CN102068332B - 一种超疏水血管支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种超疏水血管支架的制备方法，它涉及一种血管支架的制备方法。本发明解决了现有的药物洗脱支架存在治疗效果差、无法主动控制药物的释放以及所能覆载的药物有限的问题。方法：管网状血管支架脱脂，经碱洗和水洗后烘干；放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡，得到超疏水管网状血管支架；浸入到药物涂层A溶液中，得具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架；浸入到药物涂层B溶液中，真空干燥后即完成。本发明所制备的超疏水血管支架，可以根据人为控制释放抗血栓药物，达到原位溶栓的目的，避免血栓的形成，且对液体表面张力具有快速的响应能力，克服了药物洗脱支架治疗的效果差、无法主动控制药物的释放以及所能覆载的药物有限的问题。

Description

一种超疏水血管支架的制备方法

技术领域

本发明涉及一种血管支架的制备方法。

背景技术

经皮穿腔成形术(Percutanous Tanscluminal Agioplasty，PTA)是利用穿刺针、导丝和导引鞘把套有紧缩的支架的球囊导管插进人体血管，并输送到血管狭窄处，随球囊的扩张，支架也被撑开，球囊收缩回撤后，产生塑性变形的金属支架则留在原地，并嵌入了血管，起到扩张血管的作用。冠状动脉粥样硬化性心脏病是心血管疾病死亡的重要原因之一，血管支架植入治疗已经成为一个标准的血管成形术方法，但是支架内再狭窄仍然是制约其应用的一个主要的问题，据统计，冠状动脉血管支架植入在6个月后的再狭窄率仍然高达20～30％，而合并糖尿病、病变弥漫和血管较小者支架再狭窄的发生几率高达30～50％，成为制约支架临床应用的一个最主要的问题。为了克服这种局限，增强支架抗再狭窄能力，最大程度的延长支架的治疗期限，人们对支架进行了改进。

目前，常用的解决办法是使用药物洗脱支架，通过支架上所涂覆的抗血栓药物，阻止支架内血栓的形成，但是药物洗脱支架存在着许多不足：(1)虽然支架上覆载的药物具有缓释功能，但是药物洗脱支架只是延迟再狭窄发生，并不能抑制再狭窄的发生，治疗的效果差；(2)无法主动控制药物的释放，只要支架植入体内，药物就开始缓释，不能认为控制药物缓释与否；(3)所能覆载的药物有限，目前涂覆的药物在抑制血管平滑肌细胞增生的同时，也抑制了血管内皮细胞的增生，从而引发血栓的形成。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的药物洗脱支架存在治疗效果差、无法主动控制药物的释放以及所能覆载的药物有限的问题，而提供了一种超疏水血管支架的制备方法。

超疏水血管支架的制备方法按以下步骤实现：一、孔径＜40目的管网状血管支架用有机溶剂脱脂，然后在常温下晾干，再经过碱洗和水洗后烘干；二、步骤一处理后的管网状血管支架放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡10～60s，取出后晾干，重复操作全氟烷基硅氧烷溶液浸泡与晾干过程2～8次，然后在110℃条件下烘干3～12h，得到超疏水管网状血管支架；三、将超疏水管网状血管支架的两端封闭，然后浸入到药物涂层A溶液中1～30min，取出后烘干，重复操作浸入药物涂层A溶液与烘干过程至支架表面的药物涂层A的厚度为1～100μm，得具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架；四、将具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架浸入到药物涂层B溶液中1～60min，取出后烘干，重复操作浸入药物涂层B溶液与烘干过程至支架表面的药物涂层B的厚度为1～100μm，然后真空干燥24～48h，即完成超疏水血管支架的制备；其中步骤二中全氟烷基硅氧烷溶液为每100mL由0.1～8mL的全氟烷基硅氧烷、1～10mL的水、1～10mL的酸和余量的乙醇组成；步骤三中的药物涂层A溶液由溶栓药物和溶剂按照1∶10的质量比组成；步骤四中的药物涂层B溶液由溶栓药物、生物可降解聚合物和溶剂按照1∶1∶10的质量比组成。

本发明所制备的超疏水血管支架，可以根据人为控制释放抗血栓药物，达到原位溶栓的目的，具有超疏水性能，避免血栓的形成，且对液体表面张力具有快速的响应能力，如若血栓形成，可根据需要让溶栓药物及时、原位释放，避免重新支架的危险以及对病人心理、生理等个方面的所产生的创伤；于此同时，在溶栓药物释放完毕以后，还存在缓释溶栓药物层，可以进一步阻止血栓的形成，延长支架的治疗时间；另外，超疏水血管支架的外界刺激方法简单，只需将比水的表面张力低的液体物质注入静脉，到达支架后就可以启动溶栓药物的释放，此类物质如乙醇、***等，特别是表面活性剂溶液，如吐温系列表面活性剂等，启动效果尤为明显(原理为：本发明所制备的超疏水血管支架与一般的超疏水材料的区别在于当接触角减小时，一般的超疏水材料的表现仅仅为接触角减小，而超疏水网材料当接触角减小时则会出现液体透过网材料的特殊现象；而液体表面能的减小，在其他条件不变的情况下，会带来接触角的减小；这可以用Young方程解释：

$\cos {\mathrm{\θ}}_e=\frac{{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{SL}}-{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{SG}}}{{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{LG}}}$

其中θ_e是平衡接触角，γ_SL，γ_SG和γ_LG分别是固体-液体界面张力、固体-气体表面张力合液体-气体表面张力；

从这个公式可以发现，当液体表面能减少时，也就是γ_LG减小，cosθ_e增大，而θ_e减小，也就是随着液体表面能的下降，液体与金属网的接触角下降；而接触角的下降则促使了液体开始透过金属网这个现象的发生；所以采用低表面能液体启动栓药物释放)，克服了药物洗脱支架治疗的效果差、无法主动控制药物的释放以及所能覆载的药物有限的问题。

附图说明

图1为具体实施方式十六中采用孔径为120#的管网状血管支架，制备所得超疏水血管支架与***的接触角测试图；图2为具体实施方式十六中采用孔径为80#的管网状血管支架，制备所得超疏水血管支架与***的接触角测试图；图3为具体实施方式十六中采用孔径为60#的管网状血管支架，制备所得超疏水血管支架与***的接触角测试图；图4为具体实施方式十六中采用孔径为40#的管网状血管支架，制备所得超疏水血管支架与***的接触角测试图。

具体实施方式

本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。

具体实施方式一：本实施方式超疏水血管支架的制备方法按以下步骤实现：一、孔径＜40目的管网状血管支架用有机溶剂脱脂，然后在常温下晾干，再经过碱洗和水洗后烘干；二、步骤一处理后的管网状血管支架放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡10～60s，取出后晾干，重复操作全氟烷基硅氧烷溶液浸泡与晾干过程2～8次，然后在110℃条件下烘干3～12h，得到超疏水管网状血管支架；三、将超疏水管网状血管支架的两端封闭，然后浸入到药物涂层A溶液中1～30min，取出后烘干，重复操作浸入药物涂层A溶液与烘干过程至支架表面的药物涂层A的厚度为1～100μm，得具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架；四、将具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架浸入到药物涂层B溶液中1～60min，取出后烘干，重复操作浸入药物涂层B溶液与烘干过程至支架表面的药物涂层B的厚度为1～100μm，然后真空干燥24～48h，即完成超疏水血管支架的制备；其中步骤二中全氟烷基硅氧烷溶液为每100mL由0.1～8mL的全氟烷基硅氧烷、1～10mL的水、1～10mL的酸和余量的乙醇组成；步骤三中的药物涂层A溶液由溶栓药物和溶剂按照1∶10的质量比组成；步骤四中的药物涂层B溶液由溶栓药物、生物可降解聚合物和溶剂按照1∶1∶10的质量比组成。

本实施方式步骤二中所得超疏水管网状血管支架为表面覆盖有一薄层全氟烷基硅氧烷膜的管网状血管支架，具有超疏水的特性。

本实施方式步骤二中重复操作浸泡与晾干过程2～8次，目的是使网状血管支架表面完全覆盖全氟烷基硅氧烷。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤一中管网状血管支架为不锈钢纤维网、铜纤维网、铁纤维网、钛纤维网或铝纤维网。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是步骤一中的有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯。其它步骤及参数与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是步骤一处理后的管网状血管支架放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡20～50s，取出后晾干，重复操作全氟烷基硅氧烷溶液浸泡与晾干过程3～7次，然后在110℃条件下烘干4～10h，得到超疏水管网状血管支架。其它步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是步骤一处理后的管网状血管支架放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡40s，取出后晾干，重复操作全氟烷基硅氧烷溶液浸泡与晾干过程5次，然后在110℃条件下烘干6h，得到超疏水管网状血管支架。其它步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是步骤二中酸为冰醋酸、盐酸或硫酸。其它步骤及参数与具体实施方式一至五之一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是步骤二中晾干采用自然晾干或电吹风吹干。其它步骤及参数与具体实施方式一至六之一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是步骤二中全氟烷基硅氧烷溶液的制备方法是：在室温条件下，将全氟烷基硅氧烷、水、酸和乙醇混合后超声处理30～120min，即得到全氟烷基硅氧烷溶液；其中全氟烷基硅氧烷的化学通式为CF₃(CF₂)_nSi(OC_mH_2m+1)₃，n为自然数取值范围为2～100，m为自然数取值范围为1～50。其它步骤及参数与具体实施方式一至七之一相同。

本实施方式中n取值范围中优选为6～10，m取值范围中优选为1～3。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是步骤三药物涂层A溶液中的溶栓药物为第一代溶栓药物、第二代溶栓药物或第三代溶栓药物；其中第一代溶栓药物为链激酶或尿激酶，第二代溶栓药物为重组人组织型纤维溶酶原激活剂或尿激酶原，第三代溶栓药物为t-PA突变体E-6010，瑞替普酶(reteplase)、替尼普酶(tenecteplase，TNKasc，TNK-t-PA)、嵌合体K1K2Pu、抗纤维蛋白克隆抗体与PA的结合体t-PA-59D8或重组体resu-PA-32K/MA-15Chu。其它步骤及参数与具体实施方式一至八之一相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是步骤三药物涂层A溶液中的溶剂为氯仿、丙酮、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。其它步骤及参数与具体实施方式一至九之一相同。

本实施方式中当溶剂为混合物时，各种溶剂之间可按照任意比混合。

具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式一至十之一不同的是步骤三中烘干是在90℃下烘干24h。其它步骤及参数与具体实施方式一至十之一相同。

具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式一至十一之一不同的是步骤四药物涂层B溶液中的溶栓药物由肝素钠、雷帕霉素、紫杉醇、氯沙坦、更生霉素、环孢素A中的一种或几种组成。其它步骤及参数与具体实施方式一至十一之一相同。

本实施方式中当溶栓药物为混合物时，各种溶栓药物之间可按照任意比混合。

具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式一至十二之一不同的是步骤四药物涂层B溶液中的生物可降解聚合物由聚乳酸、聚己内酯、聚酸酐、聚羟基乙酸均聚物或聚羟基乙酸共聚物。其它步骤及参数与具体实施方式一至十二之一相同。

具体实施方式十四：本实施方式与具体实施方式一至十三之一不同的是步骤四药物涂层B溶液中的溶剂为氯仿、丙酮、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种组成。其它步骤及参数与具体实施方式一至十三之一相同。

本实施方式中当溶剂为混合物时，各种溶剂之间可按照任意比混合。

具体实施方式十五：本实施方式与具体实施方式一至十四之一不同的是步骤四中烘干是在120℃下烘干1h。其它步骤及参数与具体实施方式一至十四之一相同。

具体实施方式十六：本实施方式超疏水血管支架的制备方法按以下步骤实现：一、孔径＜40目的管网状血管支架用有机溶剂脱脂，然后在常温下晾干，再经过碱洗和水洗后烘干；二、步骤一处理后的管网状血管支架放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡50s，取出后晾干，重复操作全氟烷基硅氧烷溶液浸泡与晾干过程5次，然后在110℃条件下烘干10h，得到超疏水管网状血管支架；三、将超疏水管网状血管支架的两端封闭，然后浸入到药物涂层A溶液中20min，取出后烘干，重复操作药物涂层A溶液浸入与烘干过程至支架表面的药物涂层A的厚度为50μm，得具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架；四、将具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架浸入到药物涂层B溶液中30min，取出后烘干，重复操作药物涂层B溶液浸入与烘干过程至支架表面的药物涂层B的厚度为50μm，然后真空干燥36h，即完成超疏水血管支架的制备；其中步骤二中全氟烷基硅氧烷溶液为每100mL由3mL的全氟烷基硅氧烷、5mL的水、5mL的酸和余量的乙醇组成；步骤三中的药物涂层A溶液由溶栓药物和溶剂按照1∶10的质量比组成；步骤四中的药物涂层B溶液由溶栓药物、生物可降解聚合物和溶剂按照1∶1∶10的质量比组成。

本实施方式中制备的超疏水血管支架，经测试：将***注入支架，可以启动溶栓药物的释放，可见实现了人为控制释放抗血栓药物，达到原位溶栓的目的，治疗效果好。

本实施方式步骤一中采用孔径为120#、80#、60#或40#的管网状血管支架，制备所得超疏水血管支架与***的接触角(如图1、2、3和4所示)分别为30°、33°、36°和41°，可见本实施方式中制备的超疏水血管支架具有很好的疏水性能。

Claims (10)

1.一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于超疏水血管支架的制备方法按以下步骤实现：一、孔径<40目的管网状血管支架用有机溶剂脱脂，然后在常温下晾干，再经过碱洗和水洗后烘干；二、步骤一处理后的管网状血管支架放入到全氟烷基硅氧烷溶液中浸泡10～60s，取出后晾干，重复操作全氟烷基硅氧烷溶液浸泡与晾干过程2～8次，然后在110℃条件下烘干3～12h，得到超疏水管网状血管支架；三、将超疏水管网状血管支架的两端封闭，然后浸入到药物涂层A溶液中1～30min，取出后烘干，重复操作浸入药物涂层A溶液与烘干过程至支架表面的药物涂层A的厚度为1～100μm，得具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架；四、将具有溶栓药物涂层的超疏水管网状血管支架浸入到药物涂层B溶液中1～60min，取出后烘干，重复操作浸入药物涂层B溶液与烘干过程至支架表面的药物涂层B的厚度为1～100μm，然后真空干燥24～48h，即完成超疏水血管支架的制备；其中步骤二中全氟烷基硅氧烷溶液为每100mL由0.1～8mL的全氟烷基硅氧烷、1～10mL的水、1～10mL的酸和余量的乙醇组成；步骤三中的药物涂层A溶液由溶栓药物和溶剂按照1：10的质量比组成；步骤四中的药物涂层B溶液由溶栓药物、生物可降解聚合物和溶剂按照1：1：10的质量比组成。

2.根据权利要求1所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤一中管网状血管支架为不锈钢纤维网、铜纤维网、铁纤维网、钛纤维网或铝纤维网。

3.根据权利要求1或2所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤一中的有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯。

4.根据权利要求3所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤二中酸为冰醋酸、盐酸或硫酸。

5.根据权利要求4所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤二中全氟烷基硅氧烷溶液的制备方法是：在室温条件下，将全氟烷基硅氧烷、水、酸和乙醇混合后超声处理30～120min，即得到全氟烷基硅氧烷溶液；其中全氟烷基硅氧烷的化学通式为CF₃(CF₂)_nSi(OC_mH_2m+1)₃，n为自然数取值范围为2～100，m为自然数取值范围为1～50。

6.根据权利要求5所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤三药物涂层A溶液中的溶栓药物为第一代溶栓药物、第二代溶栓药物或第三代溶栓药物；其中第一代溶栓药物为链激酶或尿激酶，第二代溶栓药物为重组人组织型纤维溶酶原激活剂或尿激酶原，第三代溶栓药物为t-PA突变体E-6010，瑞替普酶、替尼普酶、嵌合体K1K2Pu、抗纤维蛋白克隆抗体与PA的结合体t-PA-59D8。

7.根据权利要求6所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤三药物涂层A溶液中的溶剂为氯仿、丙酮、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤四药物涂层B溶液中的溶栓药物由肝素钠、雷帕霉素、紫杉醇、氯沙坦、更生霉素、环孢素A中的一种或几种组成。

9.根据权利要求8所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤四药物涂层B溶液中的生物可降解聚合物为聚乳酸、聚己内酯、聚酸酐、聚羟基乙酸均聚物或聚羟基乙酸共聚物。

10.根据权利要求9所述的一种超疏水血管支架的制备方法，其特征在于步骤四药物涂层B溶液中的溶剂由氯仿、丙酮、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种组成。

Images