CN109928987B - 制备邻氯苄基氯化镁类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备邻氯苄基氯化镁类化合物的方法，该方法包括：(1)在惰性气体的保护下，在溶剂的存在下，用引发剂引发金属镁和可选的式(II)所示的化合物发生反应，形成混合体系A；(2)将式(II)所示的化合物与溶剂混合形成混合物B，待步骤(1)中所述的反应引发后，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自H以及C₁‑C₃的直链或支链烷基中的任意一种；在步骤(1)和(2)中，所述溶剂分别为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂。

Description

制备邻氯苄基氯化镁类化合物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种制备邻氯苄基氯化镁类化 合物的方法。

背景技术

丙硫菌唑是拜耳公司研制的新型广谱***硫酮类杀菌剂，英文通用名为prothioconazole；化学名称：2-[(2RS)-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙 基]-2H-1，2，4-***-3(4H)-硫酮；分子式：C₁₄H₁₅Cl₂N₃OS；其化学结构式如式 (III)所示。

丙硫菌唑的杀菌作用机理是抑制真菌中甾醇的前体-羊毛甾醇或2，4-亚 甲基二氢羊毛甾醇14位上的脱甲基化作用，不仅具有很好的内吸活性，优 异的保护、治疗和根除活性，而且持效期长。邻氯苄基氯化镁是合成丙硫菌 唑的关键中间体，制备时采用的溶剂多为***、甲基叔丁基醚等，这类溶剂 沸点低，闪点低，在储存和运输过程中危险性高；而当采用四氢呋喃作为溶 剂时，偶联副产物特别多，产品收率低；也有文献报道采用二乙氧基甲烷、 环戊基甲基醚或2-甲基四氢呋喃作溶剂，但这些溶剂价格相对较高，或者回 收困难。

US5209459A和US5242625A中分别公开了以甲基叔丁基醚和二乙氧基 甲烷为溶剂代替***制备芳烷基卤化镁的方法，二聚物控制在0.3％，收率 93％。DE4439003中公开了以结构为R₃OCR₁R₂OR₄的溶剂，特别是二乙氧 基甲烷溶剂制备格氏试剂的方法，收率为98％，实验结果和使用THF作为 溶剂相比，收率明显提高。WO9943684中公开了一种以2-甲基四氢呋喃为 溶剂制备含有苄基卤化镁和烯丙基卤化镁格氏试剂的方法，收率为86％。CN105130757A中以二乙氧基甲烷或与甲苯的混合溶剂制备格氏试剂，用来 制备氟环唑的方法，收率可达97％。CN106279216A中以环戊基甲基醚，2- 甲基四氢呋喃，或与甲苯，二甲苯的混合溶剂制备格氏试剂，邻氯氯苄转化 率可达97％，二聚物控制在0.7-1.4％。

上述邻氯苄基氯化镁的合成方法中多采用一次性滴加法，且这些方法存 在所用溶剂沸点低，反应温度不好控制、副反应多，难以实现工业化应用等 不足。

因此，亟需寻找一种更安全、更易回收且更适宜工业化生产邻氯苄基氯 化镁类化合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术安全性低，不适合工业化生产以及成 本高或者收率不高等缺陷，提供一种制备邻氯苄基氯化镁类化合物的方法， 该方法具有副产物少、产品收率高、反应安全、易于实现工业化生产，且大 大降低了制备成本。

为了实现上述目的，本发明一方面提供一种制备式(I)所示的邻氯苄 基氯化镁类化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，在溶剂的存在下，用引发剂引发金属镁和 可选的式(II)所示的化合物发生反应，形成混合体系A；

(2)将式(II)所示的化合物与溶剂混合形成混合物B，待步骤(1) 中所述的反应引发后，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自H以及C₁-C₃的直链或支链烷 烃中的任意一种，且R₁、R₂、R₃和R₄各自相同或不同；

在步骤(1)和(2)中，所述溶剂分别为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混 合溶剂。

在本发明中，发明人经过大量的科学研究发现，根据现有技术的方法制 备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物时通常使用的溶剂仅限于***、 四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基醚、异丙基醚、甲基叔丁醚和乙二醇二 甲醚，甲苯和正己烷有时可用作稀释溶液，但是无法单独使用。由于***具 有易燃、易爆的特点，无法应用于中、大规模的生产。另外采用甲基叔丁基 醚和二乙氧基甲烷为溶剂代替***制备芳烷基卤化镁时，虽然芳烷基卤化镁 与格氏试剂自身发生偶联反应生成二聚物的含量较少，但是制得的目标产物 的收率有待进一步提高；使用环戊基甲基醚，2-甲基四氢呋喃，或与甲苯， 二甲苯的混合溶剂制备格氏试剂时，虽然反应原料的转化率较高，但是防止 制得的卤代烷与格氏试剂自身发生偶联反应生成二聚物的条件较为苛刻。而 丁醚几乎不溶于水，其沸点为142.2℃，闪点为37.8℃，是安全性很高的溶 剂。使用丁醚或丁醚与特定溶剂的混合溶剂作为邻氯苄基氯化镁类化合物的 合成反应溶剂，不但有利于进行溶剂回收套用，大大减少了溶剂回收损失，降低了生产成本，而且在保障高收率的前提下，还可以有效避免卤代烷与生 成的邻氯苄基氯化镁类化合物发生自身偶联反应，减少偶联副产物的生成。 此外，本发明提供的方法溶剂回收率高，制备成本低，经济性好，更适宜工 业化生产。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描 述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这 些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各 个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点 值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视 为在本文中具体公开。

本发明提供了一种制备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的方法， 其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，在溶剂的存在下，用引发剂引发金属镁和 可选的式(II)所示的化合物发生反应，形成混合体系A；

(2)将式(II)所示的化合物与溶剂混合形成混合物B，待步骤(1) 中所述的反应引发后，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自H以及C₁-C₃的直链或支链烷 烃中的任意一种，且R₁、R₂、R₃和R₄各自相同或不同；

在步骤(1)和(2)中，所述溶剂分别为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混 合溶剂。

在本发明中，所述惰性溶剂S为既不进行质子自递反应，也不与溶质发 生溶剂化作用的溶剂。优选地，所述惰性溶剂S为甲苯、二甲苯、氯苯、环 己烷、环戊烷、正己烷、正戊烷和正庚烷中的至少一种。

根据本发明，制备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的反应方程 式可以表示为：

本发明的发明人重复了大量的现有技术的方法后发现，根据现有技术的 方法制备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物时通常使用的溶剂仅限于 ***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基醚、异丙基醚、甲基叔丁醚和乙 二醇二甲醚，甲苯和正乙烷有时可用作稀释溶液，但是无法单独使用。由于 ***具有易燃、易爆的特点，无法应用于中、大规模的生产。且采用甲基叔 丁基醚和二乙氧基甲烷为溶剂代替***制备芳烷基卤化镁时，虽然芳烷基卤 化镁与格氏试剂自身发生偶联反应生成二聚物的含量较少，但是制得的目标 产物的收率不高；使用环戊基甲基醚，2-甲基四氢呋喃，或与甲苯，二甲苯 的混合溶剂制备格氏试剂时，虽然反应原料的转化率较高，但是制得的卤代 烷与格氏试剂自身发生偶联反应生成二聚物难以控制。对此本发明的发明人 认为影响现有技术具有上述缺陷的一个重要因素是溶剂的选择问题，因此试 图找到一种更合适的反应溶剂。在大量研究的过程中，本发明的发明人意外 地发现，丁醚几乎不溶于水，沸点和闪点均较高，其沸点为142.2℃，闪点为37.8℃，并且具有一对未共享的电子，可以在卤代烃在金属镁的表面生成 的格氏试剂络合，生成稳定的溶剂化格氏试剂，脱离金属镁的表面，从而留 出活泼的金属镁表面供其余卤代烃作为反应场所。当使用丁醚或丁醚与惰性 溶剂S的混合溶剂作为邻氯苄基氯化镁类化合物的合成反应溶剂时，不但有 利于进行溶剂回收套用，减少溶剂回收损失，降低生产成本，而且在保障高 收率的前提下，还可以有效避免芳基卤代烃与生成的芳基格氏试剂(邻氯苄 基氯化镁类化合物)发生自身偶联反应，减少偶联副产物的生成，具体地， 采用本发明的方法，制备邻氯苄基氯化镁类化合物的收率可达99.5％，纯度 可达99.2重量％，且偶联副产物可以控制在0.1重量％以下。此外，本发明 提供的方法溶剂回收率高，制备成本低，经济性好，更适宜工业化生产。

根据本发明，在制备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的过程中， 优选使用惰性溶剂S作为稀释剂，使用丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂作为步 骤(1)和(2)中的反应溶剂，这样可以节约丁醚的用量，降低制备成本。 由于在步骤(1)和(2)中，所述溶剂中丁醚用于提供醚键，即提供一对孤 对电子，式(II)所示的化合物通常在金属镁的表面生成式(I)所示的邻氯 苄基氯化镁类化合物，随即与丁醚提供的孤对电子络合形成Lewis碱，生成 稳定的溶剂化的式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物，式(I)所示的邻 氯苄基氯化镁类化合物为共价化合物，其中镁原子直接与碳相连形成极性共 价键，碳为负电性端，因此格氏试剂是极强的Lewis碱，能从水及其它Lewis 酸中夺取质子，故所述惰性溶剂S优选为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、环 戊烷、正己烷、正戊烷和正庚烷中的至少一种，上述惰性溶剂S既不进行质 子自递反应，也不与溶质发生溶剂化作用，这样所述溶剂不但可以有效避免 制得的式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物发生偶联反应，还有利于溶 剂回收套用，减少溶剂回收损失，进一步降低生产成本。

根据本发明，为了提供足量的醚键，以最大限度满足式(I)所示的邻 氯苄基氯化镁类化合物与丁醚提供的孤对电子络合形成Lewis碱，保障生成 的溶剂化的式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物结构稳定。并且，如果 惰性溶剂S的用量过多，会导致生成物不溶于溶剂而覆盖在金属镁上，从而 终止金属镁和式(II)所示的化合物的反应。当步骤(1)和(2)中，所述 溶剂分别为丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂时，丁醚与惰性溶剂S的用量的重 量比优选为1-3∶1。

更优选地，在步骤(1)和(2)中，所述惰性溶剂S为环己烷、环戊烷、 正己烷、正戊烷和正庚烷中的至少一种。这样可以进一步降低步骤(1)和 (2)中使用溶剂的极性，而且环己烷、环戊烷、正己烷、正戊烷和正庚烷 均与丁醚的沸点相差较大，有利于回收溶剂的后续分离。

根据本发明，所述金属镁可以为市售的镁卷、镁屑、镁切片及镁粉，由 于所述镁卷在搅拌过程中对反应容器易造成磨损，镁切片比表面积过小，镁 粉过于活泼易氧化，难以贮藏，因此，所述金属镁优选为镁屑，这样，表面 粗糙的镁屑可以提供较大的反应表面积，而且贮藏方便，不会在反应过程中 磨损反应容器。

根据本发明，所述金属镁不易贮藏，易在表面形成氧化镁薄膜，阻碍其 与式(II)所示的化合物进行反应，为了除去所述金属镁表面形成的氧化镁 薄膜，步骤(1)中需要使用引发剂引发金属镁和可选的式(II)所示的化合 物发生反应，优选地，所述引发剂为溴代烷烃或碘；进一步优选地，所述引 发剂为1，2-二溴乙烷、溴甲烷、溴乙烷和碘中的至少一种。

根据本发明，步骤(1)中，所述可选的式(II)所示的化合物的添加与 否取决于所使用的引发剂种类。

根据本发明，当所述引发剂为碘时，碘可以和金属镁发生反应生成二碘 化镁，从而推进后续的格氏反应，可以自始至终伴随所述式(II)所示的化 合物的整个滴加过程，因此，步骤(1)的引发过程中优选加入式(II)所示 的化合物。碘在溶剂中棕色的消失、镁表面产生气泡或者反应体系温度的升 高，均表明步骤(1)中所述混合体系A已被引发。

根据本发明，引发剂的用量不宜过多，式(II)所示的化合物的浓度也 不宜过高，否则会导致式(II)所示的化合物与生成的式(I)所述的化合物 发生偶联副反应，造成副产物的增多，当所述引发剂为碘时，优选地，金属 镁、式(II)所示的化合物、引发剂的用量的摩尔比为1-2∶1∶0.001-0.02， 更优选地，金属镁、式(II)所示的化合物、引发剂的用量的摩尔比为1.02-1.1：1∶0.005-0.01。

根据本发明，当所述引发剂为溴代烷烃时，所述溴代烷烃优选为1，2-二 溴乙烷，其引发能力明显高于碘，步骤(1)的引发过程中不必加入式(II) 所示的化合物。镁表面产生气泡或者反应体系温度的升高，均表明步骤(1) 中混合体系A已被引发。

同样地，引发剂的用量不宜过多，式(II)所示的化合物的浓度也不宜 过高，否则会导致式(II)所示的化合物与生成的式(I)所述的化合物发生 偶联副反应，造成副产物的增多，当所述引发剂为溴代烷烃时，优选地，金 属镁、式(II)所示的化合物、引发剂的用量的摩尔比为1-2∶0∶0.001-0.02， 更优选地，金属镁、式(II)所示的化合物、引发剂的用量的摩尔比为1.02-1.1∶ 0∶0.005-0.01。

根据本发明，温度对于式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的制备 至关重要，如果温度过低，则会导致步骤(1)的引发不成功，且影响步骤 (2)中所述混合物B加入混合体系A继续进行反应的反应速率，如果温度 过高，则会导致步骤(2)中混合物B与混合体系A继续进行反应生成式(I) 所示的邻氯苄基氯化镁类化合物与式(II)所示的化合物发生偶联反应，产 生偶联副产物，优选地，步骤(1)中，用引发剂引发金属镁和可选的式(II) 所示的化合物发生反应的温度为10至50℃，更优选为20至30℃；步骤(2) 中将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应的温度为-10至20℃，更优 选为-5至5℃，否则温度过高偶联副产物会显著增加，温度过低则混合物B 加入混合体系A无法继续反应。

根据本发明，步骤(2)中，将所述混合物B加入混合体系A继续进行 反应前，必须确认步骤(1)中所述的反应已经引发，才可保障步骤(2)中 向混合体系A加入的所述混合物B顺利发生反应。

根据本发明，步骤(1)中，用引发剂引发金属镁和可选的式(II)所示 的化合物发生反应的时间可以为5-15分钟，优选为8-12分钟，这样可以保 障步骤(1)中所述的反应已经引发。

根据本发明，步骤(2)中，将所述混合物B加入混合体系A继续进行 反应的温度需要严格控制，混合物B的加入方式优选为滴加方式，更优选地， 混合物B的滴加速度为0.025-0.1mL/s，如果混合物B滴加速度过快，导致 反应体系温度升高，此时易造成步骤(2)生成的式(I)所示的化合物与持 续滴加的混合物B中式(II)所示的化合物发生偶联反应，产生过多的偶联 副产物。为了更有利于步骤(2)反应放出热量的扩散，从而更好地控制步骤(2)中所述混合物B加入混合体系A继续进行反应的温度，所述混合物 B在搅拌的条件下滴加至混合体系A继续进行反应，搅拌的速度优选为 150-300r/min，更优选为180-300r/min，滴加的时间优选为3-5小时，更优选 为3.5-4.5小时。为了使反应最大程度地进行，进一步优选地，待所述混合 物B全部滴加至混合体系A后，继续搅拌1-3小时，更优选地，待所述混合 物B全部滴加至混合体系A后，继续搅拌1.5-2.5小时。

根据本发明制备的式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物对水、二氧 化碳和氧气十分敏感，因此，在步骤(1)和(2)中的反应需要在惰性气体 的保护下进行。所述惰性气体优选为不含水、二氧化碳、氧气以及不含具有 活泼氢的化合物，例如，所述惰性气体可以为氮气或氩气。

根据本发明一种优选的实施方式，所述R₁、R₂、R₃和R₄各自为H，此 时，所述式(I)所示的化合物为邻氯苄基氯化镁，所述式(II)所示的化合 物为邻氯氯苄，这样可以进一步保证制得的式(I)所示的化合物的收率和 纯度，以及更有效地避免步骤(2)生成的式(I)所示的化合物与持续滴加 的混合物B中式(II)所示的化合物发生偶联反应，减少偶联副产物的生成。 具体地，收率可达99％，纯度可达99％，且式(I)所示的化合物与式(II) 所示的化合物形成的偶联副产物含量不超过0.1重量％。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

以下实施例和对比例中，反应产物成分的分析在购自安捷伦公司的型号 为Agilent 7890A GC的气相色谱仪上进行。

实施例1-14和对比例1-3

(1)氮气氛下，向2000ml四口瓶中加入镁屑或镁屑和式(II)所示的 化合物、溶剂、引发剂，搅拌数分钟后，镁屑表面逐渐有气泡冒出，反应引 发；

(2)然后在搅拌的条件下开始滴加式(II)所示的化合物(溶解于溶剂)， 滴加过程中控制混合物温度在反应温度区间并保持恒定，滴完继续搅拌一定 的反应时间，然后取样淬灭送入气相色谱仪检测。待反应结束后，回收溶剂 套用。

实施例1-13以及对比例1-5的反应所用的物料及用量见表1所示，反应 条件见表2所示。

测试实施例1-13以及对比例1-5制备所得的产品，测试方法及计算公式 如下，其中收率、纯度和偶联副产物含量的结果见表3所示，将实施例1中 的溶剂回收套用5次，每次套用时补充5重量％的溶剂，每次套用所得产品 的收率、纯度和偶联副产物含量的测试结果见表4所示：

(1)纯度W₁(重量％)：，计算方法采用如下式所示的外标法，

其中：

r₁-标样溶液中式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物峰面积的平均值，

r₂-试样溶液中式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物峰面积的平均值，

m₁-式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物标样的质量，单位为克(g)，

m₂一式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物试样的质量，单位为克(g)，

P-标样纯度，数值以％表示；

(2)收率(％)，其计算方法为：收率(％)＝实际产量(g)×纯度(重 量％)÷理论产量(g)×100％。

表3

实施例	收率(％)	纯度(重量％)	偶联副产物含量(重量％)
				实施例1	99.5	99.2	0.05
实施例2	99.3	99.4	0.07
				实施例3	98.1	97.8	0.08
实施例4	99.1	98.9	0.1
				实施例5	95	98.8	0.09
实施例6	98.1	98.2	0.08
				实施例7	99	97.7	0.1
实施例8	91	91	2.1
				实施例9	92.4	94.2	0.2
实施例10	90	89	0.15
				实施例11	95.3	95.2	0.8
实施例12	71	69	0.6
				实施例13	99.1	98.2	0.08
实施例14	99.0	99.3	0.06
				对比例1	68.3	30	68
对比例2	91.6	90.2	2.9
				对比例3	82.7	83.3	4.9
对比例4	79.6	77.5	6.5
				对比例5	93	92.1	0.3

表4

实施例	收率(％)	纯度(重量％)	偶联副产物含量(重量％)
				实施例1	99.5	99.2	0.05
溶剂套用1次	99.3	98.7	0.04
				溶剂套用2次	99.4	97.7	0.06
溶剂套用3次	99.2	97	0.05
				溶剂套用4次	99.5	96.3	0.05
溶剂套用5次	99.4	95.2	0.07

从表3和表4的结果可以看出，根据本发明的方法制备所得的式(I) 所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的收率可以达到99.5％，纯度可以达到99.2 重量％，远远大于对比例的方法所得产品的收率和纯度，且偶联副产物的含 量不高于0.1重量％，远远低于对比例的方法所得的产品中偶联副产物含量。 另外，本发明的方法还可以实现溶剂的回收套用，套用的溶剂几乎不影响所 得产品的收率、纯度和偶联副产物含量，且可以节省5重量％左右的原料加 入量。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实 施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方 案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。此外，本发 明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的 思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (12)

1.一种制备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，在溶剂的存在下，用引发剂引发金属镁发生反应，形成混合体系A；

(2)将式(II)所示的化合物与溶剂混合形成混合物B，待步骤(1)中所述的反应引发后，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自H以及C₁-C₃的直链或支链烷基中的任意一种，且R₁、R₂、R₃和R₄各自相同或不同；

在步骤(1)中，所述溶剂为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂，

在步骤(2)中，所述溶剂为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂，

所述惰性溶剂S为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、环戊烷、正己烷、正戊烷和正庚烷中的至少一种，

其中，步骤(1)中，用引发剂引发金属镁发生反应的温度为10至50℃，时间为8-15min，

其中，所述引发剂为溴代烷烃，步骤(1)中，金属镁和引发剂的用量的摩尔比为1.02-1.1：0.005-0.01。

2.一种制备式(I)所示的邻氯苄基氯化镁类化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，在溶剂的存在下，用引发剂引发金属镁和式(II)所示的化合物发生反应，形成混合体系A；

(2)将式(II)所示的化合物与溶剂混合形成混合物B，待步骤(1)中所述的反应引发后，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自H以及C₁-C₃的直链或支链烷基中的任意一种，且R₁、R₂、R₃和R₄各自相同或不同；

在步骤(1)中，所述溶剂为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂，

在步骤(2)中，所述溶剂为丁醚或丁醚与惰性溶剂S的混合溶剂，

所述惰性溶剂S为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、环戊烷、正己烷、正戊烷和正庚烷中的至少一种，

其中，步骤(1)中，用引发剂引发金属镁和式(II)所示的化合物发生反应的温度为10至50℃，时间为8-15min，

其中，所述引发剂为碘，金属镁、式(II)所示的化合物、引发剂的用量的摩尔比为1.02-1.1：1：0.005-0.01。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)和(2)中，丁醚与惰性溶剂S的用量的重量比为1-3：1。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)和(2)中，所述惰性溶剂S为环己烷、环戊烷、正己烷、正戊烷和正庚烷中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述引发剂为1,2-二溴乙烷、溴甲烷和溴乙烷中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，用引发剂引发金属镁发生反应的温度为20至30℃，时间为8-12min；

步骤(2)中，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应的温度为-10至20℃。

7.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(1)中，用引发剂引发金属镁和式(II)所示的化合物发生反应的温度为20至30℃，时间为8-12min；

步骤(2)中，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应的温度为-10至20℃。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，步骤(2)中，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应的温度为-5至5℃。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(2)中，将所述混合物B加入混合体系A继续进行反应过程中，混合物B的加入方式为将混合物B在搅拌的条件下滴加至混合体系A。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，搅拌的速度为150-300r/min，混合物B的滴加时间为3-5小时。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述惰性气体为氮气或氩气。

12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述R₁、R₂、R₃和R₄各自为H，所述式(I)所示的化合物为邻氯苄基氯化镁，所述式(II)所示的化合物为邻氯氯苄。