CN109928935B - 一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途 - Google Patents
一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109928935B CN109928935B CN201711373335.8A CN201711373335A CN109928935B CN 109928935 B CN109928935 B CN 109928935B CN 201711373335 A CN201711373335 A CN 201711373335A CN 109928935 B CN109928935 B CN 109928935B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- hydrogen
- general formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及通式(I)所示的含嘧啶胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、Q、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药在制备和/或预防、缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、皮肤癌、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。具体地涉及一种苯胺基嘧啶类化合物及其用途，特别是在预防和/或治疗癌症中的用途。
背景技术
文献Journal of Chemical Research,1994,412-413中提及到下列三个化合物g、h、 i的合成报道，但并未涉及到任何化合物用途。
专利WO2005037801A1涉及的通式化合物A作为MLR抑制剂，无肿瘤报道活 性。
专利WO2006/128129A2涉及的通式化合物B作为具有抑制c-Rel的活性。
尽管已有多件专利，但仍需要不断研发新的抗癌化合物以控制癌症对人类的危害。上述专利中所有公开的化合物虽与本发明化合物结构上存在显著的不同。
发明内容
本发明旨在提供一种新型结构的苯胺基嘧啶类化合物，以及将这类化合物应用于制备抗肿瘤药物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种苯胺基嘧啶类化合物，化合物为通式(Ι)所示，
式中，
R 1选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 12烷硫基、C 1-C 12烷基磺酰基、C 1-C 12烷基羰基、C 1-C 12烷氧基羰基，被 一个或多个Q基团取代的氨基、C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 12 烷硫基、C 1-C 12烷基磺酰基、C 1-C 12烷基羰基或C 1-C 12烷氧基羰基；
n选自0-5；
R 2选自氢或C 1-C 6烷基；
R 3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被一个或多个Q基团取代的氨基、C 1-C 12烷基、 C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 4选自氢、卤素、C 1-C 12烷基或卤代C 1-C 12烷基；
R 3和R 4还可与相连的碳原子一起形成未取代或被多个下述基团取代的3-6元碳环或杂环，下述基团为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 12烷基、卤代C 1-C 12 烷基、C1-C 12烷氧基或卤代C 1-C 12烷氧基；且R 3和R 4不同时选自氢；
R 5选自氢或C 1-C 6烷基；
当R 6不存在时，
R 7选自 
R 8选自氢、氨基、C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 12烷硫基、C 1-C 12烷基磺酰基、C 1-C 12烷基羰基、C 1-C 12烷氧基羰基、被一个或多个Q基团取代 的氨基、C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 12烷硫基、C 1-C 12烷基磺 酰基、C 1-C 12烷基羰基或C 1-C 12烷氧基羰基；
R 9选自未取代或被一个或多个Q基团取代的芳基或杂芳基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
当R 6存在时，
R 6选自氢、C 1-C 12烷基、C 3-C 12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被一个或多个 Q基团取代的C 1-C 12烷基、C 3-C 12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 7选自未取代或被一个或多个Q基团取代的杂环基、芳基、芳乙酰基、杂芳基、 芳甲基、或杂芳乙酰基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 12烷基、C 1-C 12烷氧基、C 3-C 12环 烷基、C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、被一个或多个下述基团取代的氨基、C 1-C 12烷基、 C 1-C12烷氧基、C 3-C 12环烷基、C 2-C 12烯基或C 2-C 12炔基，下述基团为羟基、卤素或 烷基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
优选的化合物，所述通式(I)中，
R 1选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基磺酰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷氧基羰基、被一个或 多个Q基团取代的氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷硫基、 C 1-C 4烷基磺酰基、C 1-C 4烷基羰基或C 1-C 4烷氧基羰基；
n选自0-5；
R 2选自氢或C 1-C 4烷基；
R 3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，被一个或多个Q基团取代的氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4 烷氧基、C 3-C 6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 4选自氢、卤素、C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基；
R 3和R 4还可与相连的碳原子一起形成未取代或被多个下述基团取代的3-6元碳环或杂环，下述基团为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷 基、C 1-C4烷氧基或卤代C 1-C 4烷氧基；且R 3和R 4不能同时选自氢；
R 5选自氢或C 1-C 4烷基；
当R 6不存在时，
R 7选自 
R 8选自氢、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷硫基、C1-C 4 烷基磺酰基、C 1-C 4烷基羰基、C 1-C 4烷氧基羰基、被一个或多个Q基团取代的氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基磺酰基、C 1-C 4烷基羰基或C 1-C 4烷氧基羰基；
R 9选自未取代或被一个或多个Q基团取代的芳基或杂芳基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
当R 6存在时，
R 6选自氢、C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被一个或多个Q 基团取代的C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 7选自未取代或被一个或多个Q基团取代的杂环基、芳甲基、芳基、芳乙酰基、 杂芳基、杂芳乙酰基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6环烷 基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基、被一个或多个下述基团取代的氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4 烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基，下述基团为羟基、卤素、烷基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
进一步优选的，所述通式(I)中，
R 1选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲 氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲磺酰基或环丙基；
n选自0-3；
R 2选自氢或甲基；
R 3选自甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
R 4选自氢或C 1-C 4烷基；
R 3和R 4还可与相连的碳原子一起形成5或6元碳环；
R 5选自氢或甲基；
当R 6不存在时，
R 7选自 
R 8选自氢、甲基、乙基或三氟甲基；
R 9选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、吡啶基、噻吩基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
当R 6存在时，
R 6选自氢或甲基；
R 7选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯乙酰基或苯甲基；
Q选自卤素、羟基、氨基、硝基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个下述基团取代的氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、 C 3-C 6环烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基，下述基团为羟基、卤素、烷基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在进一步优选的，所述通式(I)中，
R 1选自卤素；
n选自0-3；
R 2选自氢；
R 3选自甲基或三氟甲基；
R 4选自氢、甲基或正丁基；
R 3和R 4还可与相连的碳原子一起形成5或6元碳环；
R 5选自氢或甲基；
当R 6不存在时，
R 7选自 
R 8选自氢、甲基、乙基或三氟甲基；
R 9选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、吡啶基或噻吩基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
当R 6存在时，
R 6选自氢或甲基；
R 7选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯乙酰基或苯甲基；
Q选自氟、氯、羟基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
更优选的，所述通式(I)中，
R 1选自氟或氯；
n选自0-3；
R 2选自氢；
R 3选自甲基或三氟甲基；
R 4选自氢；
R 3和R 4还可与相连的碳原子一起形成5元碳环；
R 5选自氢；
当R 6不存在时，
R 7选自 
R 8选自氢或甲基；
R 9选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
当R 6存在时，
R 6选自氢；
R 7选自邻氯苯乙酰基；
Q选自氟、氯、羟基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
所述通式(Ι)的化合物或其异构体对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺 酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸 盐或草酸盐中的至少一种。
依据本发明，通式(I)的化合物的前药是通式(I)化合物的衍生物，它们自身可能具 有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂 分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式(I)的化合物溶剂化物为通式(I)的化合物或其异构体与甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、乙腈
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有其的药物组合物，在制备用于缓解、预防和/或治疗哺乳动物包括人中癌 症的药物的用途。所述癌症包括但不限于，结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、 乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、 胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
上面给出的通式(I)化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异 丙基或叔丁基。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被 卤原子所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。 烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧 基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲氧基、二氯甲 氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基 等。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。卤代烷硫基：直链或支链 烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲硫基、二氯 甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。烷基氨 基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨 基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯基：直链或支链烯类， 例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还 包括多烯类，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三 键组成的基团，如2,5-己二炔基。卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原 子可部分或全部被卤原子所取代。烷基羰基氧基：例如CH 3COO-，CH 3CH 2NHCOO-。 烷基羰基氨基：例如CH3CONH-，CH 3CH 2NHCONH-。芳基、芳甲基、芳氧基、芳 氨基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的 五元环或六元环。例如呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。
本发明的部分通式I化合物中(R 1) n取代基列举于表1，但并不限定本发明。
表1
注：表中“—”表示n＝0。
部分化合物可以用表2和表3中列出的具体化合物来说明本发明，但并不限定本发明。
当R 6不存在时，R 7选自 
通式(I)化合物可由通式(I-1)表示，具体见 表2，
表2
注：表中“—”表示n＝0。
当R 6存在时，通式(I)化合物可由表3表示，
表3
本发明所涉及的通式(I-1)化合物可以按照以下方法制备。反应式如下，式中各基团除另有说明外定义同前：
通式(I-1)的合成路线：
其中，优选的实施方式中，氯化试剂可选自如三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、Vilesmier-Haack试剂、磺酰氯等。
优选的实施方式中，酸可选自如草酸(乙二酸)、亚硫酸、磷酸、丙酮酸、亚硝 酸、氢氟酸、甲酸、苯甲酸、丙烯酸、乙酸、丙酸、碳酸等。
反应在溶剂中进行，优选的实施方式中，溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、 二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
上述反应中的反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，优选的实施方式中，范围为20-100℃。反应时间为30分钟至20小时，优选的实施方式中，反应时间为1-10小时。
上述反应中的中间体II、III、VI和VII为市售商品，中间体IV按照已知方法缩合得到，具体合成可参见WO2008145052、CN 201010554472.3。
通式(I)化合物的盐可以由通式(I)化合物与对应的酸按常规方法制得。适宜的酸选 自盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 甲基磺酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸或草酸等； 进一步优选盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本发明包括以上述通式(I)所包含的化合物为活性成分配制成的制剂以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、 非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其 组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20％的碳水化合物。所述有机溶剂包 括聚乙二醇(PEG),乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明所述通式(I)中所涵盖的化合物及其盐和前药用于制备治疗、预防或缓解抗 肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式(I)所示的嘧啶胺类化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠 癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、 ***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃 癌等。
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少 一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用 以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理 治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式(I)中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是 对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同； 是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。 可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的 酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用 的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果 酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机 盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷 酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类 的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式(I)中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶 剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡 咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述 的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载 体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、 环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水 获1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临 床。
以上述通式(I)中化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途 径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指灌注、皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创 伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为 所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、 乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制 剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
本发明通式(I)中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所 指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系 统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、 直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明并非限于这些例子。(除另有注明外，所用原料均有市售)
合成实施例
实施例1：化合物30的制备
步骤一：将苯胍(0.1mol,13.5g)溶于100mL无水乙醇中，加入三氟乙酰乙酸 乙酯(0.12mol,22.08g)，回流反应5h，停止反应，冷却至室温后，加300mL冰水， 搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体18.6g。
步骤二：将中间体a(0.05mol,12.75g)溶于100mL乙腈中，加入三氯氧磷(0.25mol,23mL)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(0.005mol,0.8mL)，滴毕，回流反应6h， 停止反应，冷却至室温后，加300mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干 燥，得浅棕色固体8.76g。
步骤三：将中间体b(0.02mol,5.5g)溶于50mL无水乙醇中，加入85％的水 合肼(0.06mol,2.9mL)，室温反应4h，停止反应，加150mL冰水，搅拌30min， 抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体4.9g。
步骤四：将邻氯苯乙酮(0.005mol,0.77g)溶于15mL无水乙醇中，依次加入 中间体c(0.005mol,1.4g)、98％的冰醋酸(0.0002mol,0.01mL)，升温至65℃反应 3h，停止反应，加30mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色 固体1.07g。熔点204.3-206.3℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.74(s,1H),7.89(d,J＝6.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,4H),7.04–6.94(m,1H),6.88(s,1H),2.40 (s,3H).
实施例2：化合物7的制备
中间体c的制备方法同实施例1。化合物7的制备方法如下：
将对氟苯甲醛(0.005mol,0.69g)溶于15mL无水乙醇中，依次加入中间体c(0.005mol,1.4g)、98％的冰醋酸(0.0002mol,0.01mL)，室温反应3h，停止反应， 加30mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得浅黄色固体1.69g。熔 点156.8-158.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),9.67(s,1H),8.18(s,1H),7.77(dd,J ＝8.5,5.7Hz,4H),7.32–7.18(m,4H),6.94(t,J＝7.3Hz,2H).
实施例3：化合物79的制备
步骤一：将2,4-二氯苯胍(0.05mol,10.15g)溶于100mL无水乙醇中，加入三 氟乙酰乙酸乙酯(0.05mol,9.2g)，回流反应5h，停止反应，冷却至室温后，加300 mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体13.24g。
步骤二：将中间体a(0.03mol,9.69g)溶于100mL乙腈中，加入三氯氧磷(0.15 mol,14mL)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(0.003mol,0.5mL)，滴毕，回流反应6h， 停止反应，冷却至室温后，加200mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干 燥，得浅棕色固体7.49g。
步骤三：将中间体b(0.02mol,6.82g)溶于50mL无水乙醇中，加入85％的水 合肼(0.06mol,2.9mL)，室温反应4h，停止反应，加150mL冰水，搅拌30min， 抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体6.02g。
步骤四：将邻氯苯乙酮(0.005mol,0.77g)溶于15mL无水乙醇中，依次加入 中间体c(0.005mol,1.69g)、98％的冰醋酸(0.0002mol,0.01mL)，升温至65℃反 应3h，停止反应，加30mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得浅 黄色固体1.48g。熔点203.9-205.9℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.91(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.50–7.47(m,1H),7.44(dd,J＝4.6,2.4Hz,1H),7.41–7.35(m,3H),6.82(s,1H),2.29(s,3H).
实施例4：化合物115的制备
步骤一：将苯胍(0.1mol,13.5g)溶于100mL无水乙醇中，加入乙酰乙酸乙酯(0.12mol,15.6g)，回流反应5h，停止反应，冷却至室温后，加300mL冰水，搅 拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体14.86g。
步骤二：将中间体a(0.05mol,10.05g)溶于100mL乙腈中，加入三氯氧磷(0.25mol,23mL)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(0.005mol,0.8mL)，滴毕，回流反应6h， 停止反应，冷却至室温后，加300mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干 燥，得浅棕色固体7.39g。
步骤三：将中间体b(0.02mol,4.38g)溶于50mL无水乙醇中，加入85％的水 合肼(0.06mol,2.9mL)，室温反应4h，停止反应，加150mL冰水，搅拌30min， 抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体3.82g。
步骤四：将邻氯苯乙酮(0.005mol,0.77g)溶于15mL无水乙醇中，依次加入 中间体c(0.005mol,1.08g)、98％的冰醋酸(0.0002mol,0.01mL)，升温至65℃反 应3h，停止反应，加30mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类 白色固体0.24g。熔点141.4-143.4℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.83(s,1H),9.09(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,2H),7.50–7.45(m,2H),7.39–7.36(m,2H),7.23–7.17(m,2H),6.85(t,J＝7.3Hz,1H), 6.39(s,1H),2.30(s,3H),2.19(s,3H).
实施例5：化合物161的制备
步骤一：将2,3,4-三氟苯胍碳酸盐(0.05mol,11g)溶于100mL无水乙醇中， 加入2-氧代环戊烷-1-羧酸乙酯(0.05mol,7.8g)，回流反应5h，停止反应，冷却至 室温后，加300mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体 10.75g。
步骤二：将中间体a(0.03mol,8.43g)溶于100mL乙腈中，加入三氯氧磷(0.15 mol,14mL)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(0.003mol,0.5mL)，滴毕，回流反应6h， 停止反应，冷却至室温后，加200mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干 燥，得浅棕色固体6.92g。
步骤三：将中间体b(0.02mol,5.98g)溶于50mL无水乙醇中，加入85％的水 合肼(0.06mol,2.9mL)，室温反应4h，停止反应，加150mL冰水，搅拌30min， 抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体5.16g。
步骤四：将对氟苯甲醛(0.005mol,0.62g)溶于15mL无水乙醇中，依次加入 中间体c(0.005mol,1.48g)、98％的冰醋酸(0.0002mol,0.01mL)，室温反应3h， 停止反应，加30mL冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固 体1.31g。熔点216.9-218.9℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.72(s,1H),8.09(s,1H),7.67(dd,J ＝8.4,5.7Hz,3H),7.26(dt,J＝23.8,9.1Hz,3H),3.09(s,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H), 2.01(p,J＝7.7Hz,2H).
实施例6：化合物167的制备
中间体c的制备方法同实施例1。化合物167的制备方法如下：
步骤一：将邻氯本甲酸(0.02mol,3.2g)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入氯 化亚砜(0.04mol,2.9mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.0002mol,0.01mL)，室温反应2h， 停止反应，减压浓缩，备用。
步骤二：将2-氯苯甲酰氯(0.002mol,0.35g)溶于10mL无水乙醇中，依次加 入中间体c(0.002mol,0.54g)、98％的冰醋酸(0.0002mol,0.01mL)，室温反应3h， 停止反应，加30mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机相，减压浓缩，得油状 液体。采用石油醚：乙酸乙酯＝10:1流动相，柱层析纯化，减压浓缩，得浅黄色固体 0.54g。熔点213.3-215.3℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(d,J＝31.8Hz,1H),9.86(s,1H),9.69(s, 1H),7.74(s,2H),7.59–7.36(m,4H),7.20(d,J＝22.2Hz,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H), 6.44(d,J＝17.0Hz,1H).
本发明的其他化合物可以参照以上实施例制备。
部分化合物的物性数据及核磁数据如下：
化合物2：熔点160.1-162.1℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.89(s,1H),9.73(s,1H),8.60(s,1H),8.06(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.51–7.46 (m,1H),7.40(dd,J＝5.9,3.5Hz,2H),7.29–7.22(m,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,2H).
化合物4：熔点155.6-157.6℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),9.73(s,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,4H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,2H).
化合物9：熔点112.5-114.5℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),9.76(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.85–7.75(m,3H),7.70(t,J ＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H).
化合物12：熔点204.7-206.7℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.47(s,1H),9.90(s,1H),9.66(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H).
化合物17：熔点122.7-124.7℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),9.75(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝5.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H).
化合物19：熔点125.8-127.8℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H), 9.74(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝6.9Hz,1H), 7.30(t,J＝8.0Hz,4H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H).
化合物20：熔点141.5-143.5℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(s,1H),9.67(s,1H),8.15(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(s,1H),7.32–7.27(m,2H),7.26– 7.22(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H).
化合物31：熔点123-125℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.65(s,1H),9.75(s,1H),8.06–7.75(m,4H),7.55–7.45(m,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.03–6.86(m, 2H),2.40(s,3H).
化合物32：熔点139.7-141.7℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.62(s,1H),9.75(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,4H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.03– 6.90(m,2H),2.40(s,3H).
化合物33：熔点121.6-123.6℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),9.75(s,1H),7.89(s,2H),7.49(s,1H),7.38–7.20(m,5H),7.02–6.95(m,1H),6.88(s,1H),2.46–2.38(m,3H).
化合物37：熔点154-156℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.72(s,1H),9.77(s,1H),8.21–8.10(m,2H),7.90(s,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H), 7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.01–6.92(m,2H),2.46(s,3H).
化合物39：熔点203.2-205.2℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),9.75(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,3H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,3H),6.96 (ddt,J＝22.0,15.2,7.2Hz,4H),2.47(s,3H).
化合物41：熔点137-139℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.42(s,1H),9.65(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝6.7Hz,1H),7.23(dd,J＝6.6,2.6Hz,5H),6.93 (t,J＝7.3Hz,1H),6.76(s,1H),2.34(d,J＝11.5Hz,6H).
化合物42：熔点176-178℃。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.60 –7.53(m,3H),7.45(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,3H),6.89–6.78(m,2H), 1.64(s,3H),1.26(s,3H).
化合物46：熔点134.4-136.4℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.63–7.54(m,4H),7.38–7.30(m,2H),7.13(s,1H),7.10–7.03(m,3H),2.27(s,3H).
化合物48：熔点152.8-154.8℃。 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.70(s,1H),7.89(s,2H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),7.05–6.89(m, 3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),2.39(s,3H).
化合物49：熔点119.4-121.4℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),9.70(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.80(s,1H),2.33(s,3H).
化合物50：熔点107.7-109.7℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.69(s,1H),9.75(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(t,J＝8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.88(s,1H), 2.38(s,3H).
化合物79：熔点136.3-138.3℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.91(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.50–7.47(m,1H),7.44(dd,J ＝4.6,2.4Hz,1H),7.41–7.35(m,3H),6.82(s,1H),2.29(s,3H).
化合物81：熔点154.3-156.3℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.91(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.40(td,J＝9.8,9.3,2.1Hz,2H),7.27–7.20(m,2H),6.87(s,1H),2.30(d,J＝2.5Hz,3H).
化合物162：熔点172-174℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),8.71 (s,1H),8.17(s,1H),8.05–7.84(m,2H),7.80–7.56(m,3H),7.33–7.18(m,1H),3.20– 2.96(m,2H),2.84–2.64(m,2H),2.09–1.96(m,2H).
化合物163：熔点217.2-219.2℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.61(s,1H),8.55(s,1H),7.81–7.74(m,1H),7.48–7.41(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.21–7.15(m,1H), 2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.63(t,J＝7.8Hz,2H),2.26(s,3H),1.85(q,J＝7.7Hz,2H).
按照上述制备方式还可获得通式(Ι)所示的其它化合物，同时与相应的盐反应还可 获得通式(Ι)所示的化合物药学上可接受的盐。
抗肿瘤活性测定
实施例7：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(MTT法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A-549、人结肠癌HT-29等。
采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定2个浓度供试样品对各人癌细胞生 长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入 培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。 将细胞配制成浓度为5x10 4/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μL，放置 于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成20μg/mL和2μg/mL 两个不同浓度梯度的待测上述实施例获得化合物，令其作用48h后，加入MTT，经 反应4小时，活细胞将MTTtetrazolium(四氮唑)成分还原产生formazan(甲臜)，之后 加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量490nm,630nm的吸光 值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/对照组吸光值)×100％
部分测试结果如下：
表4.化合物对人肺癌细胞A-549和人结肠癌细胞HT-29生长的抑制率
实施例8：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(MTT法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A-549、人结肠癌HT-29、人胚肾细胞HEK-293、 人表皮癌细胞A-431、人***细胞Hela、人***癌细胞PC-3、人卵巢癌细胞 SK-OV-3等。
采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定5个浓度供试样品对各人癌细胞生 长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入 培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。 将细胞配制成浓度为5x10 4/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μL，放置 于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入稀释成40μg/mL、8μg/mL、1.6 μg/mL、0.32μg/mL和0.064μg/mL五个不同浓度梯度的待测上述实施例获得化合物， 令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium(四氮唑)成 分还原产生formazan(甲臜)，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读 数仪上测量490nm,630nm的吸光值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/对照组吸光值)×100％
再根据5个浓度供试样品的抑制率，用GraphPad Prism6软件采用非线性回归法计算IC 50值。
部分测试结果如下：
表5.化合物对人肿瘤细胞的细胞毒活性
表6.化合物对人肿瘤细胞的细胞毒活性
从表4-6中数据可以看出，本发明的苯胺基嘧啶类化合物具有较好的抗肿瘤活性，特别对肺癌A549和结肠癌HT29具有优异的抑制活性。部分化合物对表皮癌A-431、 ***Hela、***癌PC-3和卵巢癌SK-OV-3也具有很好的抑制效果。
另外，本发明的苯胺基嘧啶类化合物还具有较好的体内抗肿瘤活性，化合物9 对裸鼠结肠癌的抑瘤率达30％以上。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求 的保护范围内。
Claims (8)
1.一种苯胺基嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式(Ι-1)所示，
式中，
R 1选自卤素；
n选自0-3；
R 2选自氢；
R 3选自三氟甲基；
R 4选自氢；
R 5选自氢；
R 8选自氢、甲基、乙基或三氟甲基；
R 9选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、吡啶基或噻吩基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
Q选自氟、氯、羟基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或，通式(Ι-1)所示的化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的苯胺基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(Ι -1)中，
R 1选自氟或氯；
n选自0-3；
R 2选自氢；
R 3选自三氟甲基；
R 4选自氢；
R 5选自氢；
R 8选自氢或甲基；
R 9选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基；
此外，当n选自0时，R 2、R 4、R 5、R 8均选自氢，R 3选自甲基时，R 9不选自 4-氯苯基；
Q选自氟、氯、羟基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或，通式(Ι-1)所示的化合物的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述通式I-1的化合物 的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、 三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹 果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。
4.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述通式(Ι-1)所示的 化合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的化合物的应用，其特征在于：所述细胞增殖类疾病 选自癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
6.根据权利要求5所述的化合物的应用，其特征在于：所述癌症选自结肠癌、 肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、皮肤癌、 卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、 鼻咽癌或胃癌。
7.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1或2所述的化合 物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中 的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711373335.8A CN109928935B (zh) | 2017-12-19 | 2017-12-19 | 一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711373335.8A CN109928935B (zh) | 2017-12-19 | 2017-12-19 | 一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109928935A CN109928935A (zh) | 2019-06-25 |
| CN109928935B true CN109928935B (zh) | 2023-03-10 |
Family
ID=66983589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711373335.8A Active CN109928935B (zh) | 2017-12-19 | 2017-12-19 | 一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109928935B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111423383B (zh) * | 2020-06-15 | 2020-09-11 | 湖南速博生物技术有限公司 | 羟基嘧啶类化合物的连续化合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037801A1 (ja) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Sankyo Company, Limited | ピリミジン化合物 |
| JP2005120046A (ja) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体を含有する医薬 |
| CN1717396A (zh) * | 2002-11-28 | 2006-01-04 | 舍林股份公司 | Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 |
| AU2005262322A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-substituted heteroaryl compounds |
| CN102600164A (zh) * | 2012-02-28 | 2012-07-25 | 郑州大学 | 嘧啶醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 |
-
2017
- 2017-12-19 CN CN201711373335.8A patent/CN109928935B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1717396A (zh) * | 2002-11-28 | 2006-01-04 | 舍林股份公司 | Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 |
| JP2005120046A (ja) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体を含有する医薬 |
| WO2005037801A1 (ja) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Sankyo Company, Limited | ピリミジン化合物 |
| AU2005262322A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-substituted heteroaryl compounds |
| CN102600164A (zh) * | 2012-02-28 | 2012-07-25 | 郑州大学 | 嘧啶醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 化合物;审查员;《STN检索报告》;20211112;1-6 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109928935A (zh) | 2019-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2528796T3 (es) | Benzo[c]fenantridinas pseudobásicas con eficacia, estabilidad y seguridad mejoradas | |
| AU2007345526B2 (en) | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases | |
| CN101323591A (zh) | 一类5-位或6-位取代的萘酰亚胺化合物及抗肿瘤应用 | |
| BR112017003312B1 (pt) | Compostos de indazol como inibidores de fgfr quinase, preparação e uso dos mesmos | |
| KR20130109984A (ko) | 아릴아미노 퓨린 유도체, 그의 제조 방법 및 약학적 용도 | |
| EP3181553A1 (en) | Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| EP3705480A1 (en) | Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof | |
| ES2831021T3 (es) | Derivado de quinazolina | |
| CN104163823A (zh) | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 | |
| CN109928935B (zh) | 一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途 | |
| CN103301096B (zh) | 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CN111171018B (zh) | 一种查尔酮类化合物及其应用 | |
| CN103755695B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用 | |
| CN112778217B (zh) | 一种喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN102173997A (zh) | 抗肝癌、胃癌和子***的大黄素衍生物及其制备方法 | |
| CN111171044B (zh) | 一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途 | |
| CN101759654B (zh) | 4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯及其药用组合物和用途 | |
| KR102038401B1 (ko) | 키나아제 억제제의 제조 및 응용 | |
| CN108164476B (zh) | 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物 | |
| CN105503865A (zh) | 新型吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物 | |
| CN104672213A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用 | |
| CN102146076B (zh) | 苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| CN112979659A (zh) | 一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途 | |
| CN103965202B (zh) | 二环稠合杂环化合物、其制备方法及用途 | |
| CN104230913A (zh) | 哌嗪取代喹唑啉类化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |