为3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H- 吡咯-2,5-二酮,其CAS No.为280744-09-4,中文名称为SB216763,以下该化合物以将用名称:SB216763进行表述。
在本发明中,优选地,所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
对于上述缺血性脑损伤疾病没有特别的限定,包括但不限于脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症,在本发明中,优选地,所述缺血性脑损伤疾病选自脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
第二方面,本发明提供了一种用于预防和/或治疗脑血管疾病的药物组合物,由化合物SB216763和药学上可接受的载体和/或辅料组成,所述化合物SB216763为3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮,其结构式为
在本发明中,对于所述药物组合物的制剂类型没有特别的限定,可以为包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉、静脉和关节)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。在本发明中,所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
在本发明中,优选地,所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。对于最合适的途径可能取决于受体的状况和病症。该制剂可以方便地以单位剂量的形式存在,并可以通过药学领域所熟知的任意方法制备。
对于上述适用于口服给药的制剂可能的存在形式为离散单元形式,例如可以为含有预定量的活性组分的胶囊或片剂、粉末或颗粒、溶液或含水液体或不含水液体的悬浮物、或水包油乳化液或油包水乳化液。活性成分也可以以药丸或膏状的形式存在。在本发明中,优选地,所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
上述片剂可以通过加压或模压制成,可任选地伴有一种或多种辅助成分。加压片剂可以通过在合适的仪器中对自由流动形式的活性组分进行压缩而制得,可任选地将活性组分与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂进行混合。模压片剂可以通过在合适的仪器中将惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物模塑成型而制得。所述片剂可以任选地被涂覆,从而使活性组分持续、延迟或受控地释放。
对于上述用于肠胃外给药的制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的含水的和不含水的无菌注射液。用于肠胃外给药的制剂还包括含水的和不含水的无菌悬浮物,其可以含有悬浮剂和增稠剂。
在本发明中,优选地,所述药物组合物的剂型为注射制剂。
对于上述本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
除非另外定义,本发明所使用的所有技术上和科技上的术语都与本申请所属领域的普通技术人员所理解的常规含义相同。
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
实施例1
SB216763对大鼠局灶性缺血性脑中风的保护作用。
雄性SD大鼠,随机分为对照组(假手术组)、模型组、SB216763 (Selleck,S1075)给药组(400pmol),每组10只。采用线栓法制作大鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型(tMCAO)。缺血前侧脑室注射400pmol SB216763。缺血再灌注24小时后切片观察SB216763对脑缺血急性期脑梗死体积的影响。在处死大鼠前采用Longa法对再灌注后(I/R)的大鼠进行脑缺血急性期的神经症状评分,评分越高,神经功能缺陷越明显。如表1 所示为神经症状评分标准。
表1
评分 | 神经症状 |
0 | 正常,神经功能没有损伤 |
1 | 左侧前肢伸展不完全,神经功能轻微损伤 |
2 | 大鼠行走时向瘫痪侧转圈,神经功能中度损伤 |
3 | 大鼠行走时向瘫痪侧倾倒,神经功能重度损伤 |
4 | 大鼠完全不能行走,意识出现障碍 |
图1是化合物SB216763对改善脑缺血大鼠的神经症状的影响示意图, mean±SD,n=10;与对照组比较**p<0.01;与模型组比较,##p<0.01。由图1可知:化合物SB216763能够减少脑缺血大鼠的神经症状评分。
图2是实施例1中化合物SB216763对于减少脑缺血大鼠急性期的脑梗死体积的影响示意图,mean±SD,n=10;与对照组与对照组比较**p<0.01;与模型组比较,##p<0.01。由图2可知:化合物SB216763能够减少脑缺血大鼠急性期的脑梗死体积。
圆桶实验:大鼠放在圆桶中,观察其前肢触及桶壁的使用情况。待大鼠的前肢从桶壁上放下后记录下左右肢贴桶壁的情况。按这样的方法测,每只鼠测10次。最终统计公式为(非受损前肢运动次数-受损前肢运动次数)/(非受损前肢运动次数+受损前肢运动次数+前肢共同运动次数)。
并测量大鼠抓力以及通过圆桶实验观察大鼠右肢使用率以评估大鼠神经症状改善。
图3是实施例1中化合物SB216763对改善脑缺血大鼠的抓力测试的影响示意图,mean±SD,n=10;与对照组与对照组比较**p<0.01;与模型组比较,##p<0.01。由图3可知:化合物SB216763能够改善脑缺血大鼠的抓力。
图4是实施例1中化合物SB216763对改善脑缺血大鼠的右肢使用率的影响示意图,mean±SD,n=10;与对照组与对照组比较**p<0.01;与模型组比较,##p<0.01。由图4可知:化合物SB216763能够改善脑缺血大鼠的右肢使用率。
以上结果表明:SB216763对缺血性脑损伤具有一定的保护作用,可以用于这一类的疾病的预防和治疗。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种化合物SB216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用,所述化合物SB216763为3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮,其结构式为
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述缺血性脑损伤疾病选自脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
4.一种用于预防和/或治疗脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,由化合物SB216763和药学上可接受的载体和/或辅料组成,所述化合物SB216763为3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮,其结构式为
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为注射制剂。
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