CN109952315A - 用于转移性结直肠癌的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供方法、治疗及抗人VEGFR‑2抗体在VEGF‑D水平提高的患者中治疗转移性结直肠癌的用途。

Description

用于转移性结直肠癌的治疗
本发明涉及癌症治疗领域。更具体而言，本发明涉及抗VEGFR-2抗体，优选雷莫芦单抗(ramucirumab)在人血管内皮生长因子D(VEGF-D)水平提高的患者中治疗转移性结直肠癌(mCRC)的用途。预期测量VEGF-D的水平用于选择mCRC患者进行雷莫芦单抗治疗。
雷莫芦单抗目前批准作为单药或与紫杉醇(paclitaxel)联合，用于治疗在先前的含氟嘧啶或铂的化疗期间或之后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌；与多西紫杉醇(docetaxel)联合，用于治疗在基于铂的化疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌；与FOLFIRI联合，用于治疗在先前的贝伐单抗(bevacizumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)和氟嘧啶治疗期间或之后疾病进展的转移性结直肠癌。
VEGF-D是人血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的配体。已显示患有转移性结直肠癌且VEGF-D水平较低(通过IHC测定)的患者从贝伐单抗治疗获益，患有转移性结直肠癌且VEGF-D表达较高的患者从贝伐单抗获益较少。British Journal of Cancer 113,37-45(2015)。已显示循环VEGF-D水平可在患有转移性结直肠癌并用FOLFOX或FOLFIRI加贝伐单抗或西妥昔单抗(cetuximab)治疗的患者中预测贝伐单抗治疗获益，具有低VEGF-D水平的患者得到最大的贝伐单抗获益。J.Clin.Oncol.34,2016(增刊；摘要3597)。但是，测试了多个标志，没有一个(包括VEGF-D)在针对多个测试校正后报告具有统计显著性。J.Clin.Oncol.34,2016(增刊；摘要3597)。
已令人惊奇地发现，与VEGF-D水平较低的患者相比，VEGF-D血浆水平提高的mCRC患者从将雷莫芦单抗加至FOLFIRI得到更大的生存获益。
雷莫芦单抗是抗人血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的人IgG1单克隆抗体。之前已公开了雷莫芦单抗及制备和使用雷莫芦单抗的方法。美国食品和药品管理局批准雷莫芦单抗作为单药或与紫杉醇联合，用于治疗在先前的含氟嘧啶或铂的化疗期间或之后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌；与多西紫杉醇联合，用于治疗在基于铂的化疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌。在接受之前，具有表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因组肿瘤畸变的患者在FDA批准用于这些畸变的治疗期间应具有疾病进展；与FOLFIRI(伊立替康(irinotecan)、亚叶酸和5-氟尿嘧啶)联合，用于治疗在先前的贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或之后疾病进展的转移性结直肠癌。
本发明源自雷莫芦单抗的3期临床试验(“伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)加雷莫芦单抗或安慰剂在贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶一线联合治疗期间或之后进展的转移性结直肠该患者中的随机化、双盲、多中心3期研究”)(“研究”)。
本文所用的术语“人VEGFR-2”指具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的人血管内皮生长因子受体2。VEGFR-2也称为KDR。
本文所用的术语“人VEGF-D”指具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的人血管内皮生长因子-D。
雷莫芦单抗的非限制性实例是且具有CAS注册号947687-13-0。雷莫芦单抗是包含两条轻链(每条轻链具有氨基酸序列SEQ ID NO:3)和两条重链(每条重链具有氨基酸序列SEQ ID NO:4)的抗人VEGFR-2抗体。雷莫芦单抗轻链可变区是SEQ IDNO:1中给出的轻链可变区。雷莫芦单抗重链可变区是SEQ ID NO:2中给出的重链可变区。
所选择的抗人VEGFR-2抗体将对人VEGFR-2具有足够强的结合亲和力。例如，该抗体通常将以约100nM和约1pM之间的Kd值结合VEGFR-2。抗体亲和力可以通过例如基于表面等离振子共振的测定(如WO2005/012359中所述的BIAcore测定)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和竞争测定(例如放射标记抗原结合测定(RIA))来测定。在一个实施方案中，通过用雷莫芦单抗进行RIA来测定Kd。
贝伐单抗是对血管内皮生长因子(VEGF)特异的抗体，由美国食品和药品管理局批准作为一线治疗用于转移性结直肠癌患者。贝伐单抗由美国食品和药品管理局批准与基于静脉内5-氟尿嘧啶的化疗联合使用，作为转移性结直肠癌的二线治疗。贝伐单抗还由美国食品和药品管理局批准与基于氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂的化疗联合使用，用于治疗在含贝伐单抗的方案一线治疗期间疾病进展的转移性结直肠癌(mCRC)患者。
本文所用的“贝伐单抗”包括含有分别显示在SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的重链和轻链的和其他抗体，以及表1中所示的以下非限制性实例。应理解，本文所用的“贝伐单抗”可以用多种细胞系制备，可以显示一些差异，包括但不限于由此产生的糖基化差异。
表1
本文所用的术语“治疗”指抑制、减缓、减轻、减少或逆转现有症状、障碍、病症或疾病的进展或严重性，或改善病症的临床症状。有益或期望的临床结果包括但不限于症状改善、疾病或障碍的程度减弱、疾病或障碍稳定化(即其中疾病或障碍未恶化)、疾病或障碍的进展延迟或减慢、疾病或障碍改善或减轻、及疾病或障碍缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。如果不接受治疗，治疗还可以意味着与预期存活相比，延长存活。需要治疗的对象包括已患有该疾病的对象。在一个实施方案中，本发明可用作药物。
本文所用的术语“癌症”指或描述哺乳动物中通常表征为细胞生长失调的生理病症。此定义包括良性和恶性癌症。
在本发明的方法中，对有需要的哺乳动物或患者施用治疗有效量的本发明的抗体。此外，本发明的药物组合物可以包含治疗有效量的本发明的雷莫芦单抗。
“治疗有效量”指对在必要的剂量下和时期内达到所希望得到的治疗结果有效的量。治疗有效量可由作为本领域技术人员的主诊医师通过使用已知技术和通过观察在类似状况下获得的结果来容易地确定。在确定患者的治疗有效量时，主诊医师考虑许多因素，包括但不限于：患者物种；其体型大小、年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾病或障碍；靶部位；疾病或障碍的严重度；个体患者的反应；所施用的具体化合物；施用方式；所施用的制备物的生物利用率特征；所选择的剂量方案；并行药物的使用；所施用的其他药物；及其他相关状况。治疗有效量还是这样的量，其中治疗有益作用超过抗体或抗体部分的毒性或有害作用。
通常，可调整剂量方案来提供希望得到的最佳反应(例如治疗反应)。可用本领域技术人员已知的常规方法滴定治疗剂量来优化安全性和有效性。给药时间表通常从单个推注剂量或连续输注至每天多次施用(例如每4-6小时)，或如主治医师和患者病症所指示。抗体的给药频率将由患者的主治医师确定，可以每天、每周三次、每周、每两周或更低频率和更优选每两周给药。抗体的给药量也将由患者的主治医师确定，且可落在通常范围之内，更优选约8mg/kg。
在一些情况下，低于前述雷莫芦单抗给药下限的剂量水平可以绰绰有余，而在其他情况下可以利用副作用可接受的更大剂量，因此以上剂量并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
本发明的治疗的治疗有效量可以通过多种常用于评价癌症治疗的终点来测量，包括但不限于：延长生存(包括总生存(OS)和无进展生存(PFS))；产生客观缓解(包括完全缓解(CR)或部分缓解(PR))；肿瘤消退，肿瘤重链或大小缩小，至疾病进展时间更长，生存期增加，更长PFS，OS率提高，缓解(response)持续时间增加，生活质量改善和/或癌症病征或症状改善。
本文所用的术语“疾病进展”(PD)指以研究中最小总和(如果基线总和在研究中为最小，则这包括基线总和)为参考，靶病灶直径总和增加至少20％。除20％的相对增加外，该总和还必须显示至少5mm的绝对增加。出现一个或多个新病灶也视为进展。
本文所用的术语“部分缓解”(partial response，PR)指以基线总和直径为参考，靶病灶直径总和增加至少30％。
本文所用的术语“完全缓解”(complete response，CR)指所有非结节性靶病灶消失，任何靶***的短轴减小至<10mm。
本文所用的术语“疾病稳定”(SD)指以研究中最小总和直径为参考，既未缩小至足以符合PR，也未增加至足以符合PD。
本文所用的术语“客观缓解率”(ORR)等同于达到RECIST 1.1的部分或完全缓解的最佳总缓解(PR+CR)的患者的比例。
本文所用的术语“总生存”(OS)指从诊断或治疗时起存活确定时期(如1年、5年)的患者的百分比。在优选实施方案中，OS指从研究中随机化的日期至因任何原因死亡的日期的时间。如果患者在随访期结束时存活或失访，则OS数据以已知患者存活的最后日期为准。通过Kaplan-Meier法评价总生存，提供各治疗臂中位OS的95％置信区间(CI)。
本文所用的术语“无进展生存”(PFS)指存活而无癌症进展或恶化的患者。在本发明的优选方面，PFS定义为从研究中随机化直至RECIST(1.1版)定义的客观进展的首份放射照相记录或因任何原因死亡的时间。未报告先前进展而死亡的患者将视为在其死亡当日已进展。未进展或失访的患者将以其最后一次放射照相肿瘤评估当日为准。在优选实施方案中，按地理区域(北美vs欧洲vs所有其他地区)、KRAS状态(突变体vs野生型)和开始一线治疗之后至疾病进展的时间(<6个月vs≥6个月)分层，用对数秩检验分析无进展生存。
本文所用的术语“疾病控制率”(DCR)指疾病进展的缺乏及其比例。它指具有分类为CR、PR或SD的最佳总缓解的患者(尤其排除具有PD的患者)组，其中最佳总缓解是从开始治疗直至PD记录到的最佳缓解。
本文所用的术语“临床受益率”指12周时为SD或更好。12周时SD或更好(即CR+PR+SD)的肿瘤缓解率定义为第一个剂量的研究治疗后12周时具有RECIST 1.1所定义的SD或更好的缓解的患者的比例。在12周时或之前，如果患者死亡或如果放射照相评价指示PD反应，则认为他们“失败”。
本文所用的可互换使用的术语“延长生存”或“延长的生存”意指相对于i)未治疗的患者、ii)用具体联合治疗中的不到全部抗肿瘤剂治疗的患者或iii)对照治疗方案，所治疗的患者的OS或PFS增加。在起始治疗后或癌症初诊后监测生存。
在本发明中，可以用任何适宜的方法或途径来施用本发明的雷莫芦单抗；静脉内(i.v.)施用是优选的途径。但应强调，本发明不限于任何具体的施用方法或途径。
在以治疗为目的用于患者中时，优选将包括但不限于雷莫芦单抗的抗人VEGFR-2抗体配制为药物组合物。这类药物组合物和用于制备这类药物组合物的方法为本领域公知。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro A.等编辑,第19版,Mack Publishing Co.,1995)。
可通过本领域已知的技术从患者血液收集VEGF-D。按本文所述测量VEGF-D的水平。可通过本领域已知的方法衍生血清和血浆。VEGF-D的水平可以预测或指示雷莫芦单抗的治疗有效性。
除非另有说明，术语“抗体”指包含通过二硫键相互连接的两条重链(HC)和两条轻链(LC)的免疫球蛋白分子。每条链的氨基端部分包括通过包含在其中的互补决定区(CDR)，主要负责抗原识别的约100至约110个氨基酸的可变区。每条链的羧基端部分确定了主要负责效应子功能的恒定区。
本文所用的术语“轻链可变区”或“LCVR”指抗体分子轻链的包含CDR和构架区(FR)氨基酸序列的部分。
本文所用的术语“重链可变区”或“HCVR”指抗体分子重链的包含CDR和FR氨基酸序列的部分。
本文所述的抗体可以容易地在哺乳动物细胞中产生，其非限制性实例包括CHO、NS0、HEK293或COS细胞。用本领域公知的技术培养宿主细胞。在这方面，可以使用预先确定的最佳HC:LC载体比或编码HC(重链)和LC(轻链)二者的单载体***，用分泌抗体的表达***瞬时转染或稳定转染适当的宿主细胞。包含目的多核苷酸序列(例如编码抗体多肽的多核苷酸和表达控制序列)的载体可以通过公知的方法转移入宿主细胞，该方法可取决于细胞宿主的类型而变。可以用许多常用技术中的任一种纯化抗体已分泌进入其中的澄清培养基。可以利用多种蛋白质纯化方法，这类方法为本领域已知，并描述于例如Deutscher,Methods in Enzymology 182:83-89(1990)，以及Scopes,Protein Purification:Principles and Practice,第3版,Springer,NY(1994)中。在一些实例中，可将培养基方便地加至已用相容的缓冲液平衡的柱子上。可以洗涤柱子以去除非特异性结合成分。结合的抗体可以例如通过pH梯度洗脱。可以如通过UV吸光度或SDS-PAGE检测抗体级分，然后可以合并。取决于预期用途，可选地进一步纯化。抗体可以用常用技术浓缩和/或除菌过滤。可溶性聚集体和多聚体可以通过常用技术有效去除，包括大小排阻、疏水相互作用、离子交换、多模式或羟基磷灰石层析。这些层析步骤之后抗体的纯度通常高于95％。产物可以立即冷冻于-70℃或可以冷冻干燥。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体进一步包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链。本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml至约400pg/ml，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中生物样品包含源自患者的血清或源自患者的血浆；可选地，其中生物样品进一步包含肝素或乙二胺四乙酸。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和/或是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体；其中捕获抗体用生物素标记，检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
本公开提供在需要治疗的患者中治疗转移性结直肠癌的方法，其包括测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量，然后对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体进一步包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链。本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml至约400pg/ml，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中生物样品包含源自患者的血清或源自患者的血浆；可选地，其中生物样品进一步包含肝素或乙二胺四乙酸。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和/或是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体；其中捕获抗体用生物素标记，检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的测试的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体进一步包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链。本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml至约400pg/ml，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中生物样品包含源自患者的血清或源自患者的血浆；可选地，其中生物样品进一步包含肝素或乙二胺四乙酸。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和/或是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
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本公开提供鉴定用抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体治疗的转移性结直肠癌患者的方法，其包括针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的存在测试来自患者的生物样品；其中如果生物样品中存在人VEGF-D，则患者符合用抗人VEGFR-2抗体治疗的条件；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体进一步包含具有氨基酸序列SEQID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链。本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml至约400pg/ml，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
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本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
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本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和/或是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体；其中捕获抗体用生物素标记，检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
本公开提供用于治疗转移性结直肠癌的治疗方案，其包括：a)选择患有转移性结直肠癌且生物样品中VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高的患者；和b)对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ IDNO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体进一步包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链。抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml至约400pg/ml，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中生物样品包含源自患者的血清或源自患者的血浆；可选地，其中生物样品进一步包含肝素或乙二胺四乙酸。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和/或是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体；其中捕获抗体用生物素标记，检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
本公开提供抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体用于治疗转移性结直肠癌，其包括：(a)进行用于测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的免疫测定；(b)测定生物样品中人VEGF-D的量；和(c)如果生物样品中存在人VEGF-D，则对患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体进一步包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链。包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中生物样品包含源自患者的血清或源自患者的血浆；可选地，其中生物样品进一步包含肝素或乙二胺四乙酸。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和/或是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；可选地，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品；其中免疫测定进一步包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体和是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体；其中捕获抗体用生物素标记，检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中抗人VEGFR-2抗体：(a)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区；(b)包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链；或(c)是雷莫芦单抗；其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的结果后选择患者进行治疗；其中用免疫测定测量人VEGF-D的量；其中免疫测定包含捕获抗体和检测抗体，该捕获抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链，该检测抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的轻链。
本公开提供治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的雷莫芦单抗，只要在源自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的水平为约76pg/ml或更高时选择患者进行治疗。
本公开提供包含抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中针对人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平测量来自患者的生物样品；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体；其中用包含捕获抗体和检测抗体的免疫测定测量人VEGF-D的量；其中捕获抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链，检测抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的轻链。
伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)加雷莫芦单抗或安慰剂在贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶一线联合治疗期间或之后进展的转移性结直肠癌患者中的随机化、双盲、多中心3期研究
研究设计
研究NCT01183780是伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)加雷莫芦单抗(IMC-1121B)药品或安慰剂在贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶一线联合治疗期间或之后进展的转移性结直肠癌患者中的多中心、随机化、双盲、3期研究。
将符合所有合格标准的约1050名招募患者随机分入两臂。A臂患者接受FOLFIRI加安慰剂(后文称为安慰剂臂)，B臂患者接受FOLFIRI加雷莫芦单抗(IMC-1121B)药品(DP)(后文称为雷莫芦单抗臂)。患者每14天接受FOLFIRI加安慰剂或每14天接受FOLFIRI加雷莫芦单抗DP。随机化时，患者按地理区域(北美vs欧洲vs所有其他地区)、KRAS状态(突变体vs野生型)和开始一线治疗后至疾病进展的时间(<6个月vs>6个月)分层。雷莫芦单抗DP是的无菌、无防腐剂的输注溶液，按10mg/mL的浓度配制在水溶液中(500mg/50-mL瓶)，按每2周8mg/kg的剂量作为静脉(I.V.)输注施用。输注在约60分钟内递送。输注速率不超过25mg/分钟。安慰剂是在50-mL瓶中提供的无菌、无防腐剂注射液。计算待施用的安慰剂的体积，就如同它是按10mg/mL配制的活性产品一样(按每2周8mg/kg剂量施用)。
使用伊立替康、亚叶酸(FA)和5-氟尿嘧啶(5-FU)的市售制剂，静脉内施用。在每个周期的第1天，在研究性药品输注结束后1小时，在90分钟内静脉内施用180mg/m2的伊立替康；然后在每个周期的第一天在120分钟内静脉内施用400mg/m2FA(备选地，FA可以与伊立替康同时施用[经分开的输注管线])；然后在每个周期的第1天在完成FA输注后立即在2至4分钟内静脉内推注施用400mg/m2 5-FU；然后在每个周期的第1和2天在46至48小时内(连续)静脉内施用2400mg/m2 5-FU。
治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者不顺从或撤回知情同意、或研究人员决定。从第一个剂量的研究治疗直至疾病进展，约每6周(±3天)进行疾病缓解的放射学评价直至第36周，然后每12周(±3天)进行。停止研究治疗后，所有患者按正常计划间隔(每3个月[±14天])进行生存随访，只要患者存活或直至研究完成。
在包括所有随机化患者的意向治疗群体中进行主要有效性分析。主要分析用来自按地理区域(北美vs欧洲vs所有其他地区)、KRAS状态(突变体vs野生型)和开始一线治疗后至疾病进展的时间(<6个月vs>6个月)分层的对数秩检验的p值在两个治疗组(含雷莫芦单抗DP vs不含雷莫芦单抗DP)之间比较OS。用Kaplan-Meier法产生2个治疗组的生存曲线估计。进行比较治疗的分层Cox回归模型来产生HR及其95％置信限。总生存定义为从随机化的日期直至因任何原因死亡的日期的时间。按地理区域(北美vs欧洲vs所有其他地区)、KRAS状态(突变体vs野生型)和开始一线治疗后至疾病进展的时间(<6个月vs>6个月)分层，用对数秩检验分析无进展生存。以地理区域、KRAS状态和开始一线治疗后至疾病进展的时间作为分层因素，从比例风险模型(Cox模型)估计分层HR及其95％置信限。用Kaplan-Meier法产生2个治疗组的生存曲线估计。无进展生存定义为从随机化的日期直至客观确定疾病进展(按照RECIST v.1.1)或由于任何原因死亡(以先出现者为准)的日期的时间。针对分层变量调整，用Cochran-Mantel-Haenszel检验比较每个治疗组中的ORR。确定确切置信限(置信区间：95％)。ORR(按照RECIST v.1.1)定义为具有部分缓解或完全缓解的最佳总缓解的患者的比例。
对从患者采集的血浆、全血和存档肿瘤组织样品进行转化研究。样品可用于CRC相关通路、雷莫芦单抗或FOLFIRI作用机制和/或血管发生的研究，也可以用于相关研究方法或验证诊断工具或测定。
临床研究NCT01183780的生物标志统计分析
进行了生物标志与临床结果的相关性研究。用适应性设计(基于Freidlin和Simon2005)赋予探索性研究额外的统计稳健性。将研究群体按1:2的比例随机和前瞻性地分为2组，标志探索组(ME)(其中n为约350名患者)和标志确认(MC)组(其中n为约700名患者)，用分层来通过研究分层因素和治疗分配平衡组。
用临床结果分析来自ME组的基线测定结果，以鉴定预测哪些患者最有可能从雷莫芦单抗获益的二元分类成分。此分析期间申办人未获得来自MC组患者的测定数据。如果鉴定出潜在的分类成分，则由申办人创建并锁定用于MC组的关于此分类成分的前瞻性统计分析计划(SAP)。此计划是这样，使得MC组内的I型错误率得到控制。
SAP中详述的分析的主要目的是在循环血管内皮生长因子D(VEGF-D)水平高于或等于115pg/mL和低于115pg/mL的来自RAISE试验(MC群组和ME+MC组合群组)的患者亚组中评价雷莫芦单抗有效性。为了在患者MC组中及全转化研究(TR)群体(ME+MC)中检验VEGF-D水平与有效性结果的表观关系，根据来自患者ME组的结果确定VEGF-D截止值。以综合经验方式考虑来自统计方法的关于OS和PFS的信息，包括STEPP图、跨生物标志值范围的二分诊断图及患者意向治疗(ITT)和ME组之间的有效性结果差异，导致选择0.115ng/mL(等同于115pg/mL)作为VEGF-D截止点。血浆蛋白质水平作为连续变量报告。如果样品中蛋白质水平低于可通过测定定量的水平，则针对该样品报告BQL(低于定量限)结果。
有效性分析：
VEGF-D水平和所观察到的雷莫芦单抗治疗效果的相关：
在ITT患者群体中，无论VEGF-D水平如何，雷莫芦单抗臂中位OS为13.3个月，安慰剂臂中位OS为11.7个月。分层HR为0.84(95％CI:0.73,0.98；p＝0.0219)。雷莫芦单抗臂中位PFS为5.7个月，安慰剂臂中位PFS为4.5个月。分层HR为0.79(95％CI:0.79,0.90；p＝0.0005)。
ME和MC组合群组分析：
在组合ME和MC患者群体(ITT群体的82％)中，雷莫芦单抗臂中位OS为13.3个月，安慰剂臂中位OS为12.0个月。分层HR为0.89(95％CI:0.76,1.04；p＝0.1538)。此外，在组合ME和MC患者群体中，雷莫芦单抗臂中位PFS为5.7个月，安慰剂臂中位PFS为4.8个月。分层HR为0.89(95％CI:0.69,0.92；p＝0.0021)。
预先指定的115pg/mL的截止点处的ME和MC群组分析：
使用预先指定的115pg/mL的截止点的分析揭示，患者预后较差与VEGF-D水平提高相关。在评价安慰剂臂OS或PFS时，VEGF-D水平高于或等于115pg/mL的患者(中位OS＝11.53个月)具有比水平低于115pg/mL的患者(中位OS＝13.07个月)更差的预后。类似地，对于PFS，VEGF-D水平高于或等于115pg/mL的患者(中位PFS＝4.2个月)具有比水平低于115pg/mL的患者(中位PFS＝5.61个月)更差的预后。这些结果表明VEGF-D是mCRC患者中OS和PFS的预后因素。
进一步用预先指定的115pg/mL VEGF-D的截止点在组合ME和MC患者群体中评估了雷莫芦单抗治疗的获益。下文表2和表3中所示的结果显示，雷莫芦单抗在VEGF-D水平高于或等于115pg/mL的患者中在OS和PFS中都具有提高的获益。单独MC组的结果显示相似的结果，独立于ME分析确认了VEGF-D关系。
表2：组合ME和MC中按VEGF-D 115pg/mL截止点进行的OS分析
aP-值＝0.0005，来自分开的相互作用分析。
表3：组合ME和MC中按VEGF-D 115pg/mL截止点进行的PFS分析
a P-值<0.0001，来自分开的相互作用分析。
表4和5中分别显示VEGF-D水平与OS和PFS的关系的更细致分析。这些表格显示整个VEGF-D水平范围内患者治疗HR的点估计(及相关95％置信区间)。从具有显示其中位水平的VEGF-D水平的患者组(N为约200，如所示)的亚组分析计算各HR点估计。使用滑动窗口法，其中首先分析具有最低VEGF-D水平的患者并计算HR。然后向略高VEGF-D水平滑动窗口。从该组去除具有最低水平的那些患者，将其他具有略高VEGF-D水平的患者加至该组，并再次进行分析。这持续至跨过在试验中观察到的VEGF-D水平的全范围。以下表4显示来自组合ME+MC群体(N＝884)中具有VEGF-D数据的TR群体的亚组总生存分析的风险比估计(雷莫芦单抗+FOLFIRI vs安慰剂+FOLFIRI)。
风险比大于1表示雷莫芦单抗+FOLFIRI与安慰剂+FOLFIRI相比风险提高。
缩写词：N＝患者总数，n＝各亚群内的患者总数，CI＝置信区间，TR＝转化研究。
表4
以下表5显示来自组合ME+MC群体(N＝884)中具有VEGF-D数据的TR群体的亚组无进展生存分析的风险比估计(雷莫芦单抗+FOLFIRI vs安慰剂+FOLFIRI)。
风险比大于1表示雷莫芦单抗+FOLFIRI与安慰剂+FOLFIRI相比风险提高。
缩写词：N＝患者总数，n＝各亚群内的患者总数，CI＝置信区间，TR＝转化研究。
表5
如以下表6和表7中所示，76pg/ml的VEGF-D水平也是用于鉴定从雷莫芦单抗治疗获益更大的患者的适宜值。
表6：组合ME和MC中按VEGF-D 76pg/mL截止点进行的OS分析
*P-值＝0.0195，来自分开的相互作用分析。
表7：组合ME和MC中按VEGF-D 76pg/mL截止点进行的PFS分析
*P-值＝0.0351，来自分开的相互作用分析。
VEGF-D测定
此研究的目的是用Meso Scale电化学发光(MSD-ECL)平台评估源自人血液样品的样品中人VEGF-D的水平。以合规方式针对来自临床试验的人血清、乙二胺四乙酸(EDTA)血浆和肝素血浆样品中VEGF-D的测定验证了以下MSD-ECL方法。方法验证包括评估最小所需稀释度(MRD)、标准曲线准确度和精确度、测定内和测定间精确度、定量下限(LLQQ)、稀释线性、正常人血清(NHS)样品参考范围、加标回收率、及短期、长期和冻/融稳定性。在规定时间点采集测定人VEGF-D浓度的血样，并用以下免疫测定分析。如本领域已知，用于以下检测抗体的信号剂可以改变，在一些实例中，可以取代未标记的捕获抗体；信号剂的非限制性实例包括用比色或化学发光缀合物替换钌缀合物(例如辣根过氧化物酶缀合物、藻红蛋白缀合物、生物素缀合物等)。但是，这类修改可影响测定灵敏度，因此，经修改的测定应用下文所述测定校正以获得最佳结果。
在此测定中，用350μL/孔洗涤缓冲液(1X TBST缓冲液)洗涤平板(链霉抗生物素蛋白MSD ELISA平板,目录号L15SA-1)三次，然后用200μL/孔封闭缓冲液(含1％牛血清白蛋白的1X TBST缓冲液)封闭。TBST获自Boston Bioproducts目录号IBB-181X(20X TBST)。密封平板，在设为约600转/分钟的TitramaxTM1000平板振荡器上室温(RT)孵育约1小时。用350μL/孔洗涤缓冲液洗涤经封闭的平板三次。按50μL/孔用含5μg/mL生物素标记小鼠抗人VEGF-D抗体(Bio-anti-VEGF-D)(R&D Systems,Cat.MAB2861)的包被缓冲液(1X TBST缓冲液+0.1％BSA)包被孔。备选地，可以用具有分别具有SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10中所示氨基酸序列的重链和轻链的IBA111替换MAB2861。密封平板，在设为约600转/分钟的TitramaxTM1000平板振荡器上RT孵育约1小时。在bio-抗-VEGF-D孵育期间，将所有血浆样品按约14,000转/分钟离心10分钟，根据需要离心血清样品。
结束孵育前，通过将VEGF-D标准品稀释在稀释缓冲液(测定缓冲液+0.1％BSA+100μg/mL异嗜性封闭剂1)中，在适合于标准曲线的每个点有2个重复的体积中配制标准曲线。用重组人VEGF-D蛋白作为标准品(R&D Systems,622-VD-025)。将标准曲线配制为12步稀释曲线，从300ng/mL开始，1:3(1份标准品，2份稀释缓冲液)向下稀释总计11个稀释度，第12个稀释度是0VEGF-D点。将对照在血清中5倍预稀释。将样品和预稀释的对照在稀释缓冲液中2倍稀释。为两个50μL/孔重复配制足够体积。将样品涡旋混匀，然后加至平板。孵育完成后，将平板用350μL/孔的洗涤缓冲液洗涤三次。除非另有说明，将50μL标准品、稀释对照和稀释样品加至经封闭和bio-抗-EGFR-D包被的平板的复孔。密封平板，在设为约600转/分钟的Titramax 1000平板振荡器上RT孵育约2小时。用350μL/孔洗涤缓冲液洗涤平板三次。每孔加入50μL含0.5μg/mL钌标记小鼠抗人VEGF-D抗体(Ru-anti-VEGF-D)(R&D Systems,Cat.MAB286)的测定缓冲液+0.1％BSA。备选地，可以用具有分别具有SEQ ID NO:11和SEQID NO:12中所示氨基酸序列的重链和轻链的IBA112替换MAB286。密封平板，在设为约600转/分钟的Titramax 1000平板振荡器上RT孵育约1小时。用350μL/孔洗涤缓冲液洗涤平板三次。配制2X MSD读板缓冲液T(Meso Scale Diagnostics,Cat.R92TC-2)，每孔加入150μL。短暂震荡平板，在加入读板缓冲液的5分钟在SECTOR Imager 6000(620nm)上读板。
序列表
SEQ ID NO:1(抗人VEGFR-2抗体，LCVR)(人工序列)
SEQ ID NO:2(抗人VEGFR-2抗体，HCVR)(人工序列)
SEQ ID NO:3(抗人VEGFR-2抗体，LC)(人工序列)
SEQ ID NO:4(抗人VEGFR-2抗体，HC)(人工序列)
SEQ ID NO:5(人VEGFR-2)(人类)
SEQ ID NO:6(人VEGF-D)(人类)
SEQ ID NO:7(贝伐单抗，HC)(人工序列)
SEQ ID NO:8(贝伐单抗，LC)(人工序列)
SEQ ID NO:9(IBA111，HC)(人工序列)
SEQ ID NO:10(IBA111，LC)(人工序列)
SEQ ID NO:11(IBA111，HC)(人工序列)
SEQ ID NO:12(IBA112，LC)(人工序列)

Claims (35)

1.治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的人患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQID NO:6)的量的结果后选择患者进行治疗。
2.治疗转移性结直肠癌的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的抗人VEGFR-2(SEQ ID NO:5)抗体，只要在收到来自测量来自患者的生物样品中人VEGF-D(SEQ ID NO:6)的量的结果后选择患者进行治疗；其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQID NO:1的轻链可变区。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中抗人VEGFR-2抗体按每2周约8mg/kg的剂量施用。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中如果生物样品中人VEGF-D的水平为约76pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中如果生物样品中人VEGF-D的水平为约76pg/ml至约400pg/ml，则施用抗人VEGFR-2抗体。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其中如果生物样品中人VEGF-D的水平为约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中生物样品包含源自患者的血浆或血清。
10.权利要求9的方法，其中生物样品进一步包含肝素。
11.权利要求9的方法，其中生物样品进一步包含乙二胺四乙酸。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
13.权利要求12的方法，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
14.权利要求12-13中任一项的方法，其中免疫测定包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体。
15.权利要求14的方法，其中捕获抗体用生物素标记。
16.权利要求12-15中任一项的方法，其中免疫测定包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
17.权利要求16的方法，其中检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
18.权利要求14-15中任一项的方法，其中捕获抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:9的重链和具有氨基酸序列SEQID NO:10的轻链。
19.权利要求16-17中任一项的方法，其中检测抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:11的重链和具有氨基酸序列SEQID NO:12的轻链。
20.药物组合物，其包含抗人VEGFR-2(SEQID NO:5)抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，用于治疗患有转移性结直肠癌的患者，其中测量来自患者的生物样品的人VEGF-D(SEQID NO:6)的水平；其中如果生物样品中VEGF-D的水平为约76pg/ml、优选约76pg/ml至约400pg/ml、或更优选约115pg/ml或更高，则施用抗人VEGFR-2抗体。
21.权利要求20所使用的药物组合物，其中抗人VEGFR-2抗体包含具有氨基酸序列SEQID NO:2的重链可变区和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的轻链可变区。
22.权利要求20-21中任一项所使用的药物组合物，其中抗人VEGFR-2抗体是雷莫芦单抗。
23.权利要求20-22中任一项所使用的药物组合物，其中生物样品包含源自患者的血清。
24.权利要求20-22中任一项所使用的药物组合物，其中生物样品包含源自患者的血浆。
25.权利要求20-24中任一项所使用的药物组合物，其中生物样品包含肝素或乙二胺四乙酸。
26.权利要求20-25中任一项所使用的药物组合物，其中抗人VEGFR-2抗体按每2周8mg/kg的剂量施用。
27.权利要求20-26中任一项所使用的药物组合物，其中用免疫测定测量人VEGF-D的量。
28.权利要求27的所使用药物组合物，其中免疫测定包含含有人VEGF-D或重组人VEGF-D的标准品。
29.权利要求27-28中任一项所使用的药物组合物，其中免疫测定包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的捕获抗体。
30.权利要求29的所使用药物组合物，其中捕获抗体用生物素标记。
31.权利要求29-30中任一项所使用的药物组合物，其中捕获抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:9的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链。
32.权利要求27-31中任一项所使用的药物组合物，其中免疫测定包含是小鼠抗人VEGF-D抗体的检测抗体。
33.权利要求32的所使用药物组合物，其中检测抗体用钌或辣根过氧化物酶标记。
34.权利要求32-33中任一项所使用的药物组合物，其中检测抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的轻链。
35.权利要求20-34中任一项所使用的药物组合物，其中患者之前用贝伐单抗治疗过。
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