CN109890299A - 采样***及相关材料和方法 - Google Patents

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C.L.瓦尔
A.O.L.菲利普森
N.D.阿兰
M.S.德利克
R.P.麦吉尼斯
S.辛格
R.S.马札尔
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General Root Neeti Co
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Abstract

公开了采样***以及相关的材料和方法，该采样***包括吸收剂材料、保护剂例如分析物保护剂。

Description

采样***及相关材料和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119要求于2016年8月18日提交的美国临时申请No.62/376,688以及2017年8月14日提交的美国临时申请No.62/545,129的优先权。
通过引用包含的文献
本申请通过引用包含以下专利申请：USSN 14/460,893；15/514,413；62/376,688；62/385,344；62/385,553；62/478,955；62/434,188；62/434,320；62/431,297；62/434,797；62/480,187；62/502,383；62/540,873；和62/545,129。
技术领域
本公开内容还涉及包括吸收剂材料、保护剂(例如分析物保护剂)的采样***。
背景技术
胃肠(GI)道通常包含关于个体的丰富信息。例如，GI道中的内容物可以提供关于个人新陈代谢的信息。GI道内容物的分析也可提供信息用于识别GI内容物组成与特定疾病和失调之间的关系(例如细菌与生化内容物之间的关系)。
发明内容
在一个总体方面，本公开内容提供可摄入装置，当处于受试者的GI道中时能够获取样品。所述装置被设计为：对于何时何地提取样品提供高程度控制。所述装置能够被设计为：允许当所述装置仍存在于受试者中时进行样品分析/试验，和/或能够被设计用于使样品在所述装置离开受试者之后被分析/试验。所述装置允许对通过所述装置摄入的样品的量小心控制。本公开内容还提供相关的***和方法。
在另一总体方面，本公开内容涉及采样***，其包括吸收剂材料和保护剂，例如分析物保护剂。采样***能够被构造成装配到可摄入装置内。例如，采样***能够为可摄入装置的集成部分。本公开内容还提供相关的***和方法。
在一个总体方面，本公开内容提供一种可摄入装置，其在所述可摄入装置的内部与所述可摄入装置的外部之间具有开口。所述可摄入装置包括：腔室；和多级阀***，其处于所述可摄入装置的内部中。所述多级阀***具有第一状态、第二状态和第三状态。所述多级阀***的所述第一状态不同于所述多级阀***的所述第二状态和第三状态。所述多级阀***的所述第二状态不同于所述多级阀***的所述第一状态和第三状态。当所述多级阀***处于其第一状态时，所述开口防止在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。当所述多级阀***处于其第二状态时，所述开口允许在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。当所述多级阀***处于其第三状态时，所述开口防止在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。
在一些实施方式中，所述多级阀***包括：具有第一状态、第二状态和第三状态的致动器***。当所述致动器***处于其第一状态时，所述多级阀***处于其第一状态。当所述致动器***处于其第二状态时，所述多级阀***处于其第二状态。当所述致动器***处于其第三状态时，所述多级阀***处于其第三状态。
在一些实施方式中，所述致动器***包括第一构件和第二构件。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于其第一级时，所述第一构件使所述多级阀***保持在其第一状态；当所述多级阀***处于其第二级时，所述第二构件使所述阀多级***保持在其第二状态。
在一些实施方式中，所述第一构件包括包含蜡的第一腔室；所述第二构件包括包含蜡的第二腔室。
在一些实施方式中，当所述致动器***处于其第一状态时，所述第一腔室中的所述蜡是固体；当所述致动器***被构造为使得：当所述致动器从其第一状态变到其第二状态的其第二级时，所述第一腔室中的至少一部分所述蜡是液体。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：被构造成加热所述第一腔室中的所述蜡的装置。
在一些实施方式中，当所述致动器***处于其第二状态时，所述第二腔室中的所述蜡是固体；当所述致动器***被构造为使得：当所述致动器从其第二状态变到其第三状态的其第二级时，所述第二腔室中的至少一部分所述蜡是液体。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：被构造成加热所述第二腔室中的所述蜡的装置。
在一些实施方式中，所述多级阀***进一步包括：触发器，其机械联接至所述致动器***。
在一些实施方式中，所述触发器具有第一状态、第二状态和第三状态。当所述致动器***处于其第一状态时，所述触发器处于其第一状态。当所述致动器***处于其第二状态时，所述触发器处于其第二状态。当所述致动器***处于其第三状态时，所述触发器处于其第三状态。
在一些实施方式中，所述阀***进一步包括：闸门，其机械联接至所述致动器***。
在一些实施方式中，所述闸门具有第一状态、第二状态和第三状态。当所述致动器***处于其第一状态时，所述闸门处于其第一状态。当所述致动器***处于其第二状态时，所述闸门处于其第二状态。当所述致动器***处于其第三状态时，所述闸门处于其第三状态。
在一些实施方式中，所述闸门具有开口。当所述闸门处于其第一状态时，所述闸门的所述开口和所述可摄入装置的所述开口不对准。当所述闸门处于其第二状态时，所述闸门的所述开口和所述可摄入装置的所述开口对准。当所述闸门处于其第三状态时，所述闸门的所述开口和所述可摄入装置的所述开口不对准。
在一些实施方式中，所述多级阀***进一步包括：偏置***，其机械联接至所述致动器***。
在一些实施方式中，所述偏置***包括第一偏置构件和第二偏置构件。
在一些实施方式中，第一构件包括第一弹簧；所述第二构件包括第二弹簧。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：采样***，其被构造为使得：当所述阀***处于其第二级时，所述可摄入装置的所述外部与所述采样***流体连通。
在一些实施方式中，所述采样***包括多个吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***包括生物标记物保护剂。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：分析***，其被构造成分析所述可摄入装置的所述内部中的样品。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：微处理器，其被构造成控制所述可摄入装置的至少一个***。
在一个总体方面，本公开内容提供一种可摄入装置，其在所述可摄入装置的内部与所述可摄入装置的外部之间具有开口。所述可摄入装置包括：腔室；和多级阀***，其处于所述可摄入装置的内部中。所述多级阀***包括：致动器***，其包括第一构件；触发器，其包括第一桩和第一唇；闸门，其包括突起和具有开口的闸门腿；偏置***，其包括第一偏置构件和第二偏置构件。当所述多级阀***处于第一级时：所述第一偏置构件将力施加于所述触发器，使得所述第一桩接触所述第一构件；所述第一构件抵制由所述第一偏置构件施加于所述触发器的所述力；所述第二偏置构件将力施加于所述闸门，使得所述突起接触所述第一唇；所述第一唇抵制由所述第二偏置构件施加于所述闸门的所述力；所述闸门腿中的所述开口与所述可摄入装置中的所述开口不对准。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于不同于所述第一级的第二级时：所述第一唇不接触所述突起；所述闸门腿中的所述开口与所述可摄入装置中的所述开口对准。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于其第二级时，与当所述多级阀***处于其第一级时相比，所述触发器的位置是不同的。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于其第二级时，与当所述多级阀***处于其第一级时相比，所述闸门的位置是不同的。
在一些实施方式中，所述致动器***包括第二构件；所述触发器包括第二桩和第二唇。当所述多级阀***处于不同于所述第一级的第二级时：所述第一偏置构件将力施加于所述触发器，使得所述第二桩接触所述第二构件；所述第二构件抵制由所述第一偏置构件施加于所述触发器的所述力；所述第二偏置构件将力施加于所述闸门，使得所述突起接触所述第二唇；所述第二唇抵制由所述第二偏置构件施加于所述闸门的所述力；并且所述闸门腿中的所述开口与所述可摄入装置中的所述开口对准。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于不同于所述第一级和第二级的第三级时：所述第二唇不接触所述突起；所述闸门腿中的所述开口与所述可摄入装置中的所述开口不对准。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于其第三级时，与当所述多级阀***处于其第一级和其第二级时相比，所述触发器的位置是不同的。
在一些实施方式中，当所述多级阀***处于其第三级时，与当所述多级阀***处于其第二级时相比，所述闸门的位置是不同的。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：采样***，其被构造为使得：当所述阀***处于其第二级时，所述可摄入装置的所述外部与所述采样***流体连通。
在一些实施方式中，所述采样***包括多个吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***包括生物标记物保护剂。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：分析***，其被构造成分析所述可摄入装置的所述内部中的样品。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：微处理器，其被构造成控制所述可摄入装置的至少一个***。
在一个总体方面，本公开内容提供一种可摄入装置，其在所述可摄入装置的内部与所述可摄入装置的外部之间具有开口。所述可摄入装置包括：腔室；和采样***，其处于所述可摄入装置的内部中。所述采样***包括：第一吸收剂构件；和第二吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件。所述采样***被构造为使得：从所述可摄入装置的所述外部流动至所述可摄入装置的所述内部的流体进入所述第一吸收剂构件。所述采样***被构造为：允许流体从所述第一吸收剂构件流动至所述第二吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述第二吸收剂构件具有第一端和与所述第一端相反的第二端。所述采样***被构造为：允许流体从所述第一吸收剂构件流动至所述第二吸收剂构件的所述第一端。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：第三吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件和第二吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***被构造为：允许流体从所述第二吸收剂构件流动至所述第三吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***被构造为：防止流体从所述第二构件的所述第一端直接流动至所述第三构件；并且允许流体从所述第二吸收剂构件的第二端流动至所述第三吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：阻挡构件，其处于所述第二吸收剂构件和第三吸收剂构件之间，其中所述阻挡构件被构造成防止流体从所述第二吸收剂流动至所述第三吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：第四吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件、第二吸收剂构件和第三吸收剂构件，并且所述采样***被构造成允许流体从所述第二吸收剂构件流动至所述第四吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：第四吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件、第二吸收剂构件和第三吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***包括：分析物保护剂。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器，其在所述第一吸收剂构件和第二吸收剂构件之间。
在一些实施方式中，进一步包括：多级阀***，其处于所述可摄入装置的所述内部中。
在一些实施方式中，所述多级阀***具有第一状态、第二状态和第三状态。所述多级阀***的所述第一状态不同于所述多级阀***的所述第二状态和第三状态。所述多级阀***的所述第二状态不同于所述多级阀***的所述第一状态和第三状态。当所述多级阀***处于其第一状态时，所述开口防止在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。当所述多级阀***处于其第二状态时，所述开口允许在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。当所述多级阀***处于其第三状态时，所述开口防止在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。
在一些实施方式中，所述多级阀***包括：致动器***，其包括第一构件；触发器，其包括第一桩和第一唇；闸门，其包括突起和具有开口的闸门腿；偏置***，其包括第一偏置构件和第二偏置构件。当所述多级阀***处于第一级时：所述第一偏置构件将力施加于所述触发器，使得所述第一桩接触所述第一构件；所述第一构件抵制由所述第一偏置构件施加于所述触发器的所述力；所述第二偏置构件将力施加于所述闸门，使得所述突起接触所述第一唇；所述第一唇抵制由所述第二偏置构件施加于所述闸门的所述力；所述闸门腿中的所述开口与所述可摄入装置中的所述开口不对准。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：分析***，其被构造成分析所述采样***中的样品。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：微处理器，其被构造成控制所述可摄入装置的至少一个***。
在一个总体方面，可摄入装置在所述可摄入装置的内部与所述可摄入装置的外部之间具有开口。所述可摄入装置包括：腔室；和采样***，其处于所述可摄入装置的内部中，被构造成吸收经由所述开口进入所述可摄入装置的所述内部的流体。所述采样***包括吸收剂构件和至少部分被吸收在所述吸收剂构件中的至少一种保护剂。
在一些实施方式中，所述保护剂是至少一种分析物保护剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：用于核酸、小分子或蛋白质中的至少一种的保护剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：用于至少一个核酸、小分子或蛋白质的保护剂，所述核酸、小分子或蛋白质是至少一种GI失调的生物标记物。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂是表面活性剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂是稳定剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：从由核酸酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂组成的组中选出的成员。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：pKa为3-7的酸。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：对羟基苯甲酸酯类。
在一些实施方式中，所述表面活性剂包括：聚山梨醇酯。
在一些实施方式中，所述稳定剂包括：海藻糖或葡聚糖。
在一些实施方式中，所述对羟基苯甲酸酯类包括：从由对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸的酯和对羟基苯甲酸丙酯组成的组中选出的成员。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：蛋白酶抑制剂。
在一些实施方式中，所述蛋白酶抑制剂包括：从由丝氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨肽酶抑制剂、半胱氨酸肽酶抑制剂和天冬氨酰基蛋白酶抑制剂组成的组中选出的成员。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：酸。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：从由山梨酸和柠檬酸组成的组中选出的至少一个成员。
在一些实施方式中，所述保护剂包括：至少一种细菌保护剂。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂减少细菌生长和繁殖。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂包括：杀菌性或抑菌性的保护剂。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂包括：用于与至少一种GI失调相关的至少一种细菌的保护剂。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂包括从由以下组成的组中选出的成员：山梨酸，柠檬酸，对羟基苯甲酸丙酯，乳酸链球菌素，二碳酸二甲酯，乙二胺四乙酸(EDTA)，叠氮钠，羟基脲，梭链孢酸，重氮烷基脲，咪唑烷基脲，水杨酸，氯化钡和氯化镍，金属铜，硫柳汞，2-苯氧基乙醇和ProClin。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂是山梨酸、硫柳汞、2-苯氧基乙醇、重氮烷基脲或咪唑烷基脲。
在一些实施方式中，所述吸收剂构件除了所述至少一种细菌保护剂以外，还包括：至少一种分析物保护剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂是核酸保护剂。
在一些实施方式中，所述核酸保护剂是脱氧核糖核酸酶抑制剂或核糖核酸酶抑制剂。
在一些实施方式中，所述采样***包括多种不同的保护剂。
在一些实施方式中，所述采样***包括：第一吸收剂构件；和第二吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件。所述采样***被构造为使得：从所述可摄入装置的所述外部流动至所述可摄入装置的所述内部的流体进入所述第一吸收剂构件。所述采样***被构造为：允许流体从所述第一吸收剂构件流动至所述第二吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器，其在所述第一吸收剂构件和第二吸收剂构件之间。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：分析***，其被构造成分析所述采样***中的样品。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：微处理器，其被构造成控制所述可摄入装置的至少一个***。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：多级阀***，其处于所述可摄入装置的所述内部中。
在一些实施方式中：所述多级阀***具有第一状态、第二状态和第三状态；所述多级阀***的所述第一状态不同于所述多级阀***的所述第二状态和第三状态；所述多级阀***的所述第二状态不同于所述多级阀***的所述第一状态和第三状态；当所述多级阀***处于其第一状态时，所述开口防止在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通；当所述多级阀***处于其第二状态时，所述开口允许在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通；当所述多级阀***处于其第三状态时，所述开口防止在所述可摄入装置的所述内部与所述可摄入装置的所述外部之间的流体连通。
在一些实施方式中，所述多级阀***包括：致动器***，其包括第一构件；触发器，其包括第一桩和第一唇；闸门，其包括突起和具有开口的闸门腿；偏置***，其包括第一偏置构件和第二偏置构件。当所述多级阀***处于第一级时，所述第一偏置构件将力施加于所述触发器，使得所述第一桩接触所述第一构件；所述第一构件抵制由所述第一偏置构件施加于所述触发器的所述力；所述第二偏置构件将力施加于所述闸门，使得所述突起接触所述第一唇；所述第一唇抵制由所述第二偏置构件施加于所述闸门的所述力；所述闸门腿中的所述开口与所述可摄入装置中的所述开口不对准。
在一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：分析***，其被构造成分析所述采样***中的样品。
在一个总体方面，本公开内容提供一种方法，包括：将样品收集到可摄入装置的采样***中。所述采样***包括吸收剂构件和至少部分被吸收在所述吸收剂构件中的至少一种保护剂。
在一些实施方式中，所述可摄入装置是如在此公开的可摄入装置。
在一个总体方面，本公开内容提供一种采样***，其包括：吸收剂构件；和至少部分被吸收在所述吸收剂构件中的至少一种保护剂。吸收剂构件被构造成吸收流体。
在一些实施方式中，所述保护剂是至少一种分析物保护剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：用于核酸、小分子或蛋白质中的至少一种的保护剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：用于至少一个核酸、小分子或蛋白质的保护剂，所述核酸、小分子或蛋白质是至少一种GI失调的生物标记物。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂是表面活性剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂是稳定剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：从由核酸酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂组成的组中选出的成员。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：pKa为3-7的酸。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：对羟基苯甲酸酯类。
在一些实施方式中，所述表面活性剂包括：聚山梨醇酯。
在一些实施方式中，所述稳定剂包括：海藻糖或葡聚糖。
在一些实施方式中，所述对羟基苯甲酸酯类包括：从由对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸的酯和对羟基苯甲酸丙酯组成的组中选出的成员。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：蛋白酶抑制剂。
在一些实施方式中，所述蛋白酶抑制剂包括：从由丝氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨肽酶抑制剂、半胱氨酸肽酶抑制剂和天冬氨酰基蛋白酶抑制剂组成的组中选出的成员。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：酸。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂包括：从由山梨酸和柠檬酸组成的组中选出的至少一个成员。
在一些实施方式中，所述保护剂包括：至少一种细菌保护剂。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂减少细菌生长和繁殖。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂包括：杀菌性或抑菌性的保护剂。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂包括：用于与至少一种GI失调相关的至少一种细菌的保护剂。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂包括从由以下组成的组中选出的成员：山梨酸，柠檬酸，对羟基苯甲酸丙酯，乳酸链球菌素，二碳酸二甲酯，乙二胺四乙酸(EDTA)，叠氮钠，羟基脲，梭链孢酸，重氮烷基脲，咪唑烷基脲，水杨酸，氯化钡和氯化镍，金属铜，硫柳汞，2-苯氧基乙醇和ProClin。
在一些实施方式中，所述细菌保护剂是山梨酸、硫柳汞、2-苯氧基乙醇、重氮烷基脲或咪唑烷基脲。
在一些实施方式中，所述吸收剂构件除了所述至少一种细菌保护剂以外，还包括：至少一种分析物保护剂。
在一些实施方式中，所述分析物保护剂是核酸保护剂。
在一些实施方式中，所述核酸保护剂是脱氧核糖核酸酶抑制剂或核糖核酸酶抑制剂。
在一些实施方式中，所述采样***包括多种不同的保护剂。
在一些实施方式中，所述采样***包括：第一吸收剂构件；和第二吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件。所述采样***被构造为使得：从所述可摄入装置的所述外部流动至所述可摄入装置的所述内部的流体进入所述第一吸收剂构件。所述采样***被构造为：允许流体从所述第一吸收剂构件流动至所述第二吸收剂构件。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器，其在所述第一吸收剂构件和第二吸收剂构件之间。
在一些实施方式中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器。
在一些实施方式中，所述流体包括GI流体。
在一些实施方式中，采样***被构造成装配到可摄入装置内。
在一些实施方式中，采样***被构造成装配到不包括分析设施的可摄入装置内。
在一个总体方面，本公开内容提供一种方法，其包括：将样品收集到采样***中，所述采样***包括吸收剂构件和至少部分被吸收在所述吸收剂构件中的至少一种保护剂。
在一些实施方式中，所述采样***是如在此公开的采样***。
在一些方面，在此提供一种可摄入装置。可摄入装置包括：壳体，其通过第一端、与所述第一端大致相反的第二端、和从所述第一端沿纵向延伸至所述第二端的壁限定；第一开口，其处于所述壳体的所述壁中；第二开口，其处于所述壳体的所述第一端中，所述第二开口大致垂直于所述第一开口取向；弯曲腔室，其连接所述第一开口和所述第二开口，其中所述弯曲腔室的至少一部分形成所述可摄入装置内的采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述采样腔室被构造成保持从身体的胃肠(GI)道获取的样品。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：机械致动器，其联接至至少具有开启位置和关闭位置的至少一个可动阀，其中，所述至少一个可动阀在所述关闭位置时防止流体进入所述采样腔室并防止所述样品离开所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：微处理器，其被构造成控制所述机械致动器使所述至少一个可动阀移动至所述开启位置。
在至少一些实施方式中，所述至少一个可动阀包括：第一可动阀，其联接至所述机械致动器，其中所述第一可动阀在所述关闭位置时防止流体经由所述第一开口进入所述采样腔室并且防止所述样品经由所述第一开口离开所述采样腔室；第二可动阀，其联接至所述机械致动器，其中所述第二可动阀在所述关闭位置时防止流体经由所述第二开口进入所述采样腔室并且防止所述样品经由所述第二开口离开所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述第一可动阀处于所述关闭位置时容纳在所述弯曲腔室的、位于所述采样腔室与所述第一开口之间的第一部分中；所述第二可动阀处于所述关闭位置时容纳在所述弯曲腔室的、位于所述采样腔室与所述第二开口之间的第二部分中；所述弯曲腔室的所述第一部分、所述弯曲腔室的所述第二部分、以及所述机械致动器沿大致直线取向，使得所述机械致动器被构造成同时移动所述第一可动阀和所述第二可动阀。
在至少一些实施方式中，所述第一可动阀和所述第二可动阀是旋转阀；所述机械致动器被构造成使所述第一可动阀和所述第二可动阀在所述关闭位置与所述开启位置之间同时旋转。
在至少一些实施方式中，所述第一可动阀和所述第二可动阀是针阀；所述机械致动器被构造成使所述第一可动阀和所述第二可动阀同时线性地移动；所述机械致动器包括被联接至导引丝杠的以下至少一者：(1)线性致动器和(2)旋转致动器。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：位于所述弯曲腔室内接近于所述第二开口的元件，其限制流体经由所述第二开口进入所述弯曲腔室，所述元件包括疏水材料、空气透过膜、单向阀中的至少一种。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置进一步包括：传感器，其处于所述采样腔室内或者接近于所述采样腔室，用于探测以下至少一者：(1)所述样品的性能和(2)施加于所述样品的试验技术的结果。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：至少一个子腔室，其连接至所述弯曲腔室，所述至少一个子腔室被构造成保持从身体的胃肠(GI)道获取的样品并使所述样品与所述采样腔室隔离。
在至少一些实施方式中，所述的可摄入装置进一步包括：多个子腔室，其连接至所述弯曲腔室，所述多个子腔室中的每个被构造成在不同时间从身体的胃肠(GI)道获取样品。
在至少一些实施方式中，所述的可摄入装置进一步包括：多个子腔室，其连接至所述弯曲腔室，所述多个子腔室中的每个被构造成从身体的胃肠(GI)道的不同部分获取所述胃肠(GI)道的样品。
在一些方面，在此提供另一种可摄入装置。可摄入装置包括：壳体，其通过第一端、与所述第一端大致相反的第二端、从所述第一端沿纵向延伸至所述第二端的壁以及开口限定；采样腔室，其处于所述壳体内，其中所述采样腔室容纳一吸收材料；入端口，其将所述壳体中的所述开口连接至所述采样腔室；单用途密封装置，其位于所述入端口内，密封所述入端口；加热元件，其接近于所述单用途密封装置，其中：所述加热元件被构造成将热量施加于所述单用途密封装置以解封所述入端口和开启所述采样腔室；所述吸收材料的接近于所述入端口的至少一部分被构造为当与所述样品接触时膨胀并重新密封所述入端口。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：微处理器，其被构造成控制所述加热元件产生热量。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：隔障，其处于所述采样腔室内而且位于所述吸收材料与所述入端口之间，所述隔障覆盖所述吸收材料的一表面。
在至少一些实施方式中，所述隔障使得所述吸收材料与所述采样腔室的包括所述入端口的剩余部分分离。
在至少一些实施方式中，所述隔障包括：第一部分，其接近于所述入端口并包括柔性膜；第二部分，其邻近于所述第一部分并包括刚性材料。
在至少一些实施方式中，所述吸收材料的邻近于所述柔性膜的至少一部分吸收所述样品的至少一部分并膨胀，使得所述柔性膜重新密封所述入端口。
在至少一些实施方式中，所述采样腔室的处于所述隔障的所述第二部分与所述采样腔室的壁之间的部分形成检测区；所述采样腔室内或接近于所述采样腔室的传感器被构造成探测以下至少一者：(1)所述检测区内的所述样品的性能和(2)施加于所述检测区内的所述样品的试验技术的结果。
在至少一些实施方式中，所述隔障的所述第一部分和所述隔障的所述第二部分不允许所述样品穿过所述隔障和接触所述吸收材料。
在至少一些实施方式中，所述隔障包括邻近于所述第二部分的第三部分，所述第三部分包括半透膜。
在至少一些实施方式中，所述半透膜允许所述样品的至少一部分穿过所述半透膜和接触所述吸收材料。
在至少一些实施方式中，所述半透膜是刚性的。
在至少一些实施方式中，所述单用途密封装置是可破裂膜。
在至少一些实施方式中，所述单用途密封装置是塞子。
在至少一些实施方式中，所述塞子包括熔点在38℃至80℃之间的材料；所述加热元件包括通过欧姆加热增暖的导电元件，所述加热元件将所述塞子加热到至少所述熔点。
在至少一些实施方式中，所述入端口具有的截面面积小于50平方毫米。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：至少一个子腔室，其连接至所述采样腔室，所述至少一个子腔室被构造成保持从身体的胃肠(GI)道获取的第二样品并使所述第二样品与所述采样腔室隔离。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：多个子腔室，其连接至所述采样腔室，所述多个子腔室中的每个被构造成在不同时间从身体的胃肠(GI)道获取不同样品。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：多个子腔室，其连接至所述采样腔室，所述多个子腔室中的每个被构造成从身体的胃肠(GI)道的不同部分获取所述胃肠(GI)道的不同样品。
在一些方面，在此提供另一种可摄入装置。可摄入装置包括：壳体，其通过第一端、与所述第一端大致相反的第二端、从所述第一端沿纵向延伸至所述第二端的壁以及开口限定；采样腔室，其处于所述壳体内，具有进口端口和在所述采样腔室的与所述进口端口相反的端上的离开端口，其中所述离开端口被构造成允许气体离开所述腔并防止样品的至少一部分离开所述腔；入口区域，其将所述壳体中的所述开口连接至所述采样腔室的所述进口端口；可动阀，其定位以开启和关闭所述入口区域，其中：所述可动阀在开启位置时允许所述样品进入所述采样腔室；所述可动阀在关闭位置时防止所述样品进入所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：机械致动器，其联接至所述可动阀；微处理器，其被构造成控制所述机械致动器使所述可动阀移动至所述开启位置。
在至少一些实施方式中，所述可动阀是针阀；所述机械致动器包括被联接至导引丝杠的以下至少一者：(1)线性致动器和(2)旋转致动器；所述针阀线性地移动以在所述开启位置与所述关闭位置之间切换。
在至少一些实施方式中，所述可动阀是旋转阀；所述机械致动器被构造成使所述旋转阀旋转；所述旋转阀旋转以在所述开启位置与所述关闭位置之间切换。
在至少一些实施方式中，所述机械致动器包括被联接至导引丝杠的以下至少一者：(1)线性致动器和(2)旋转致动器；所述可动阀包括柔性隔膜，通过使用所述机械致动器将压力施加到所述柔性隔膜的第一表面上而使所述柔性隔膜从所述开启位置移动至所述关闭位置。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：弹簧机构，其接近于所述柔性隔膜定位，其中所述弹簧机构将反压力施加于所述柔性隔膜的与所述第一表面相反的第二表面上，使得当所述机械致动器不将压力施加于所述第一表面上时所述柔性隔膜处于所述开启位置。
在至少一些实施方式中，所述离开端口包括透气膜以允许气体离开所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述离开端口包括单向阀，所述单向阀被构造成允许气体离开所述采样腔室并防止气体重新进入所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述离开端口连接至所述壳体上的出端口，所述出端口包括透气膜、单向阀、疏水通道中的至少一种。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：亲水海绵，其处于所述采样腔室内，被构造成吸收所述样品。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：传感器，其处于所述采样腔室内或者接近于所述采样腔室，用于探测以下至少一者：(1)所述样品的性能和(2)施加于所述样品的试验技术的结果。
在至少一些实施方式中，所述离开端口连接至所述可摄入装置内的体积，所述体积位于所述采样腔室外并容纳气体。
在至少一些实施方式中，所述离开端口连接至密封真空腔室，且所述密封真空腔室的内部压力低于所述入口区域和所述采样腔室中的至少一种内所包含压力，所述密封真空腔室能够解封，由此减小所述采样腔室中的压力并将所述样品抽入所述采样腔室中。
在至少一些实施方式中，所述可动阀从所述关闭位置移动至所述开启位置使得所述入口区域的体积增大。
在至少一些实施方式中，所述可动阀从所述开启位置移动至所述关闭位置使得所述入口区域的体积减小。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：至少一个子腔室，其连接至所述入口区域，所述至少一个子腔室被构造成保持从身体的胃肠(GI)道获取的第二样品并使所述第二样品与所述采样腔室隔离。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：多个子腔室，其连接至所述入口区域，所述多个子腔室中的每个被构造成在不同时间从身体的胃肠(GI)道获取不同样品。
在至少一些实施方式中，所述可摄入装置包括：多个子腔室，其连接至所述入口区域，所述多个子腔室中的每个被构造成从身体的胃肠(GI)道的不同部分获取所述胃肠(GI)道的不同样品。
在一些方面，在此提供另一种可摄入装置。所述可摄入装置包括：壳体，其通过第一端、与所述第一端大致相反的第二端、从所述第一端沿纵向延伸至所述第二端的壁以及开口限定；采样腔室，其处于所述壳体内，具有进口端口；入口区域，其将所述壳体中的所述开口连接至所述采样腔室的所述进口端口；可动泵，其包括：形状适于装配在所述开口内的第一部分和形状适于装配在所述入口区域内的第二部分；和机械致动器，其被构造成使所述可动泵移动至开启位置和完全关闭位置，其中：所述可动泵在所述开启位置时使所述可动泵的所述第一部分定位成距所述开口一距离，以允许样品经由所述开口进入所述入口区域；所述可动泵在所述完全关闭位置时使所述可动泵的所述第一部分位于所述开口内并使所述可动泵的所述第二部分定位邻近于所述进口端口，以防止所述样品经由所述开口和所述进口端口离开所述入口区域。
在至少一些实施方式中，所述机械致动器进一步被构造成使所述可动泵移动至部分关闭位置，其中所述可动泵在所述部分关闭位置时使所述可动泵的所述第一部分的表面定位成邻近所述开口，由此密封所述开口，从而防止所述样品经由所述开口离开所述入口区域。
在至少一些实施方式中，所述部分关闭位置使所述第二部分定位成离开所述进口端口，由此解封所述进口端口，从而允许所述样品经由所述进口端口离开所述入口区域。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：微处理器，其被构造成控制所述机械致动器使所述可动泵在所述完全关闭位置与所述开启位置之间移动。
在至少一些实施方式中，所述机械致动器包括被联接至导引丝杠的以下至少一者：(1)线性致动器和(2)旋转致动器；所述机械致动器可用于使所述可动泵在所述完全关闭位置与所述开启位置之间线性地移动。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：离开端口，其在所述采样腔室的与所述进口端口相反的端上，其中所述离开端口被构造成允许气体离开所述腔并防止样品的至少一部分离开所述腔。
在至少一些实施方式中，所述离开端口包括透气膜以允许所述气体离开所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述离开端口包括单向阀，所述单向阀被构造成允许气体离开所述采样腔室并防止气体重新进入所述采样腔室。
在至少一些实施方式中，所述离开端口连接至所述壳体上的出端口，所述出端口包括透气膜、单向阀、疏水通道中的至少一种。
在至少一些实施方式中，所述离开端口连接至所述可摄入装置内的体积，所述体积位于所述采样腔室外并容纳气体。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：亲水海绵，其处于所述采样腔室内，被构造成吸收所述样品。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：传感器，其处于所述采样腔室内或者接近于所述采样腔室，用于探测以下至少一者：(1)所述样品的性能和(2)施加于所述样品的试验技术的结果。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：至少一个子腔室，其连接至所述入口区域，所述至少一个子腔室被构造成保持从身体的胃肠(GI)道获取的第二样品并使所述第二样品与所述采样腔室隔离。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：多个子腔室，其连接至所述入口区域，所述多个子腔室中的每个被构造成在不同时间从身体的胃肠(GI)道获取不同样品。
在至少一些实施方式中，可摄入装置包括：多个子腔室，其连接至所述入口区域，所述多个子腔室中的每个被构造成从身体的胃肠(GI)道的不同部分获取所述胃肠(GI)道的不同样品。
附图说明
图1显示出可摄入装置的示例性实施方式，其在壳体中具有多个开口。
图2显示出可摄入装置的另一示例性实施方式，其包括可对图1的可摄入装置进行的各种修改。
图3显示出示例性阀设计，其可用于通过可摄入装置获取样品。
图4和5例示出图3中所示阀可如何操作以获取样品。
图6显示出可摄入装置的示例性实施方式，其具有包括离开端口的采样腔室。
图7显示出不同的示例性阀设计，其可包含到可摄入装置中。
图8显示出示例性采样腔室，其可包含到可摄入装置中。
图9显示出示例性泵机构，其可包含到可摄入装置中。
图10显示出可摄入装置的高程度示意性的表现图。
图11显示出包括阀***和采样***的可摄入装置的高程度截面。
图12例示出阀***。
图13A和13B分别例示出两级阀***的一部分处于其第一和第二级。
图14A和14B分别例示出两级阀***的一部分处于其第一和第二级。
图15A和15B分别例示出两级阀***的一部分处于其第一和第二级。
图16例示出包括阀***和采样***的可摄入装置的更详细视图。
图17A-17C分别例示出三级阀***的一部分处于其第一、第二和第三级。
图18A-18C分别例示出三级阀***的一部分处于其第一、第二和第三级。
图19A-19C分别例示出三级阀***的一部分处于其第一、第二和第三级。
图20例示出三级阀***处于其第一级。
图21A例示出包括采样***和处于其第一级的两级阀***的可摄入装置的一部分。
图21B例示出包括采样***和处于其第二级的两级阀***的可摄入装置的一部分。
图22例示出可摄入装置包括采样***和处于其第一级的两级阀***。
图23例示出可摄入装置包括采样***和处于第三第三级的三级阀***的一部分。
图24例示出可摄入装置包括采样***和处于第三第一级的三级阀***。
图25是可摄入装置的高程度示意性例示图。
图26是可摄入装置的分解图。
图27例示出可摄入装置的一部分，其具有的端口在开启位置时暴露于装置外部。
图28例示出可摄入装置的一部分，其具有的端口在第一位置时与第一培育腔室流体连通。
图29例示出一组五个培育腔室的构件形成部分，适合于可摄入装置。
图30例示出可摄入装置中的光学***的局部截面图。
图31例示出可摄入装置中的光学***和流动腔***的各部件。
图32显示出可摄入装置的局部图。
图33A-33C显示出可摄入装置5010的例示操作。
图34例示出可摄入装置的部件的分解图。
图35图示出稀释系列。
图36显示出酶联免疫吸附试验(ELISA)数据。
图37显示出ELISA数据。
图38显示出ELISA数据。
图39显示出ELISA数据。
图40显示出ELISA数据。
图41显示出ELISA数据。
图42显示出ELISA数据。
图43显示出ELISA数据。
图44显示出ELISA数据。
图45显示出ELISA数据。
图46显示出ELISA数据。
图47显示出ELISA数据。
图48显示出ELISA数据。
图49显示出ELISA数据。
图50显示出ELISA数据。
图51显示出ELISA数据。
图52显示出ELISA数据。
图53显示出ELISA数据。
图54显示出ELISA数据。
图55显示出细菌量随时间变化的数据。
图56A-56C显示出细菌恢复数据。
图57显示出流体吸收数据。
图58显示出细菌种群的抑制/防护的数据。
图59A和59B显示出细菌活性减少的数据。
图60显示出细菌活性减少的数据。
具体实施方式
为了提供对本公开内容的全面理解，现在将描述特定示例性实施方式，包括用于使用可摄入装置获取样品的各种***和方法。特别而言，描述允许可摄入装置从胃肠(GI)道内获取样品的技术。这些样品可包括任意的流体、固体、颗粒、或在GI道内发现的其它物质。不过，本领域普通技术人员应理解，在此所述的***和方法可被适配和修改为适合于所关注的应用，在此所述的***和方法可用于其它适合应用中，这样的其它的添加和修改将不背离本公开内容的范围。通常，在此所述的可摄入装置可包括：致动器、传感器、阀室、腔、逻辑装置、遥测***、微控制器、或者其它装置和处理器，其可使用硬件、固件、和软件的组合被构造成执行一个或多个在此所述的方法。
图1例示出示例性的可摄入装置100，其在壳体中具有多个开口。可摄入装置100具有的外壳体具有第一端102A、第二端102B、和沿纵向从第一端102A延伸至第二端102B的壁104。可摄入装置100在壳体中具有第一开口106，且第一开口106连接至壳体中的第二开口108。可摄入装置100的第一开口106大致垂直于第二开口108取向，第一开口106与第二开口108之间的连接部分形成可摄入装置100内的弯曲腔室110。
可摄入装置100或者此公开内容中所述的任何其它可摄入装置的总体形状可类似于细长的药丸或胶囊。这可使可摄入装置100易于消耗，并允许其容易地行进通过GI道。如在此所用的术语“胃肠道”或“GI道”是指：负责消耗和消化食物、吸收营养和排出废物的器官***的全部分。这包括口和器官，例如嘴、喉、食道、胃、小肠、大肠、直肠、***等等、以及连接前述部分的各种通路和***。在GI道的特定部分(例如胃)中，可摄入装置100可以沿任意方向自由移动或旋转。在GI道的其它部分中，可摄入装置100的运动可能受限。例如，在小肠的相对较窄的范围中，小肠壁可能挤压到可摄入装置上，迫使可摄入装置100自身沿小肠的长度沿纵向取向。在此情况下，小肠壁卷绕可摄入装置100的纵向延伸壁104，可摄入装置100通过其在前的端102A或102B之一行进通过小肠。
为了例示目的，图1的可摄入装置100显示出，第一开口106位于壁104的一部分中并沿径向取向，第二开口108位于第一端102A近处并沿纵向取向。不过，在一些实施方式中，第一开口106和第二开口108的确切位置和取向可以不同于图1中所示。在通过GI道的过程中，小肠内的自然收缩可将压力沿径向施加于可摄入装置100的壁104的不同部分，这迫使固体或液体进入第一开口106中。随着新的材料(例如，来自小肠或GI道其它部分的流体或固体颗粒)通过第一开口106进入弯曲腔室110，已位于弯曲腔室110中的较旧的材料可自然地被压迫通过第二开口108排出弯曲腔室110外。
在一些实施方式中，弯曲腔室110的一部分可用作采样腔室，采样腔室可保持从GI道获取的样品。在一些实施方式中，弯曲腔室110可细分为各子腔室，每个子腔室可由一系列的一个或多个阀或互锁结构分离。例如，子腔室可用于将多个样品保留在弯曲腔室110的不同部分内。在一些实施方式中，弯曲腔室110连接至可摄入装置100内的其它腔室或者其它位于可摄入装置100的壳体上的开口。这可允许在弯曲腔室110中获得新的样品，而所关注的较旧的样品仍然储存在可摄入装置100内。在一些实施方式中，可摄入装置100装备有传感器以探测采样腔室中容纳的样品的性能或者施加于样品的试验技术的结果。在一些实施方式中，可摄入装置100被构造成获取和保留样品于采样腔室内，其可在较晚时间取回。
在一些实施方式中，第一开口106、第二开口108或弯曲腔室110包括亲水或疏水材料、海绵、阀、或空气透过膜中的一种或多种。例如，单向阀可防止材料通过第二开口108进入弯曲腔室110。作为可替代示例，将空气透过膜安置在弯曲腔室110内处于第二开口108近处，可允许不想要的气体和空气泡通过空气透过膜离开弯曲腔室110，而同时固态或液态样品可禁止通过空气透过膜并保留在弯曲腔室110内。空气透过膜可防止固态或液态样品通过第二开口108进入弯曲腔室110。
使用亲水材料或海绵可允许样品保留在弯曲腔室110内，并且可减少使流体通过第一开口106进入以及将弯曲腔室110中的空气或气体驱除所需的压力量。可包含到可摄入装置100中的亲水材料的示例包括：亲水聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，和类似物。类似地，已经历各种类型处理(例如等离子体处理)的材料可具有适合的亲水性能，并可包含到可摄入装置100中。海绵可通过任何适合的材料或材料组合制成，例如棉纤维、人造丝、玻璃、聚酯、聚乙烯、聚氨酯等等。海绵通常可通过商业销售的材料制成，例如以生产的材料。
如下文中更详细所述，在一些实施方式中，海绵可被处理以改变其吸收性或有助于保护样品。
在一些实施方式中，海绵可被切割或磨蚀以改变其吸收性或其它物理性能。
位于第二开口108近处的疏水材料可排斥液体，不利于液体样品通过第二开口108进入或离开弯曲腔室110。这可起到与空气透过膜类似的功能。可包含到可摄入装置100中的疏水材料的示例包括：聚碳酸酯、丙烯酸系树脂、氟碳化合物、苯乙烯、特定形式的乙烯基类和类似物。
以上所列的各种材料作为示例提供，而非限制性的。在实践中，任何类型的适合的亲水、疏水或样品防护材料可用于可摄入装置100中，与可摄入装置100相关的所述教示可包含到本公开内容中所述的任何其它的可摄入装置中。用于提取样品、控制样品运动、或移除不想要的气体的各种方法，参照图2-9详细论述，结合图2-9所述的任何各种结构或技术可包含到可摄入装置100中。
图2例示出示例性可摄入装置200(其在壳体中具有多个开口)以及可对可摄入装置100进行的各种修改。类似于可摄入装置100的是，可摄入装置200具有的外壳体具有第一端202A、第二端202B、和沿纵向从第一端202A延伸至第二端202B的壁204。仍然类似于可摄入装置100的是，可摄入装置200在壳体中具有第一开口206，且第一开口206连接至壳体中的第二开口208。第一开口206与第二开口208之间的连接部分形成可摄入装置200内的弯曲腔室210。
在可摄入装置200中，弯曲腔室210的一部分形成采样腔室212。在一些实施方式中，可摄入装置200可包括处于采样腔室内或接近于采样腔室的传感器(未示出)。这种传感器可用于探测样品的性能。在一些实施方式中，试验技术可施加于采样腔室内的样品，传感器可用于探测试验技术的结果。第一阀214位于第一开口206与采样腔室212之间。类似地，第二阀216位于第二开口208与采样腔室212之间。在一些实施方式中，阀214和216防止流体进入或离开采样腔室212，或者可用于隔离采样腔室212内的样品。
可摄入装置200包括机械致动器218，机械致动器218联接至阀214和216。在一些实施方式中，机械致动器218用于使阀214和216中的一个或两个在开启和关闭位置之间移动。在一些实施方式中，机械致动器218受控于微控制器、微处理器、或在可摄入装置200内的其它电路。在开启位置，第一阀214可允许样品通过弯曲腔室210的连接至第一开口206的部分而进出采样腔室212。类似地，在开启位置，第二阀216可以允许样品从弯曲腔室210的连接至第二开口208的部分而进出采样腔室212。当阀214和216处于关闭位置时，它们可不允许样品进出采样腔室212。
在一些实施方式中，阀214和216是：旋转阀、针阀、瓣阀、蝶阀、球阀、塞阀、或任何其它适合类型的单向阀或双向阀，并可为相同或不同类型的阀。在一些实施方式中，阀214和216中的一个或两个是自动阀，在已获取样品之后自身重新密封，类似于参照图3所述的渗透阀机构。在一些实施方式中，阀214和216中的一个或两个包括泵机构，例如参照图9所述的泵机构。为例示目的，可摄入装置200图示出，两个阀214和216均为可动双向阀，联接至机械致动器218。不过，在一些实施方式中，机械致动器218联接至仅一个所述阀，其它阀可被替换为无源单向阀。例如，机械致动器218可联接至仅第一阀214，而第二阀216可替换为无源单向阀而允许气体、流体、或固体通过弯曲腔室210的连接至第二开口208的部分离开采样腔室212。这可以限制流体从第二开口208进入采样腔室212，不过当样品被获取时允许不想要的材料从采样腔室212移除。
在一些实施方式中，可摄入装置200可能够探测可摄入装置200在GI道内的近似位置。例如，可使用沿可摄入装置200定位的发光二极管和传感器的各种组合而确定所述装置是否处于胃、小肠或大肠中。用于确定可摄入装置在胃肠道内的位置的各方法在2015年9月25日提交的PCT申请PCT/US15/52500中更详细描述，该申请在此通过引用全文并入本文。在这些实施方式中，可摄入装置200可被构造为：响应于确定可摄入装置200已经到达GI道内的预定位置，使用机械致动器218将阀214和216移动至开启位置。例如，自载微控制器可摄入装置200可被构造成仅当可摄入装置200处于小肠内时开启阀214和216，由此从小肠内获取样品。
为例示目的，可摄入装置200图示为具有沿大致直线取向的机械致动器218、第一阀214、第二阀216，其中单个轴220用于将机械致动器218联接至阀214和216。不过，在一些实施方式中，阀214和216相对于机械致动器218位置的取向和/或定位可不同于所示，机械致动器218联接至阀214和216也可不同。在一些实施方式中，机械致动器218同时移动阀214和216。例如在一些实施方式中，阀214和216是旋转阀，它们可以通过从机械致动器218沿可摄入装置200的长度延伸的轴220的旋转而同时开启和关闭。作为可替代示例，阀214和216是可为针阀，所述针可附接到从机械致动器218沿可摄入装置200的长度延伸的轴220。在此情况下，机械致动器218可通过线性移动轴220而开启和关闭所述阀。这可通过将机械致动器218构造为线性致动器(例如螺线管)而实现。可替代地，机械致动器218可为旋转致动器，旋转可转化为线性运动。本领域技术人员应理解，这可通过任意多种方式实现，例如通过将机械致动器218联接至滚柱丝杠机构、螺纹导引螺母和导引丝杠机构、齿条和齿轮机构，或类似物。
在一些实施方式中，可摄入装置200完全不包括第二阀216。在此情况下，采样腔室121内容纳的流体和固体可通过第二开口208自由离开。可替代地，第二开口208近处的第二阀216可替换为空气透过膜，其可允许气体和不想要的空气泡通过第二开口208离开采样腔室212，而流体和/或固体仍保留在采样腔室212内。可替代地，第二开口208近处的第二阀216可被替换为疏水材料。类似于空气透过膜的是，适合定位的疏水材料可用于在弯曲腔室210的壁接近于第二开口208处形成衬里，这可允许气体或不想要的空气泡通过第二开口208离开采样腔室212，而同时限制一些流体通过第二开口208进入或离开采样腔室212。在一些实施方式中，上述机构中的一种或多种可组合在相同可摄入装置中。例如，可摄入装置200可采用第二阀216作为双向阀，还可具有疏水材料和位于第二开口208近处的空气透过膜。
在一些实施方式中，弯曲腔室210连接至一个或多个子腔室(未示出)。这些子腔室中的每个可被构造成保持一个或多个样品，并使样品与采样腔室212和其它子腔室隔离。例如，每个子腔室可通过单向阀连接至弯曲腔室210，从而允许样品从弯曲腔室210进入子腔室，但防止所获取的样品离开子腔室和重新进入弯曲腔室210或采样腔室212。通常，任意类型的阀或其它适合机构可用于隔离子腔室中容纳的样品。在一些实施方式中，可摄入装置200将不同时间的或者来自GI道不同位置的不同样品分配到不同子腔室中。例如，可摄入装置200可获取来自十二指肠的样品，并将其分配到第一子腔室中，可摄入装置200可此后获取来自回肠的样品并将其分配到第二子腔室中。在一些实施方式中，不同类型的试验技术或诊断施加于不同子腔室中容纳的样品中的一些。
图3例示出渗透阀机构300的示例，其可包含到可摄入装置中以获取样品。渗透阀机构300可用于可摄入装置中，可摄入装置的特征在于：第一端、第二端、和在第一端和第二端之间纵向延伸的壁，类似于可摄入装置100(图1)和200(图2)的形状。
渗透阀机构300包括连接至采样腔室304的入端口302。在一些实施方式中，入端口302使采样腔室304直接或间接地连接至可摄入装置的壳体中的开口。
渗透阀机构300的初始状态显示在示意图300A中。如示意图300A中所示，渗透阀机构300的入端口302使用位于入端口302内的单用途密封装置306密封。单用途密封装置306位于加热元件308邻近处。当时间适于渗透阀机构300开启时(这可通过定位机构确定，其确定可摄入装置位于所希望的GI道部分)，加热元件308将热量施加于密封装置306，使得密封装置306变形并解封入端口302。
在一些实施方式中，密封装置306可为塞子，由利用加热元件308可熔化、可变形、和/或可破坏的材料(例如蜡)制成。例如，在一个实施方式中，加热元件308可为随着电流通过其中而进行欧姆加热的电阻加热器，而密封装置306是蜡塞。在一些实施方式中，用于形成蜡塞的蜡的类型具有38℃至80℃的熔点，其高于人体周围温度，但可易于利用加热元件308实现。渗透阀机构300的一些实施方式可使用在前述温度范围之外熔化或变形的密封装置306，不过可考虑到实际情况以确保渗透阀机构300不会导致对GI道的不希望发生的损害或烧伤。在一些实施方式中，微处理器被构造成控制加热元件308，使其产生热量。例如，微处理器可被构造为：一旦可摄入装置到达GI道内的特定位置则启动加热元件308。用于解封入端口302的示例性机构参照图4和5更详细描述。虽然图3、4、5图示出密封装置306为塞子类型，不过可使用任意类型的适合的密封装置。例如，在一些实施方式中，密封装置包括可破裂膜，当热量施加于膜时，可破裂膜可破坏。在一些实施方式中，渗透阀机构300不包括加热元件308，密封装置306通过机械致动器或通过电磁场从入端口302熔化、变形、破坏或驱除。例如，密封装置306可以是膜，所述膜当足够大的电流或磁场施加于该膜时将会破裂。
在渗透阀机构300的采样腔室304内是吸收材料310，至少部分吸收材料310位于入端口302近处。吸收材料310可包括任意适合的海绵材料或亲水材料，例如参照图1所述的任意材料。吸收材料310的位于入端口302近处的部分可在与流体接触时有膨胀的趋势。渗透阀机构300在采样腔室304内具有隔障312，隔障312被分为三个部分。隔障312的第一部分是柔性膜314，隔障312的邻近于柔性膜314的第二部分是刚性部分316，隔障312的邻近于刚性部分316的第三部分是半透膜318。
在采样腔室304内的隔障312位于入端口302与吸收材料310之间，覆盖吸收材料310的表面。当入端口302解封时，样品(例如从GI道提取的包含固体颗粒的流体样品)通过入端口302进入采样腔室304，并开始填充采样腔室304。吸收材料310当其接触于流体样品时可具有自然倾向而膨胀。不过，通过覆盖吸收材料310的表面，隔障312可仅允许吸收材料310的特定部分膨胀。隔障312也可在流体样品进入采样腔室304时引导流体样品流，并允许流体样品仅接触吸收材料310的某些部分。
示意图300B显示出入端口302解封之后不久的渗透阀机构300。一旦入端口302解封，则采样腔室304可开启，样品可通过入端口302进入采样腔室304。在一些实施方式中，样品不能越过柔性膜314接触吸收材料310。结果，柔性膜314可用于当样品进入采样腔室304时引导样品。类似地，在一些实施方式中，样品不能越过隔障314的刚性部分316，而刚性部分316也可用于当样品进入采样腔室304时引导样品。半透膜318允许样品的至少一部分穿过半透膜并接触吸收材料310。这当样品已经填充采样腔室304的顶部分之后可允许样品被吸收材料310吸收，这进而可使得吸收材料310开始膨胀。
示意图300C显示出吸收材料310已吸收样品的一部分之后渗透阀机构300的状态。当吸收材料310吸收样品时，吸收材料310在柔性膜314之下的部分膨胀，有效密封采样腔室304的入端口302。在一些实施方式中，刚性部分316防止吸收材料310在刚性部分316之下的部分膨胀。在一些实施方式中，半透膜318可为刚性的，并防止吸收材料310的邻近于半透膜318的部分膨胀。
在吸收材料310膨胀之后，使入端口302解封，样品的一部分可被限制在采样腔室304内。一旦样品已正确受限，则可以对样品施加宽范围的试验技术或诊断。在一些实施方式中，采样腔室304在刚性部分316与采样腔室壁之间的部分形成检测区。例如，传感器可安置在采样腔室304内或接近于采样腔室304以研究容纳在检测区内位于刚性部分316上方的样品部分。此传感器可用于研究样品性能，或者其可用于探测施加于样品的试验技术的结果。
示意图300C的显示仅用于例示目的，而不是限制性的。在一些实施方式中，渗透阀机构300不包括隔障312，或者隔障312的一个或多个部分在采样腔室304内被排除或重新布置。例如，刚性部分316和半透膜318的位置可互换，或者刚性部分316可被移除且半透膜318延伸而使其直接接触柔性膜314。当渗透阀机构300不包括隔障312或不包括柔性膜314时，吸收材料310在入端口302近处的部分可膨胀并堵塞入端口302，从而有效地重新密封入端口302。
在一些实施方式中，用于形成吸收材料310的材料以受控的速率膨胀，这可确保具有足够时间使样品进入采样腔室304并使采样腔室304在入端口302重新密封之前被填充。这对于渗透阀机构300不包括柔性膜314和/或半透膜318的实施方式而言可能特别有用。在一些实施方式中，吸收材料310的一部分被覆盖以可溶的薄膜或膜，这样可防止吸收材料310膨胀，直到经过足够时间量使薄膜溶解。
在一些实施方式中，采样腔室304连接至一个或多个子腔室(未示出)。这些子腔室中的每个可被构造成保持样品并使样品与采样腔室和其它子腔室隔离。例如，每个子腔室可通过单向阀连接至采样腔室304，从而允许样品从采样腔室进入子腔室但防止所获取的样品离开子腔室。作为可替代的示例，每个子腔室可采用密封装置、加热元件、和吸收材料，其类似于渗透阀机构300中布置。在这些实施方式中，每个子腔室可通过启动其相应加热元件而开启，并可在已获取足够量的样品之后自动密封于采样腔室304。通常，任意类型的阀或适合机构可用于隔离子腔室中容纳的样品。在一些实施方式中，类似于可摄入装置200，采用多个子腔室结合于渗透阀机构300的可摄入装置可在将不同时间或来自不同GI道位置的不同样品分配到不同子腔室中。
本领域技术人员应理解，渗透阀机构300的各变例可结合于在此公开内容中所述的任何其它可摄入装置。例如，在结合图2所示和所述的可摄入装置200的一些实施方式中，阀214和216中的一个或两个可替换为特定实施方式的渗透阀机构300。阀214和216中的一个或两个可包括可破坏或变形(例如通过机械致动器218或通过加热元件实现)的密封装置，阀214和216中的一个或两个可通过位于采样腔室212内的吸收材料的膨胀而自动重新密封。
图4和5详细例示出渗透阀机构300(图3)的一些实施方式可以如何操作以获取样品。
图4显示出解封之前的入端口400的详细图，其可包含到渗透阀机构300中。入端口400的特征在于外部部分402，其通过中间部分404与内部部分406分离。入端口400的中间部分404包含密封装置408，密封装置408可与参照图3所示和所述的密封装置306相同。加热元件410位于中间部分404近处，并邻近于密封装置408。入端口412A和412B的侧部形成入端口400的形状，并可通过隔离材料构建，隔离材料例如为隔离陶瓷或聚合物(例如聚酰胺-酰亚胺、聚苯硫醚、聚苯醚氧化物)，和类似物。为了例示目的，入端口400的外部部分402图示被填充以样品414，样品414可为从GI道获取的流体样品。不过，在一些实施方式中，无论样品414是否实际上容纳在外部部分402中，入端口400均可操作。外部部分402和内部部分406宽于中间部分404。斜壁416逐渐减小外部部分402的宽度，以从外部部分402的较宽宽度转变为中间部分404的较窄宽度。这种构造可以减小密封装置408的总体积(与具有较宽中间部分404的构造相比)，并减小密封装置408的暴露于样品414的表面积，这可减小从密封装置408到样品414的热量损失量。进而，这可更易于使用加热元件410升高密封装置408的温度。在一些实施方式中，入端口400的几何形状可允许气穴(未示出)形成在外部部分402中，从而使密封装置408与GI道内包含的流体分离。这可用作围绕密封装置408的隔离隔障，还可以更易于使用加热元件410升高密封装置408的温度。另外，内部部分406相对于中间部分404的更大的宽度形成剩余物捕获区418，其可在入端口400解封后保持密封装置408的剩余部分。
在一些实施方式中，入端口400的外部部分402可直接或间接地连接至可摄入装置的壳体中的开口。在一些实施方式中，不限制样品进入所述开口，而且在任意给定时间，入端口400的外部部分402可填充从可摄入装置位于其内的GI道的任意部分搜集的流体样品414。
密封装置408防止入端口400的外部部分402内所容纳的流体样品414进入入端口400的内部部分406。为了简单起见，图4和5图示出密封装置408为塞子，其形成可使用加热元件410破开的密封体。不过在一些实施方式中，密封装置408可为任意其它类型的可破开的密封体或阀，用于中间部分404内以使入端口400的外部部分402与入端口400的内部部分406分离。
在一些实施方式中，加热元件410可通过微控制器操作。例如，微控制器可被构造为：当可摄入装置处于GI道的特定部分中时，操作加热元件410和解封入端口400。入端口412A和412B的侧部可通过隔离材料形成，隔离材料可遮挡可摄入装置和流体样品414免受由加热元件410所产生的热量。这也可有助于将加热元件410产生的热量向密封装置408的方向聚集，并可减少用于驱动加热元件410使密封装置408熔化、变形或破坏的总功率量。
在一些实施方式中，选择入端口400的尺度而使得流体样品414通过毛细作用被自然地抽入外部部分402中，且最终通过中间部分404进入内部部分406中。典型地，外部部分402、中间部分404、内部部分406的截面将为正方形、圆形、或矩形，不过也可使用任意类型的截面。若给定可摄入装置的尺寸限制，入端口400的外部部分402、中间部分404、内部部分406的总截面积典型地小于50平方毫米，通常为2×2平方毫米。不过，以上所列截面积仅为示例，可以选择任意截面积以更好地从GI道的不同部分抽入样品。本领域技术人员应理解，确切的形状和尺度将取决于拟获得样品的物理性能，一些实施方式可使用不同于上述截面的截面。
图5显示出解封后的入端口500的详细图，其可包含到渗透阀机构300中。
当加热元件510充分加热密封装置508之后，密封装置508可变形、熔化或以其它方式破坏，从而有效地解封入端口500。一旦入端口500解封，则流体样品514能够自然地从入端口500的外部部分502通过中间部分504流动至入端口500的内部部分506。类似于参照图4所述实施方式，入端口的侧部512A和512B可通过适合的隔离材料制成，并形成入端口500、具有斜壁516的外部部分502、中间部分504和内部部分506以及剩余物捕获区518的形状。随着流体样品514进入入端口500的内部部分506，流体样品514的自然流动可承载密封装置508的任何剩余物进入位于内部部分506内的剩余物捕获区518中。在一些实施方式中，一旦密封装置508的熔化的或变形的剩余部分停止接触加热元件510而接触构成剩余物捕获区518的壁的隔离材料，则密封装置508的剩余部分沿剩余物捕获区518的壁重新固化或重新形成。结果，剩余物捕获区518可提供位置应用储存密封装置508的重新固化的剩余部分，并可防止密封装置508的剩余部分阻碍样品514的流动。
在一些实施方式中，电磁力用于将密封装置508的剩余物吸引到剩余物捕获区518。例如，密封装置(例如密封装置408)可通过磁性材料制成，感生磁场或永磁场可用于将密封装置508的剩余物吸引到剩余物捕获区518。这种磁场可在加热元件510启动之后施加，直到密封装置508的剩余物在剩余物捕获区518内重新固化或重新形成。
应理解，通过图3、4、5所述实施方式仅为示例性的，在不背离本公开内容的精神和范围的情况下，它们可被修改或与其它技术相结合以抽入或泵送流体样品。例如，为了促使样品被抽入采样腔室304中，采样腔室304可包含低压真空，当入端口302解封时，样品可被迫使抽入采样腔室304中。通过将采样腔室304连接至包含低压真空的子腔室，或者通过使用机械致动器而泵送流体样品或增大采样腔室304的体积，可产生类似效果。在一些实施方式中，外部部分402和502、中间部分404和504、内部部分406和506的几何形状和相对尺寸可不同于图4、5中所示。例如，不同的部分402、404、406、502、504、506可具有一致的宽度，不包括斜壁406和516和/或剩余物捕获区418和518。作为另一示例，斜壁可用于形成剩余物捕获区418和518。
图6例示出另一示例的可摄入装置600，其具有包括离开端口的采样腔室。类似于可摄入装置100和200，可摄入装置600被设计为具有外壳体，外壳体具有第一端602A、第二端602B、和从第一端602A沿纵向延伸至第二端602B的壁604。可摄入装置600在壳体中具有开口606，开口606允许样品从周围环境进入可摄入装置600。可摄入装置600具有入口区域608连接至开口606。入口区域608连接至采样腔室612的进口端口610。入口区域608分为三部分。入口区域608的第一部分608A连接至开口606和第二部分608B，第三部分608C连接至采样腔室612的进口端口610。第二部分608B使第一部分608A连接至第三部分608C，并可容纳可动阀614，可动阀614用于防止样品流动通过入口区域608，并使入口区域608的一部分608A与入口区域608的第三部分608C隔离。
可摄入装置600具有机械致动器624联接至可动阀614。在一些实施方式中，微处理器或微控制器被构造成控制机械致动器624，并使可动阀614在开启和关闭位置之间移动。例如，微控制器可被构造为：当可摄入装置到达GI道内的特定位置之后，使可动阀614移动至开启位置。在一些实施方式中，机械致动器可通过位于可摄入装置600内的一组电池或其它电源驱动。当可动阀614移动至开启位置时，可允许样品流动通过入口区域608，并通过进口端口610进入采样腔室612。当可动阀614处于关闭位置时，防止样品流动通过入口区域608和从开口606到达采样腔室612。
为了例示目的，图6图示出可动阀614为隔膜阀，其使用机械致动器624移动柔性隔膜以密封或解封入口区域608的第二部分608B中的孔，这可有效阻挡或不阻挡入口区域608。不过，应理解，在一些实施方式中，可动阀614可为不同类型的阀。例如，在一些实施方式中，可动阀614被替换为泵机构，例如参照图9所述的泵机构。作为另一示例，在一些实施方式中，可动阀614被替换为渗透阀，类似于参照图3、4、5所述的实施方式。其它不同阀类型的多种示例参照图7描述。
可摄入装置600的采样腔室612具有离开端口616，离开端口616位于采样腔室612的与进口端口610相反的端上。通常，离开端口616可位于采样腔室612内的其它位置。离开端口616被构造成允许空气或气体618离开采样腔室612，而同时防止由可摄入装置600获取的样品的至少一部分离开采样腔室612。例如，离开端口616可包括透气膜，透气膜允许气体618离开采样腔室612，但将防止液体或固体样品通过离开端口616离开采样腔室612。允许气体618离开采样腔室612可在样品通过进口端口610进入时防止压力在采样腔室612内积聚。这可使样品更易于抽入采样腔室612中，并使得由可摄入装置600能够收集的样品的总量增大，且更易于将样品引入采样腔室612中。
可摄入装置600包括单向阀620，作为离开端口616的一部分。这种阀可防止气体618重新进入采样腔室612。不过，在一些实施方式中，单向阀620可不包括在可摄入装置600中。在一些实施方式中，离开端口616包括透气膜。这种透气膜当其被安置接触样品时可丧失其可透性。例如，透气膜可包括海绵材料以允许气体618通过离开端口616离开采样腔室612。一旦海绵材料通过与样品接触而变得潮湿，则其变得不再透气，或者可透性可显著降低，由此防止气体618重新进入采样腔室612。在一些实施方式中，透气膜可包括膨胀的聚四氟乙烯、聚丙烯、或类似物。在一些实施方式中，用于制成透气膜的材料可为薄膜状，其不同于海绵状材料。通常，透气膜可通过允许气体渗透但防止液体流动通过膜(由于足够的阻力或表面张力效果所致)的任意材料制成。
在可摄入装置600中，离开端口616连接至在可摄入装置600的壳体内且在采样腔室外的体积。根据生产可摄入装置600所使用的制作工艺，可摄入装置600的壳体内的所述体积可容纳空气或一些其他类型的气体。
可摄入装置600包括出端口622，出端口622连接至可摄入装置600的壳体内的所述体积。出端口622可提供路径，用于使气体618离开可摄入装置600和释放到可摄入装置600周围环境中。这在气体618的体积相对较大时可为有利的，因为可防止压力在可摄入装置600的壳体内积聚。在一些实施方式中，可摄入装置600不包括出端口622，气体618留在可摄入装置600的体积内。在一些实施方式中，出端口622直接或间接地连接至离开端口616，例如通过管或通道实现。在一些实施方式中，离开端口616直接从采样腔室612的出口导向可摄入装置600中的开口，离开端口616可有效替代出端口622。在一些实施方式中，出端口622可包含透气膜、单向阀、疏水通道或一些其它机构以避免不想要的材料(例如来自GI道内的流体和固体颗粒)通过出端口622进入可摄入装置600。
在一些实施方式中，可摄入装置600可包括处于采样腔室612内或接近于采样腔室612的传感器。例如，这种传感器可用于探测采样腔室612内所容纳的样品的性能，或者这种传感器可用于探测施加于采样腔室612内所容纳样品的试验技术的结果。
在一些实施方式中，亲水海绵位于采样腔室612内，亲水海绵可被构造为：当样品进入采样腔室612时吸收样品。在一些实施方式中，亲水海绵填充采样腔室612的相当大部分，并将样品保持更长的时段。这在可摄入装置600离开身体之后从可摄入装置600收集样品时可特别有利。在一些实施方式中，亲水海绵仅位于特定表面上或者仅填充采样腔室612的特定部分。例如，可使采样腔室612的特定壁(或所有壁)以亲水海绵为衬里以助于抽入样品，而同时留出采样腔室612的一些壁不覆盖(或不留出)。留出壁不覆盖，可允许使用涉及相对较不模糊光路的诊断或试验技术。这种实施方式的示例参照图8详细描述。在一些实施方式中，海绵材料可置于采样腔室612的所有壁上。这可防止不想要的周围光进入采样腔室612，这可用于特定类型的弱光探测试验。在一些实施方式中，不透明的材料用于覆盖采样腔室612的一些或所有侧部。这也可防止不想要的周围光进入采样腔室612。
在一些实施方式中，可摄入装置600可包括密封真空腔室，密封真空腔室连接至离开端口616，或者直接或间接地连接至采样腔室612。密封真空腔室可具有内压力显著低于采样腔室612和/或入口区域608的周围压力。在这些实施方式中，可摄入装置600解封真空腔室以减小采样腔室内的压力。这种压力变化可迫使样品被吸入采样腔室中，或者允许样品被快速抽入采样腔室中。
为了简要起见，图6仅图示出单个采样腔室612，但应理解，入口区域608可连接至所述装置中布置的多个采样腔室，每个采样腔室可通过使用一个或多个阀而被独立控制。例如，在一些实施方式中，可存在连接至入口区域608的一个或多个子腔室。每个子腔室可被构造成保持从GI道内搜集的样品，并使这些样品保持隔离。通常，任意类型的阀或其它适合机构可用于隔离子腔室中容纳的各样品，包括参照图1-5所述的任何阀或机构。在一些实施方式中，可摄入装置600将在不同时间的或来自GI道内不同位置的不同样品分配到每个不同子腔室中。例如，可摄入装置600可通过如下方式实现这些：在开启入口区域608之前开启一阀将入口区域608连接至适合子腔室以从壳体中的开口606抽入样品。
图7图示出不同类型的可动阀，其可包含到可摄入装置(例如可摄入装置100、200或600)中。可摄入装置702例示出针阀可如何用作可动阀(例如可摄入装置600的可动阀614(图6))，其中示意图702A显示出处于关闭位置的针阀，示意图702B显示出处于开启位置的针阀。在可摄入装置702中，机械致动器可被构造成线性地移动针阀以在开启位置与关闭位置之间切换。例如，在示意图702A中，可摄入装置702具有***入端口中的针，由此防止样品从可摄入装置702中的开口流动至采样腔室中。在示意图702B中，可摄入装置702具有的销已从入端口移除，以允许样品从可摄入装置702中的开口自由流动至采样腔室中。为了产生线性运动，机械致动器可为线性致动器，例如螺线管。可替代地，机械致动器可为旋转致动器，旋转可转化为线性运动。本领域技术人员应理解，这可通过任意多种方式进行，例如通过将机械致动器联接至滚柱丝杠机构、螺纹导引螺母和导引丝杠机构、齿条和齿轮机构、或者类似物实现。
可摄入装置704例示出旋转阀可如何用作可动阀(例如可摄入装置600的可动阀614(图6))，其中示意图704A显示出处于关闭位置的旋转阀，示意图704B显示出处于开启位置的旋转阀。在示意图704A中，可摄入装置704具有的旋转销取向以防止样品从可摄入装置704中的开口进入采样腔室。在示意图704B中，可摄入装置704具有的旋转销已旋转到一取向而使样品从可摄入装置704中的开口自由流动至采样腔室中。为操作旋转阀，可摄入装置704中的机械致动器可为旋转致动器，旋转致动器能够旋转所述旋转销以在开启位置与关闭位置之间切换。
可摄入装置706例示出柔性隔膜或隔膜阀可如何用作可动阀(例如可摄入装置600的可动阀614(图6))，其中示意图706A显示出处于关闭位置的隔膜阀，而示意图706B显示出处于开启位置的隔膜阀。在示意图706A中，可摄入装置706处于关闭位置的隔膜阀，其中，柔性隔膜由于机械致动器对柔性隔膜产生的压力而压靠入口区域中的孔。这可有效阻挡样品流动通过入口区域，并由此防止样品从可摄入装置706中的开口进入采样腔室。在示意图706B中，可摄入装置706具有处于处于开启位置的隔膜阀，其中压力从柔性隔膜被移除。隔膜返回到远离入口区域中的孔的位置，从而允许样品从可摄入装置706中的开口自由流动至采样腔室中。
在一些实施方式中，可摄入装置706具有弹簧机构接近于隔膜或接触于隔膜。弹簧机构可施加压力于隔膜以抵制由机械致动器施加的压力，当机械致动器不施加压力于柔性隔膜时弹簧压力可以使柔性隔膜移动至开启位置。此外，这可确保当机械致动器不施加压力于柔性隔膜上时使隔膜阀保持开启。
在一些实施方式中，机械致动器从关闭位置移动至开启位置使可摄入装置内的入口区域的体积增大。这可使入口区域内的压力减小，产生吸力将样品抽入到入口区域中。类似地，机械致动器从开启位置移动至关闭位置可使入口区域的体积减小。这可使入口区域内的压力增大，将样品推出入口区域。根据入口区域、机械致动器、可动阀的设计，这可将样品推入采样腔室中，而不是将样品通过可摄入装置中的开口推回。这种设计的示例参照图9更详细描述。
图8例示出采样机构的示例，其可包含到可摄入装置(例如，可摄入装置100、200、600、702-706)中。采样机构800部分地以亲水海绵802A和802B为衬里。亲水海绵802A和802B之间是采样机构800内的检测区域804。亲水海绵802A和802B吸取液体或流体样品806，并将样品806抽入采样机构800中。当亲水海绵802A和802B对样品806饱和时，凹面808形成在样品806的端处，处于亲水海绵802A和802B之间。这种***可用于获得可能难以自然流动至采样机构800中的特定粘度的样品。
采样机构800包括离开端口810连接至通道812。当样品806被抽入采样机构800中时，采样机构800中容纳的空气或气体可通过离开端口810被推出采样机构800并进入通道812中。这可避免气体滞留在采样机构800内，进而可避免采样机构800内的压力积聚，并防止样品806被抽入检测区域804中。
在一些实施方式中，采样机构800可不包括离开端口810或通道812，采样机构800中的任何空气或气体可被允许保持在采样机构800内。在一些实施方式中，采样机构800可被填充以低压真空、附接到泵或其它机构以形成真空、或附接到包含低压真空的可解封的密封腔。使用真空可允许采样机构800强制地抽入样品。
在一些实施方式中，可摄入装置可包括传感器或诊断器以研究采样机构800内容纳的样品806。由于检测区域804的前后壁上不存在海绵材料，因而关于检测区域804内容纳的样品806的信息可通过使用传感器和/或试验技术搜集，试验技术包含清晰光路，否则会因海绵(例如亲水海绵802A和802B)而模糊。例如，光源和/或光传感器可安置在前和/或后壁近处以检测样品的光学性能、或探测特定试验技术的结果。
本领域技术人员应理解，图8中所示采样机构800仅为示例性的，参照图8所述的通用技术可应用于宽范围的不同的腔、通道和流体通路，并被包含在宽范围的不同的可摄入装置中。另外，在一些实施方式中，图8的总体几何形状和海绵和检测区的定位可以改变。例如，海绵可形成为中空管的形状，其中检测区位于每个管的中间。在此情况下，将会从管的一端到另一端存在清晰光路。
图9例示出泵机构900，可包含到可摄入装置(包括特定实施方式的可摄入装置100、200、600和702-706)中。为了例示目的，泵机构900可在类似于可摄入装置600(图6)的可摄入装置的应用环境中描述。当其包含到类似于可摄入装置600的可摄入装置中时，泵机构900可用作可动阀(例如可摄入装置600的可动阀614)，并控制样品在壳体中的开口606与采样腔室612的进口端口610之间流动的能力。此外，泵机构900的泵腔室904可以形成入口区域608的第二部分608B的一部分。不过，泵机构900的通用结构和原理不限于本公开内容中所述的可摄入装置，它们可应用于宽范围的可摄入装置。
泵机构900被设计为通过第一开口902将样品抽入泵腔室904中并通过第二开口906将样品的一部分推出泵腔室904。在一些实施方式中，第一开口902可以直接或间接地连接至可摄入装置的壳体中的开口。例如，入口区域(例如，可摄入装置600的入口区域608的第一部分608A(图6))可以将可摄入装置的壳体中的开口(例如可摄入装置600的壳体中的开口606(图6))连接至第一开口902。在一些实施方式中，第二开口906直接或间接地连接至可摄入装置的采样腔室。例如，第二开口906可连接至采样腔室的进口端口(例如经由入口区域608的第三部分608C而连接至可摄入装置600的采样腔室612的进口端口610(图6))。
泵机构900的特征在于：容纳在泵腔室904内的可动泵头908。可动泵头908的突起908A在形状上适于装配在第一开口902内，或者以其它方式阻挡第一开口902。可动泵头908的基底908B能够覆盖第二开口906或者以其它方式阻挡第二开口906。另外，可动泵头908的突起908A和基底908B在尺寸上和取向上相互采取一定方式而使得：当突起908A阻挡第一开口902时，基底908B可同时阻挡第二开口906或者使第二开口906不被阻挡。另外，当基底908B阻挡第二开口906时，突起908A可总是被构造成也阻挡第一开口902。
随着可动泵头908上下移动，开口902和906可密封或解封，使泵机构900在开启位置、部分关闭位置和关闭位置之间切换。在开启位置(如示意图912中所示)，第一开口902和第二开口906均解封或者开启。在部分关闭位置(如示意图914中所示)，可动泵头908定位成仅密封第一开口902，而同时使第二开口906开启。最后，在关闭位置(如示意图910和918中所示)，第一开口902和第二开口906均密封。
在一些实施方式中，可动泵头908可连接至机械致动器(例如可摄入装置600的机械致动器624(图6))，机械致动器可被构造成使可动泵头908线性地上下移动。例如，可动泵头908可位于附接到机械致动器的轴的端上。在一些实施方式中，机械致动器和可动泵头908的定位可受控于位于可摄入装置内的微控制器或微处理器。例如，微控制器可被构造为：仅当可摄入装置到达GI道内特定位置之后移动泵头908并开始泵送样品通过泵腔室904。
示意图910图示出处于完全关闭位置的泵机构900。当泵机构900在完全关闭位置时，可动泵头908的突起908A可位于第一开口902内，可动泵头908的基底908B可位于第二开口906的邻近处。在完全关闭位置，可动泵头908的定位可有效防止样品从开口902或906进入或离开泵腔室904。
示意图912图示出处于开启位置的泵机构900。当泵机构900在开启位置时，可动泵头908远离第一开口902移动，使可动泵头908的突起908A移出第一开口902，并使可动泵的基底908B移离第二开口906。在此位置，泵机构900可允许一个或多个样品通过第一开口902进入泵腔室904，并通过第二开口906离开泵腔室904。由于当可动泵头908远离第一开口902移动时泵腔室904的有效体积增大，因而泵机构900当从示意图910中所示关闭位置转变到示意图912中所示开启位置时通过第一开口902将样品抽入采样腔室中。在一些实施方式中，单向阀可包含到可摄入装置中以当泵机构900在关闭位置与开启位置之间转变时允许通过第二开口906将样品抽入泵腔室904中。这可确保仅有进入泵腔室904的样品通过第一开口902抽入。
示意图914图示出处于部分关闭位置的泵机构900。当泵机构900在部分关闭位置时，可动泵头908的突起908A位于第一开口902的邻近处，或者恰在第一开口902内。在此位置，可动泵头908的突起908A有效密封第一开口902，防止泵腔室904中剩余的任何样品经由第一开口902离开泵腔室904。在此位置，可动泵头908的基底908B远离第二开口906定位。这可允许泵腔室904中剩余的任何样品通过第二开口906离开泵腔室904。例如，如果第二开口906连接至采样腔室的进口端口(例如，经由入口区域608的第三部分608C连接至可摄入装置600的采样腔室612的进口端口610(图6))，则这可允许样品从泵机构900经由进口端口自由流动至采样腔室中。
示意图916图示出在部分关闭位置与完全关闭位置之间转变的泵机构900。随着泵机构900移动至完全关闭位置，可动泵头908迫使泵腔室904内所容纳的任何剩余样品通过第二开口906排出泵腔室904。在这种情况发生时，可动泵头908的突起908A保持在第一开口902内，将其阻断并防止样品通过第一开口902离开泵腔室904。通过对比，可动泵头908的基底908B不完全覆盖第二开口906，样品通过第二开口906自由离开泵腔室904。结合而言，随着泵机构900从示意图914中所示的部分关闭位置向示意图918中所示的完全关闭位置移动，这可使得采样腔室中剩余的大多数样品被迫通过第二开口906。
示意图918图示出处于完全关闭位置的泵机构900，类似于示意图910。如前所述，在完全关闭位置，可动泵头908定位以密封开口902和906，这可防止样品从开口902或904进入或离开泵腔室904。通常，泵机构900可在示意图910和918中所示关闭位置与示意图912中所示开启位置之间循环任意次数，以将额外样品通过第一开口902抽入泵腔室904中，并迫使样品通过第二开口906排出泵腔室904。
虽然图9图示可动泵头908的突起908A位于可动泵头908的中心，不过突起908A的位置可以是可动泵头908上的任意位置。例如，可动泵头908的突起908A和第一开口902可位于泵腔室904的侧部上。在一些实施方式中，可动泵头908分为两个件，它们可受控于一个或多个致动器。例如，突起908A和基底908B可为两个分立的件，每个件使用不同致动器移动。这可允许第一开口902的密封和解封独立于泵机构900的体积增减。
为了例示目的，示意图910-918图示出：可动泵头908的基底908B用于覆盖或以其它方式阻挡第二开口906。不过，在一些实施方式中，可动泵头908可以不覆盖第二开口906、装配到第二开口906内、或者以其它方式阻挡第二开口906，本领域技术人员应理解，第二开口906不需被部分地或完全地阻挡以推动样品通过第二开口906。例如，可动泵头908可根本不包括基底908B。而是，可动泵头908由柔性材料制成，与泵腔室904的下侧形成密封。在此情况下，可动泵头908可按照类似于柱塞的方式上下移动，以改变泵腔室904的有效体积。当体积减小时，样品至少部分地被迫使通过第二开口906排出泵腔室904。
通常，泵机构900包含到可摄入装置中可不损害可摄入装置的开口、端口、阀、膜、采样腔室或其它结构的功能，结合可摄入装置可摄入装置100、200、600或702-706所述的任何教示或实施方式可以结合于可摄入装置以及泵机构900的不同实施方式。例如，泵机构900可替代可摄入装置200中的第一阀214(图2)，可用于迫使样品进入采样腔室212中。作为可替代示例，泵机构900可用于迫使样品进入渗透阀机构300的采样腔室304(图3)中。作为另一示例，泵机构900可包含到可摄入装置600(图6)的实施方式中，其中，不包括离开端口616，泵机构900可用于迫使样品进入采样腔室612中，即使存在可来自滞留于采样腔室612内的空气或气体618的压力。
图10以高度示意性方式例示出可摄入装置1000，其具有的壳体1010包括第一端1012和与第一端1012相反的第二端1014。壳体1010还包括连接第一端1012和第二端1014的壁1016。壁1016具有开口1018而允许流体从可摄入装置1000的外部(例如从GI道)进入可摄入装置1000的内部中。
图11图示出包括可摄入装置1000的内部的一部分的截面图。如图11所示，可摄入装置1000的内部包括阀***1100和采样***1200。阀***1100图示为具有齐平于开口1018的部分，使得阀***1100防止可摄入装置1000外的流体进入采样***1200。不过，如以下参照图12-16更详细所述，阀***1100可改变位置，使得阀***1100允许可摄入装置1000外的流体进入采样***1200。
图12和16更详细地例示出阀***1100。如图12中所示，阀***1100包括：致动机构1110，触发器1120和闸门1130。在图12和16中，闸门1130的腿1132齐平于且平行于壳体壁1016，使得闸门腿1132覆盖开口1018，以防止可摄入装置1000外的流体(例如GI道中的流体)进入可摄入装置1000内部。闸门1130的突起1134接合于触发器1120的唇1122。触发器1120的桩1124接合于致动机构1110的蜡罐1112。参见图16，偏置机构1140包括：压缩弹簧1142，其将向上力施加于闸门1130上。偏置机构1140还包括：扭转弹簧1144，其将沿逆时针方向将力施加于触发器1120上。在图12和16中，由扭转弹簧1144施加的力被罐1112中的固体蜡抵制，由压缩弹簧1142施加的力被唇1122抵制。
图13A和图13B显示出致动机构1110致动触发器112运动的方式的实施方式。类似于图12和16，图13A显示一种构造，其中桩1124针对固体蜡罐1112由于扭转弹簧1144施加力，其中蜡罐1112的固体性质抵制由桩1124施加的力。控制单元1150与阀***1100信号通讯。在可摄入装置1000的使用过程中，控制单元1150接收一信号，指示阀***1100的位置应改变，例如使得可摄入装置1000可提取GI道中的流体的样品。控制单元1150发送一信号致动***使致动***1100的加热***1114加热罐1112中的蜡，使蜡熔化。如图13B中所示，熔化的蜡不能抵制由桩1124施加的力而使得，在扭转弹簧1144的力的作用下，触发器1120以逆时针方式运动。
图14A和14B例示出在致动之前和之后的触发器1120与闸门1130的相互作用。如图14A中所示，当蜡罐1302是固态时(对应于图13A中所示构造)，突起1134接合于唇1122，这防止压缩弹簧1142的力向上移动闸门1130。如图14B中所示，当罐1112中的蜡熔化时(图13B)，触发器1120逆时针运动，唇1122脱离接合于突起1134。这允许压缩弹簧1142的力向上移动闸门1130。如比较图14A和图14B可见，闸门1130的向上移动使得闸门腿1132中开口1136向上移动。
图15A和15B例示出开口1136向上移动对于可摄入装置1000获取样品的能力的影响。如图15A中所示，当罐1112中的蜡是固态时(图13A和14A)，开口1136不对准可摄入装置1000的壁1016中的开口1018。而是，闸门腿1132覆盖开口1018并阻挡流体进入可摄入装置1000的内部。如图15B中所示，当罐1112中的蜡熔化而且触发器1120和闸门1130已移动时(图13B和14B)，闸门1130中的开口1136对准壁1016中的开口1018。在这种构造中，可摄入装置1000外的流体(例如GI道中的流体)可以经由开口1018和1036进入可摄入装置1000的内部。
虽然以上描述关于具有一个开启位置和一个关闭位置的阀***(例如两级阀***)进行，不过本公开内容不限于此。而是，以上关于两级阀***所述的思路可通过具有多于两级(例如，三级、四级、五级，等等)的阀***实现。例如，图17A-19C例示出三级阀***1700的截面图。图17A、18A和19A例示出处于相同位置的阀***1700的各部件的不同视图。图17B、18B和19B例示出处于相同位置的阀***1700的各部件的不同视图。图17C、18C和19C例示出处于相同位置的阀***1700的各部件的不同视图。
如图17A-19C中所示，阀***1700包括：致动***1710，触发器1720，闸门1730，偏置***1740。致动***1710包括：第一蜡罐1712，第二蜡罐1714，第一加热***1716和第二加热***1718。触发器1720包括：第一唇1722，第二唇1724，第一桩1726和第二桩1728。闸门1730包括：闸门腿1732和突起1734。闸门腿1732具有开口1736。偏置***1740包括压缩弹簧1742和扭转弹簧1744。此外，可摄入装置包括控制单元1750。
如图17A、18A、19A中所示，在第一级中，突起1734接合于第一唇1722，第一桩1726接合于第一蜡罐1712。压缩弹簧1742将向上力施加于闸门1730上，扭转弹簧1744沿逆时针方向将力施加于触发器1720上。由扭转弹簧1744施加的力被第一罐1712中的固体蜡抵制，由压缩弹簧1742施加的力被第一唇1722抵制。开口1736不对准开口1018。
图17B、18B、19B例示出第二级中的构造，在控制单元1750将信号发送到第一加热***1716以熔化第一罐1712中的蜡之后。在第二级中，触发器1720已相对于其在第一级中的位置逆时针运动。第一桩1726位于第一罐1712中，这是因为，熔化的蜡不能防止这种运动。触发器1720的进一步逆时针运动通过第二桩1728与第二罐1714中的固体蜡的接合而被防止。通过触发器1720的逆时针运动，第一唇1722脱离接合于突起1734，闸门1730向上移动而使得腿1732中的开口1736对准开口1018。通过突起1734与第二唇1724的接合而防止闸门1730的进一步向上移动。
图17C、18C、19C例示出第三级中的构造，在控制单元1750将信号发送到第二加热***1718以熔化第二罐1714中的蜡之后。在第三级中，触发器1720已相对于其在第二级中的位置逆时针运动。第二桩1728位于第二罐1714中，这是因为，熔化的蜡不能防止这种运动。进一步逆时针旋转通过第一和第二桩1726、1728分别与第一和第二罐1712、1714相应接合而被防止。突起1734脱离接合于第二唇1724，以允许压缩弹簧1742的力向上移动闸门1730，使得开口1736不再对准开口1018。
图20例示出另一实施方式的可用于可摄入装置的三级阀***2000。阀***2000类似于阀***1700，不同在于：致动***2010包括相应三个蜡罐2012、2014、2016而限定三角形，触发器2020包括相应三个桩2022、2024、2026而限定对应的三角形。致动***2010使用控制单元2050控制。致动***2010还包括：第一加热***2018，其加热罐2012、2014中的蜡，使得桩2022、2024进入其对应的罐中，使得阀***2000从其第一级移动至其第二级。致动***2010还包括：第二加热***2028，其加热罐2016中的蜡，使得桩2026进入罐2016，使得阀***2000从其第二级移动至其第三级。
在以上论述中，实施方式的致动***被描述为包括一个或多个蜡罐和对应的加热***。不过，本公开内容不限于这样的致动***。通常，可使用任意致动***，将在希望时提供适合的力以抵制触发器的逆时针运动并在希望时移除该力。这种致动***的示例包括：具有硅或蜡密封物的罐。控制单元可用于破坏密封并允许触发器逆时针运动。另外地或可替代地，致动机构可使用可溶涂层，其随时间溶解或者在存在某物质时溶解。随着涂层溶解，触发器可进一步沿逆时针方向运动。其它致动机构也可施加吸引力，而非移除抵制力。例如，致动机构可包括磁桩和可滑动磁体。当阀***应变级时，磁体可位于罐之后或者可滑动到罐之后的位置。随着在罐之后的磁体滑动到触发器磁桩的范围中，触发器由于磁桩与磁体之间的吸引力而沿逆时针方向运动。移动可滑动磁体的滑动机构可通过渗透泵、加压腔、或者先前在其它实施方式中所述的任何其它可用的移动方法驱动。
在以上论述中，公开触发器的实施方式，其包括一个或多个唇和一个或多个桩。不过，本公开内容不限于这样的触发器。通常，例如，可使用任何触发器设计，其能够提供触发器的步进式运动。这样的触发器设计例如包括：可松脱的销锁联接结构或者锯齿型接合壁。不同的实施方式可采用球窝关节中的球接合触发器和闸门，其中“球窝”位于触发器上。应注意，这样的设计不需要基于逆时针运动，并可例如被设计用于触发器按照一个或多个不同自由度的受控的运动。例如，并非旋转，触发器可被构造成沿侧向滑动以将触发器的桩推入到熔化的蜡罐中。
以上论述描述闸门的实施方式，其包括突起和具有开口的腿。本公开内容不限于这样的设计。通常，可使用任何适合的结构，只要其提供所希望的可摄入装置的开口到内部的步进式受控运动。示例性设计包括闸门，其能够对于触发器响应或者施加磁力。锯齿样式也可提供步进式闸门运动。另外的实施方式包括：被设计为可松脱地将闸门联接至触发器的销锁。不同实施方式可采用球窝关节中的球接合触发器和闸门，其中“球”位于闸门上。可选地，闸门可包括一个或多个区域，其包括一种或多种适合的密封材料，当闸门定位时，密封材料定位以覆盖可摄入装置的壳体中的开口，从而防止可摄入装置外的流体经由可摄入装置的壳体中的开口进入装置内部。
在以上论述中，偏置***的实施方式描述为包括压缩弹簧和偏置弹簧。不过，本公开内容不限于此。通常，可使用任意偏置元件向触发器提供逆时针的力和/或向闸门提供向上的力。示例性偏置元件包括弹性带，其中伸展的弹性带类似于所述伸展的压缩弹簧那样起作用。另外的偏置机构可包括磁体和/或磁力，以引发触发器或闸门运动。例如，磁体可位于闸门上方，其中，类似于伸展压缩弹簧的恒力，磁体也对闸门施加恒定的吸引力。
如前所述，除了阀***以外，可摄入装置还包括采样***。图21A和21B例示出可摄入装置1000的局部截面图，可摄入装置1000具有采样***1200和阀***1100的特定部件。采样***1200包括一系列海绵，海绵被构造成从开口吸收流体，将流体移动至壳体的位置，并准备流体进行检测。用于检测的准备可包括：过滤流体，将流体与化学试验组合。试验可被构造成对过滤后的样品中的细胞染色。所述一系列海绵包括：芯吸海绵1210，传送海绵1220，容量海绵1230，和试验海绵1240。
芯吸海绵1210在阀开启时(即当入口与壳体对准时)从壳体中的开口吸收流体。芯吸海绵将流体从开口传送到过滤器。芯吸海绵1210包括朝向壳体1016延伸的芯吸舌1212。如图21A中所示，在致动***致动之前(图13A,14A,15A)，芯吸舌1212不邻近于可摄入装置1000的壁1016中的开口1018，使得芯吸舌1212不吸收可摄入装置1000外的流体。不过，如图21B中所示，在致动***致动之后(图13B,14B,15B)，芯吸舌1212邻近于开口1018，使得芯吸海绵1212吸收通过开口1018的流体，例如来自GI道的流体。由芯吸舌1212吸收的流体可行进通过芯吸海绵1210至芯吸海绵1210的远端1214。芯吸海绵1210和芯吸舌1212可由VF2海绵、奥斯龙M13海绵、MF/F材料、Carwild Ivalon聚乙烯醇材料、或另一适合的吸收材料制成。可选地，海绵材料的尺度可选择以能够实现其所希望的功能，而同时保持精确包封在胶囊内。在一些实施方式中，Carwild Ivalon聚乙烯醇材料被切为1.4mm(高度)×6mm(宽度)×8.5mm(长度)的尺度。在特定实施方式中，当选择适合的材料和/或其尺度时，可考虑一个或多个以下参数：加载又一防护材料的能力；所希望的拟加载防护材料；保持一种或多种干燥的保护剂的能力；一种或多种干燥的保护剂在接触一种或多种GI流体时易于水化的能力；捕获流体(例如GI流体)的能力；和在流体摄取时的膨胀性能(通常，希望在流体摄取时具有很少或零膨胀)。
细胞过滤器1250位于芯吸海绵1210远端1214与传送海绵1220第一端1222之间。细胞过滤器1250被构造成防止不希望出现的细胞(例如海拉细胞)进入采样***1200中的一种或多种下游的海绵，特别是用于检测的海绵。排除这种表现物出现的细胞，增强各种分析结果的准确性。
从芯吸海绵1210经过并通过细胞过滤器1250的流体可经由其第一端1222进入传送海绵1220。传送海绵1220被构造成将过滤后的流体从细胞过滤器1250移动至容量海绵1230和/或试验海绵1240。
为了允许传送海绵1220吸收相对较大量流体，传送海绵1220成形(例如弧形)以在传送海绵1220的第一端1222与传送海绵1220的第二端1224之间提供相对较长距离，第二端1224接触容量海绵1230和试验海绵1240，同时防止容量海绵1230和试验海绵1240直接相互接触。隔障1260位于第一端1222与容量海绵1230之间，以确保在第一端1222的传送海绵1220中吸收的流体行进到第二端1224，然后被容量海绵1230吸收。虽然图示为弧形，不过传送海绵1220可具有一个或多个不同构造，例如，延伸的直线或者多个曲线，取决于例如所希望的样品体积和/或所希望的传送速度。通常而言，传送海绵1220的路径越短和/或越薄，则从第一端1222到第二端1224的传送速度越快。传送海绵1220可通过VF2海绵、奥斯龙M13海绵、MF/F材料、或者另一适合的吸收材料制成。
容量海绵1230吸收额外流体用于检测，并与试验海绵1240经由传送海绵1220的第二端1224流体连通。当荧光或光学检测使用时，容量海绵1230可特别有用。在一些实施方式中，试验海绵1240和传送海绵1224可不独立地包含足够量的样品，以达到确信的检测结果。容量海绵1230、试验海绵1240、和传送海绵1220第二端1224的量汇总为足够的检测量，用于光学和其它检测。试验海绵1240包含化学试验，其用于检测样品或者制备检测用样品。一旦试验海绵1240饱和，则试验化学物从试验海绵1240自由流动并与传送海绵1220和容量海绵1230所吸收的样品相互作用。容量海绵1230和试验海绵1240可通过VF2海绵、奥斯龙M13海绵、MF/F材料、或另一适合的吸收材料制成。优选地，芯吸海绵、芯吸舌、传送海绵、试验海绵是奥斯龙M13海绵，而容量海绵是VF2海绵。
细胞过滤器1250能够通过任何适合材料制成，并具有适合尺度。示例性材料包括：聚碳酸酯(PCTE)，聚醚砜(PES)，聚酯(PETE)和聚四氟乙烯(PTFE)。在一些实施方式中，细胞过滤器1250的尺度能够为约9.5mm×约6.5mm×约0.05mm。
采样***1200还包括：膜1270，其位于试验海绵1240与排口1280之间，用于使气体离开采样***1200。膜1270被构造为：允许一种或多种气体经由开口1280离开采样***1200，而同时使液体保持在采样***1200中。
图22例示可摄入装置1000的实施方式，其中具有阀***1100和采样***1200的相对较详细的视图。图22显示出致动***1110致动(例如当如图13A、14A、15A、20A中所示构造时)之前定位的阀***1100.
图23例示出可摄入装置的实施方式包括采样***1200和位于其第三级中的三级阀***1700。
图24例示出可摄入装置1000的实施方式包括采样***1200和位于其第三级中的阀***2000。
图25是可摄入装置3000的高程度示意性例示图，其中包括多个不同***，它们协作用于获取样品和分析样品，例如受试者GI道内的样品。可摄入装置3000包括：电力***3100(例如一个或多个电池)，其被构造成驱动电子***3200(其例如包括控制***，控制***可选地与外部基站信号通讯)，和分析***3500。
示例性分析***包括：试验***，例如光学***，其包含一个或多个照射源和/或一个或多个探测器。这样的***可例如使用照明光源和样品和探测器，探测器被构造成探测从样品发射的光(例如荧光光谱学)、光学密度(例如通过样品的光部分)、和/或从样品衍射的光(例如衍射光学)。分析***可例如使用ELISA(酶联免疫吸附试验)。分析***可例如使用LOCI(发光氧通道)。分析技术可涉及：在样品分析/试验之前或过程中，培育和/或稀释样品。分析技术可涉及：使用活细胞着色/染色。
可摄入装置3000还包括：采样***3400，用于从可摄入装置3000外的环境中摄入样品；阀***3300，其调整流体通到采样***3400的能力。
图26提供可摄入装置3000的分解图。图26包括可摄入装置3000的分解图，显示出图25中的***的总体构造。图26包括电力***3100(例如电池组)；电子***3200(例如印刷电路板(PCB)和相关的布线)；阀***3300；采样***3400；和分析***3500。
图27例示出可摄入装置4000的一部分，具有处于开启位置的端口4154b，通向可摄入装置4000的外部。可摄入装置400可包括：柱形的可旋转元件4150，其在可旋转元件4150的壁上包括采样端口4154a-b。采样腔室4150被壳元件4140围绕，壳元件4140具有分隔体以在壳元件4140与可旋转元件4150之间形成一系列稀释腔4151a-n。在操作时，当可摄入装置4000确定装置自身到达GI道内的目标位置时，可旋转元件4150可旋转到开启位置，使得壳元件4140的孔对准可旋转元件4150的壁上的端口4154b，端口4154b通过所述孔暴露于可摄入装置4000的外部。以此方式，来自GI道的流体可进入端口4154b并占据由端口154b限定的体积。在图24中所示的实施方式中，端口4154b可以是可旋转元件4150的表面上的凹陷，多个稀释腔4151a-n围绕可旋转元件4150的旋转轴线沿周向定位。如前所述，每个稀释腔4151a-n可储存稀释流体。在一个实施方式中，所述凹陷是柱形凹陷。可选地，所述凹陷可为矩形凹陷、或者形成规则或不规则形状的任意凹形凹陷。在另一实施方式中，端口4154b可连接至可旋转元件4150内的腔(未示出)，以形成更大体积储存来自可摄入装置的外部环境的GI流体样品。
在一些实施方式中，可摄入装置4000可进一步包括控制器和致动器。控制器可确定可摄入装置100位于GI道的目标位置，然后致动器可触发可旋转元件4150旋转以使端口4154b在开启位置处对准而启动采样。例如，可摄入装置4000的壳体可具有pH敏感的肠溶衣，以探测或以其它方式敏感于可摄入装置4000外的环境的pH水平，基于此，控制器可确定是否可摄入装置已到达目标位置处。对于另一示例，可摄入装置4000可包括光学传感单元，将照明传送到环境并收集反射，基于此，可摄入装置4000的区域特定位置可基于所述反射的光学特性进行识别。
图28显示出可摄入装置的一部分的一个实施方式，其具有在第一位置的端口4154b对准第一稀释腔4151a。在操作时，可旋转元件4150可旋转使采样端口4154b和第一稀释腔4151a对准，使得储存在采样端口4154b的体积内的来自GI道的流体样品可与第一稀释腔中的稀释流体组合，以形成第一稀释物。第一稀释物可然后占据端口4154b和第一稀释腔4151a的组合的体积。可选地，可旋转元件4150可随后旋转到第二位置，使得包含第一稀释物的一部分的端口4154b然后移动以对准且流体连通于另一稀释腔，例如沿旋转方向与第一稀释腔相邻的第二稀释腔。以此方式，储存在端口4154b内的第一稀释物可以然后通过储存在第二稀释腔内的稀释流体再次被稀释。类似地，如果可旋转元件4150保持旋转并允许端口4154b顺次地对准每个稀释腔，则原始的GI流体样品可被顺次地稀释，每个稀释腔4151a-n可留有不同稀释率的稀释的GI流体样品。
图29显示出元件4140的实施方式，其在如本文中所述的可摄入装置中形成包围可旋转元件(例如图21-22中的4150)的一组五个稀释腔(例如包括4151a-b)的一部分。在一个实施方式中，所述装置可包含单个稀释腔。可替代地，所述装置可包含2、3、4、5、6、7、8或多于8个稀释腔。
在一些实施方式中，在可摄入装置4000被给进之前，每个稀释腔4151a-n可填充稀释流体。在另一实施方式中，稀释流体可储存在可摄入装置4000的分立的储器(未示出)中。当可摄入装置4000被确定处于GI道内的目标位置处时，泵机构可将稀释流体经由储器的一个或多个出口(未示出)泵送到一个或多个稀释腔4151a-b中。
在一些实施方式中，壳元件4140可具有处于稀释腔4151a-n之间的阀或泵(未示出)。例如，来自第一稀释腔的稀释流体可经由两个腔之间的阀被泵送到第二稀释腔中。
图27-29中所示类型的装置可选地能够包括如在此公开的采样***。
在特定实施方式中，可摄入装置包括显微评估***。在一些实施方式中，样品中的细菌细胞可首先以荧光染料(例如在此所述的染料)标识，荧光标识细胞可通过显微评估且使用在此所述的可摄入装置而成像并计数。在其它实施方式中，荧光标识细胞在它们通过自载流动***(例如微流体单细胞通道)时进行计数。流动细胞计数***的示例包括流体动力聚焦小直径毛细管流和矩形毛细管流。如在此所述，或细菌细胞被标识，流动细胞计数的原理用于量化被标识的细胞。通常而言，来自入射激光束的光子被荧光基团吸收并升高到更高的不稳定能级。在小于一纳秒内，荧光基团以更长的代表性波长重新发射光，其中，光通过一系列双色滤光器。这种重新发射的光可被收集，并被解读为成比例于标识细菌细胞的数量。在一些实施方式中，鞘液流不用作流动***的一部分，以助于适应所述装置的容量限制。在一些实施方式中，矩形毛细管用于实现足够大的截面积和相对较细的检查区。流动细胞计数光学***与射流***并行操作并用于观察通过细胞的光的重新定向且传输关于细菌细胞的信息。在一些实施方式中，并不使用传统激光和球面透镜将光聚焦到点，而是使用发光二极管(LED)和柱面透镜将光聚焦到矩形毛细管上的线。在其它的实施方式中，准直透镜用于使光源平行，而柱面透镜用于精细化检查区。用于这种结构的示例性光学构造可见于图30中。在一些实施方式中，可以添加滤光器以允许使用荧光基团。从荧光基团重新发射的光的特征波长可通过使用双色、带通、短或长波通滤波器进行分离和探测。通常，使用多个双色透镜和光电倍增器，不过，由于空间限制，因而仅单侧散射探测器和前向散射探测器可用于特定实施方式中。
将流动细胞计数集成到所述装置中的设计难点之一在于：提供泵机构。若不移动流体，则各个细菌细胞不能通过流动细胞计数在固定量的流体内被识别和计数。在一些实施方式中，齿轮马达用于使流体移动通过所述装置。例如，微马达包括行星齿轮头(例如以25:1减速)，可通过所希望量的扭矩以形成流体流。在另一实施方式中，嵌入微制造板的表面中的一系列压电电阻器用于形成流。在又一实施方式中，包括一对单向阀且使用通过外部磁场致动的磁性泵膜的微泵用于形成流。
在一些实施方式中，***架构包括开口和密封机构，密封机构与旋转刷组合，通过齿轮马达形成压力驱动流。齿轮马达可用于装置中的其它功能。如图31中所示，光学***和流体腔***的各部件装配在装置内。在一些实施方式中，样品流体通过胶囊顶部的柔性膜被吸收。在一些实施方式中，齿轮马达具有270°的容许行程用于开启和填充流体腔。在关闭过程中，马达关闭进入端口，而同时推动流体通过矩形毛细管，光学***位于所述毛细管中。螺纹部件允许柔性膜关闭和密封进入通道，而不改变刷高度。在一些实施方式中，压迫腔的体积是25μL、50μL、75μL或更大。在一些实施方式中，从GI道提取两个或更多个样品以实现足够的样品尺寸。参见图31，显示出毛细管左侧上的LED和右侧上的两个暗光探测器，用于捕获前向和侧向的散射。一旦流体通过毛细管，则其经由单向阀离开胶囊。在特定实施方式中，流动***除了细胞定量以外还允许探测细胞尺寸和内部细胞复杂度。
以上论述相对于各种可摄入装置设计而言或者相对于采样部件或吸收剂(海绵)设计而言并非穷尽性的。
作为示例，虽然可摄入装置已被描述为包括被包含到可摄入装置中的一个或多个光学***，不过在一些实施方式中，可摄入装置不包括光学***。可选地，这样的可摄入装置也可不包括任何其它分析部件。在可摄入装置的实施方式中不包括光学***和/或其它分析部件，则可摄入装置内可存在更多体积储存一个或多个样品。
示例性的可摄入装置在USSN 14/460,893(其通过引用并入本文)中提供。
图32显示出可摄入装置5010的示例性实施方式的局部视图，其中已去除可摄入装置5010的封装体的一部分。可摄入装置5010可用于收集物质。可摄入装置5010可通常采取胶囊的形成，类似于传统药剂。相应地，可摄入装置5010的形状提供更容易的摄入，而且也被健康保健从业者和患者熟悉。
可摄入装置5010的结构包括第一部分和第二部分5012、5014。第一部分5012包括控制电子器件、电力源、和通讯***。第二部分5014通常被构造成与GI道相互作用，例如但不限于样品收集、物质传输和环境监控。第二部分5014包括：储存子单元16，其具有一个或多个腔室5018和封装或覆盖储存子单元5016的腔封装体5020。每个腔室5018具有对应的腔开口5022。腔封装体5020具有访问端口5024。在此示例性实施方式中，可摄入装置5010包括三个腔室5018，但可存在其它实施方式具有一个、两个或多于三个腔室5018。
图33A-33C例示出可摄入装置5010的操作。通常，腔封装体5020作为“闭环”回转机构操作，使访问端口5024对准每个腔开口5022，用于在目标位置将GI中的内容物的样品收集到对应的腔室5018中，和/或用于将储存在腔室5018中的物质传输到身体内的目标位置。
通常，在样品收集过程中，腔封装体5020的旋转可被描述为“闭环”回转机构，这是因为，每个腔开口5022在可摄入装置5010通过身体内的过程中仅露出一次以避免所收集样品的交叉污染。换言之，在一些实施方式中，腔封装体5020当在可摄入装置5010每次使用的过程中收集样品时理想地仅旋转一次，使得访问端口5024顺次地且仅一次对准每个腔开口5022。也就是说，在样品的收集过程中，访问端口2224在其旋转过程中不绕过任何腔开口5022，也不返回到先前的腔开口5022。
在一些实施方式中，腔封装体5020可以在完成一次回转之前以双向运动方式旋转，和/或在一次使用可摄入装置5010的过程中执行多次回转，从而使至少一个腔开口5022露出多次。腔开口5022，如果其对应的腔储存固体或半固体试剂、传感器、或用于清洁GI道的清洁剂，则可能需要露出多次。
如图33A中所示，其中大致显示出处于开启位置5010a的可摄入装置5010，其中，腔封装体5020上的访问端口5024对准腔开口5022。通过这种构造，可摄入装置5010可通过腔开口5022收集物质。换言之，GI道的内容物可通过肌肉收缩(例如蠕动)被迫进入露出的腔室5018中。
此后，腔封装体5020可旋转以密封腔开口5022。图33B显示出，可摄入装置5010具有部分开启/部分关闭位置5010b，其中，访问端口5024已旋转而使得腔封装体5020部分地密封腔开口5022。
图33C显示出可摄入装置5010处于关闭位置5010c，其中腔封装体5020已旋转一段距离而使得访问端口5024完全密封腔开口5022。如果腔封装体5020未旋转一圈，则腔封装体5020可沿相同方向继续旋转以使访问端口5024对准另一腔开口5022，取决于可摄入装置5010是否已被构造成执行另一操作(即，采样或分配)。
在另一示例性实施方式中，腔封装体5020可静止，而储存子单元5016旋转以使其一个或多个腔开口5022对准访问端口5024。旋转储存子单元5016而不是旋转腔封装体5020，可提供对旋转运动的更大控制和更恒定的运动，这是因为，储存子单元5016将不承受由于GI道中内容物引起的变化的粘度。不过，这种结构可能限制至少一个腔室5018的体积。
在一些实施方式中，腔封装体5020或储存子单元5016可按照预定双向旋转运动次序旋转。如前所述，当储存子单元5016(而非腔封装体5020)被构造成旋转时，至少一个腔室5018的体积可受限制。为了避免不得不限制腔室5018的体积，可用于使储存子单元5016中的不同腔室5018分离的非凹形区可在体积上最小化或被去除。可摄入装置5010可沿第一方向旋转以使访问端口5024对准两个相邻的腔之一。可摄入装置5010可被构造成沿与第一方向相反的第二方向旋转，以避免被收集到这两个相邻腔中的样品或者从这两个相邻腔释放的样品之间的交叉污染。
可摄入装置5010可用于从GI道的内容物中收集不使用的样品(例如100μL尺寸的样品)、和使每个样品保持相互隔离直到样品被提取。
在一些实施方式中，可摄入装置5010也可被构造成执行活体内测量。可摄入装置5010被引入到身体中，其中，一些腔室5018为空，一些腔室5018承载至少一种试剂。在身体中的预定位置，可摄入装置5010被构造成从GI道收集样品，并将样品储存到承载至少一种试剂的腔中。在收集之后，活体内分析可基于被收集样品如何与腔室5018内的试剂相互作用而进行。例如，可摄入装置5010可使用生化试验，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)，用于对收集的样品进行活体内实验。可替代地，外周装置可包括到腔室5018中以改变多种活体内分析和测量的动力学。外周装置可包括光源、接收器、换能器、加热器等等。通常，活体内实验根据所需信息类型而改变。
图34例示出在一个示例性实施方式中的可摄入装置5010的分解图。可摄入装置5010的第一部分5012包括：端盖5030；电子部件，其嵌入主印刷电路板(PCB)5032上，PCB5032包括具有通讯外周装置5034和收发器5036的通讯子***；主微控制器(即，处理器)5038；电力源5040；和在下文更详细描述的其它外周部件。可摄入装置5010的第二部分5014通常包括：马达5042；储存子单元5016；副PCB 5044；编码磁体结构5046m；和腔封装体5020。通常，通过将主PCB 5032和副PCB 5044安置在可摄入装置5010内不同区域中，可防止它们经历相同的电或物理危害。马达42***位于储存子单元5016的中心中的马达隔间5054中。PCB 5044是环形的并包括一个或多个外周电子部件(例如，电容器5062和电阻器4060，其可用作负载电阻器)和传感器5064。5039是磁开关。5042s是轴。5056是访问孔。
端封装体5030提供由内壁5048限定的中空体积，内壁5048是柱形的且具有拱形端部分。端封装体5030还包括接合构件5050，用于对准和可松脱地接合于储存子单元5016，以在操作过程中将端封装体5030可松脱地锁定就位。特别地，接合构件5050可松脱地接合于储存子单元5016中的互补结构5052。当端封装体5030锁定储存子单元5016时，端封装体5030重叠于储存子单元5016的后部并形成密封。在一些实施方式中，端封装体5030与储存子单元5016之间的重叠可跨越3mm的宽度。
上述采样***的一些或所有海绵可包含一种或多种保护剂(见上文论述)。典型地，试验海绵和/或容量海绵1230和/或传送海绵包含一种或多种保护剂。典型地，保护剂基于所关注的分析物(例如，用于GI失调的分析物，如核酸或蛋白生物标记物)进行选择。
此类GI失调的实例包括炎性肠病、克罗恩病(例如，活动性克罗恩病、难治性克罗恩病或瘘管克罗恩病)、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎、感染性结肠炎、显微镜结肠炎、药物或化学诱发的结肠炎、憩室炎、缺血性结肠炎、伪膜性结肠炎、出血性结肠炎、溶血性***综合征结肠炎、胶原性结肠炎、与白细胞粘附缺陷-1相关的先天免疫紊乱的结肠炎、胃炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性溃疡、胃酸过多、消化不良、胃轻瘫、Zollinger-Ellison综合征、胃食管反流病、短肠(吻合)综合征、粘膜炎(如口腔粘膜炎、胃肠粘膜炎、鼻粘膜炎和直肠炎)、坏死性小肠结肠炎、食管炎、与***性肥大细胞增多症相关的分泌过多状态、嗜碱性白血病、高钠血症、乳糜泻(例如非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病、慢性肉芽肿病、食物过敏、小肠结肠炎(例如幽门螺杆菌感染的慢性活动性胃炎)相关的肠病、由感染因子引起的其他形式的胃肠炎症、肠易激综合征、小肠细菌过度生长(SIBO))和结肠袋炎。“炎性肠病”或“IBD”是胃肠(GI)道的慢性炎症性自身免疫病症。虽然IBD的病因尚不清楚，但与遗传、感染和免疫易感性等几个因素有所关系。IBD在白种人中更为常见，特别是具有犹太血统的人。胃肠(GI)道的慢性炎症性自身免疫病症临床上表现为溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)。两种IBD病症都与胃肠道恶性肿瘤的风险增加有关。“克罗恩病”(“CD”)是一种慢性透壁炎性疾病，可能影响整个胃肠道的任何部分，UC是结肠的粘膜炎症。这两种情况的临床特征是频繁的肠蠕动、营养不良和脱水，并伴随日常生活活动的中断。CD常常因吸收不良、狭窄和瘘管的发展而复杂化，并且可能涉及重复手术。较不常见的UC可能并发严重的血性腹泻和中毒性巨结肠，也涉及手术。克罗恩病最突出的特征是肠壁的颗粒状、红紫色水肿增厚。随着炎症的发展，这些肉芽肿经常失去其外接边界并与周围组织整合。腹泻和肠梗阻是主要的临床特征。与溃疡性结肠炎一样，克罗恩病的病程可能是连续的或复发的，轻度或严重的，但与溃疡性结肠炎不同，克罗恩病不能通过切除相关的肠段来治愈。大多数患有克罗恩病的患者在某些时候都会进行手术，但常见随后的复发，并且通常需要持续的医疗。克罗恩病可能涉及从口腔到***的消化道的任何部分，尽管通常它出现在回肠结肠、小肠或结肠-***直肠区域。组织病理学上，该疾病表现为不连续的肉芽肿、隐窝脓肿、裂隙和口疮性溃疡。炎性浸润物混合，由淋巴细胞(T细胞和B细胞)、浆细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞组成。分泌IgM和IgG的浆细胞、巨噬细胞和中性粒细胞不成比例地增加。“溃疡性结肠炎(UC)”折磨大肠。病程可能是连续的或复发的，轻度或严重的。最早的病变是在利贝昆氏腺(crypts of Lieberkuhn)底部形成脓肿的炎性浸润。这些扩张的融合并且破裂的隐窝倾向于将上覆的粘膜与其血液供应分开，导致溃疡。该疾病的症状包括痉挛、下腹痛、直肠出血以及频繁、松散的排出物，主要由血液、脓液和粘液组成，粪便颗粒稀少。对于急性、严重或慢性、不间断的溃疡性结肠炎，可能涉及全结肠切除术。疾病或病症(例如，炎性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的“症状”是由受试者体验并指示疾病的任何病态现象或与正常结构、功能或感觉偏离。
生物标志物
如本文所述的生物标志物可以是核酸(例如DNA或RNA)、蛋白质、小分子或细菌。如本文所述的生物标志物存在于胃肠道中，并且能够用于检测受试者胃肠道中的疾病，例如炎性疾病。生物标志物还可用于监测胃肠道疾病(例如炎性疾病)的进展或缓解。可以从胃肠道的任何部分收集生物标志物，例如，可以从远端小肠至受试者的近端大肠收集生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物由胃肠道中受试者的细胞产生。在一些实施方案中，生物标志物由胃肠道中的微生物(例如细菌)产生。在示例性实施方案中，本文所述的生物标志物存在于肠粘膜中或在肠粘膜中产生，从而指示肠道炎症。
在一些实施方案中，生物标志物是小分子。小分子是低分子量(约≤100道尔顿)的有机化合物。如本文所公开的，可摄入装置内的条件可以配置成提高装置保留小分子的能力。在一些实施方案中，一种或多种小分子在胃肠道中进入如本文所公开的装置，并与一种或多种保护剂(例如，稳定小分子并抑制其降解的保护剂混合物)接触。在一些实施方案中，小分子生物标志物是小分子药物，例如用于治疗炎性疾病的小分子药物。在一些实施方案中，小分子生物标志物是环孢菌素。
在一些实施方案中，生物标志物是核酸。在一些实施方案中，一种或多种核酸分子进入在胃肠道中的本文公开的装置，并与一种或多种核酸保护剂(例如，稳定核酸并抑制其降解的保护剂的混合物)接触。在一些实施方案中，核酸是DNA分子。在一些实施方案中，核酸是RNA分子。如本文所述，生物标志物可以是本领域已知的许多类型的核酸分子。在一些实施方案中，核酸生物标志物可以是mRNA、单链RNA、双链RNA、反义RNA、siRNA、miRNA、piRNA、lincRNA、tRNA、核酶、核糖体RNA或snoRNA。
在一些实施方案中，核酸生物标志物是核酸药物，例如用于治疗炎性疾病的核酸药物。在一些实施方案中，核酸生物标志物是Mongersen。Mongersen是一种SMAD7反义寡核苷酸，可用于治疗胃肠道炎症性疾病，例如克罗恩病和IBD。
核酸保护剂可用于防止或降低核酸降解或变性的速率，和/或增加核酸的稳定性，例如，以维持核酸结构。在一些实施方案中，核酸保护剂是核酸酶抑制剂(脱氧核糖核酸酶抑制剂)。在一些实施方案中，核酸保护剂是核糖核酸酶抑制剂。核酸酶抑制剂和核糖核酸酶抑制剂是本领域已知的，并且已在例如U.S.6,224,379中描述，该专利全文以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，核酸保护剂混合物可包括EDTA、柠檬酸钠、硫酸铵。在一些实施方案中，RNA保护剂混合物包含2mL的0.5M EDTA、1.25ml的1M柠檬酸钠、35g的硫酸铵和46.8mL的dH20。在一些实施方案中，RNA保护剂是RNAlaterTM稳定化溶液(ThermoFisherScientific)，如美国专利7,056,673中所述，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，RNA保护剂可包括一种或多种三苯基甲烷染料(例如甲基绿、结晶紫、副蔷薇苯胺(pararosaniline)或三-(4-氨基苯基)甲烷)、甲酚紫、多胺和钴离子。在一些实施方案中，RNA保护剂可包括精胺、亚精胺、1,10-二氨基-4,7-二氮杂癸烷、1,11-二氨基-4,8-二氮杂十一烷、1,13-二氨基-4,10-二氮杂十三烷、1,14-二氨基-4,11-二氮杂十四烷、1,15-二氨基-4,12-二氮杂十五烷、1,16-二氨基-4,13-二氮杂十六烷、1,17-二氨基-4,14-二氮杂十七烷、1,18-二氨基-4,15-二氮杂十九烷、1,19-二氨基-4,16-二氮杂二十烷和1,20-二氨基-4,17-二氮杂二十一烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，生物标志物是蛋白质。在一些实施方案中，一种或多种蛋白质进入胃肠道中的本文公开的装置，并与一种或多种保护剂(例如稳定蛋白质并抑制其降解的保护剂混合物)接触。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是细胞因子。术语“细胞因子”是指通常小于30kD并参与多种细胞和组织环境中的细胞信号传导的广泛的分泌小蛋白质组。许多细胞因子调节免疫***并参与炎症和自身免疫疾病。细胞因子可具有促炎或抗炎功能。细胞因子由许多不同的细胞类型产生，包括免疫细胞，例如巨噬细胞、淋巴细胞(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞、T辅助细胞和基质细胞。示例性类型的细胞因子包括但不限于趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、单核因子和肿瘤坏死因子。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是趋化因子。趋化因子是趋化性细胞因子，其可通过在炎症期间诱导免疫细胞中的趋化性或化学运动性来调节免疫***，例如白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。例如，趋化因子可以激活和动员急性和慢性炎症中的白细胞。趋化因子可分为四类：α(CXC)，β(CC)，γ(C)和δ(CX3C)。趋化因子可包括但不限于CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CCL1、CCL2、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、XCL1、XCL2、XCL2和CX3CL1。趋化因子受体包括CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CX3CR1和DARC。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是α、β、γ或δ家族的趋化因子。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CCL1、CCL2、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、XCL1、XCL2、XCL2或CX3CL1。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是与趋化因子(即趋化因子受体)相互作用的受体。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是干扰素(IFN)。干扰素是由多种细胞(例如T细胞和成纤维细胞)产生的蛋白质，以响应感染或癌细胞调节免疫***。IFN分为三类：I型、II型和III型IFN。干扰素也可分为α、β、γ、tau或omega干扰素。干扰素可包括但不限于IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFN13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21、IFNG、IFNB1、IFNW、IFNE1和IFNK。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是I型、II型或III型干扰素。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是α、β、γ、γ、τ或ω干扰素。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFN13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21、IFNG、IFNB1、IFNW、IFNE1或IFNK。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物可以是干扰素-γ。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是白细胞介素。白细胞介素调节免疫***，并参与多种生物过程，如促进T和B淋巴细胞和造血细胞的发育和分化。白细胞介素由许多不同的细胞类型产生，包括免疫细胞，例如白细胞、T淋巴细胞(例如CD4T淋巴细胞)、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞。白细胞介素可分为家族，包括白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素3、白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素6、白细胞介素7和9、白细胞介素8、白细胞介素10、白细胞介素11、白细胞介素12、白细胞介素13、白细胞介素15、和白细胞介素17家族。在一些实施方案中、蛋白质生物标志物是白细胞介素家族1、2、3、4、5、6、7和9、8、10、11、12、13、15或17的蛋白质。白细胞介素可以包括但是不限于IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8(CLCL8)、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36和IL-37。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是白细胞介素家族1、2、3、4、5、6、7和9、8、10、11、12、13、15或17的蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8(CLCL8)、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36或IL-37。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是淋巴因子。当淋巴细胞接触抗原时，淋巴因子由淋巴细胞如T细胞产生和分泌。淋巴因子调节免疫应答，并参与例如吸引和激活免疫细胞(如巨噬细胞)、淋巴细胞转化和细胞介导的免疫。淋巴因子包括但不限于IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和干扰素-γ。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是GM-CSF。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是肿瘤坏死因子。细胞因子的肿瘤坏死因子(TNF)超家族涉及多种生物过程，包括免疫调节和细胞凋亡。肿瘤坏死因子包括但不限于TNFα(TNF、TNFα)，淋巴毒素-α(LTA、LT-α、TNF-β)，淋巴毒素-β(LTB、LT-β、TNFC)，CD40配体(CD40L、gp39、TNFSF7)，CD70(CD27、TNFSF7)，TNFSF4(OX40L)，TNFSF8(CD30L)，Fas配体(FASL、FASLG)，extodysplasin A(EDA)，TNFSF9(4-1BBL)，TNF相关细胞凋亡诱导配体(TNFSF10、TRAIL)，TNFSF11，TNFSF12，TNFSF13，TNFSF13B，TNFSF14，TNFSF15和TNFSF18。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是TNFα(TNF、TNFα)，淋巴毒素-α(LTA、LT-α、TNF-β)，淋巴毒素-β(LTB、LT-β、TNFC)，CD40配体(CD40L、gp39、TNFSF7)，CD70(CD27L、TNFSF7)，TNFSF4(OX40L)，TNFSF8(CD30L)，Fas配体(FASL、FASLG)，extodysplasin A(EDA)，TNFSF9(4-1BBL)，TNF相关凋亡诱导配体(TNFSF10、TRAIL)，TNFSF11，TNFSF12，TNFSF13，TNFSF13B，TNFSF14，TNFSF15或TNFSF18。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是整联蛋白或整联蛋白的配体。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是α4β7整联蛋白。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)。β1整联蛋白与β7整联蛋白竞争结合T细胞上的α4整联蛋白。α4β7整联蛋白在T细胞上的表达促进T细胞优先运输到肠中的位点，例如Peyer氏斑。α4β7整联蛋白与MAdCAM-1中的粘膜血管地址结合，这有助于将白细胞(例如T细胞)导入胃肠道的粘膜。MadCAM特异性表达在肠壁肠系膜***的小静脉和Peyer氏斑(PP)中。炎症期间在肠道小静脉上MadCAM上调。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是单核因子。单核因子由免疫细胞如巨噬细胞和单核细胞产生，并且例如通过趋化性吸引嗜中性粒细胞帮助介导免疫***。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是免疫球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是与自身免疫疾病或炎性疾病相关的自身抗体，例如与乳糜泻相关的自身抗体，例如但不限于组织转谷氨酰胺酶、麦醇溶蛋白和肌内膜抗体。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是抗组织转谷氨酰胺酶抗体(tTG)。组织转谷氨酰胺酶是在小肠的内皮细胞中丰富的酶。组织转谷氨酰胺酶的异常激活或失调与诸如乳糜泻和炎性疾病的疾病相关。抗组织转谷氨酰胺酶抗体存在于对膳食谷蛋白过敏的受试者中。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是抗麦醇溶蛋白抗体(GP)。麦醇溶蛋白是一种在小麦中发现的醇溶蛋白，是谷蛋白的一种成分，对乳糜泻或麸质过敏的受试者具有抗原性。麦醇溶蛋白可分为α麦醇溶蛋白、β麦醇溶蛋白或γ麦醇溶蛋白。可以产生IgA，IgG或IgE自身抗体，其与患有乳糜泻或具有谷蛋白敏感性的受试者中的每种类型的麦醇溶蛋白结合。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是抗肌内膜抗体(EMA)。EMA IgA抗体的存在与谷蛋白敏感性、乳糜泻和疱疹性皮炎相关。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是蛋白质或肽药物，例如用于治疗炎性疾病的蛋白质或肽药物。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是治疗性抗体或结合炎性疾病中涉及的蛋白质的其他蛋白质，例如靶向细胞因子的治疗性抗体。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是治疗性抗体或靶向并结合肿瘤坏死因子α(TNFα)的其他蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗或内毒素，或其抗原结合部分。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是结合治疗性抗体或其抗原结合部分的抗体或其他蛋白质，例如结合治疗性抗体或其抗原结合部分的抗体，其用于治疗炎性或自身免疫性疾病。胃肠道疾病。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是结合治疗性抗体或其靶向并结合TNFα的抗原结合部分的抗体或其他蛋白质，例如，蛋白质生物标志物是结合英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗或依那西普的抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是分泌型IgA。分泌型IgA是粘膜分泌物中存在的主要免疫球蛋白同种型，并且对于维持胃肠道中的免疫屏障是重要的。分泌型IgA有助于控制肠道环境以应对细菌、寄生虫和病毒。升高的粪便分泌型IgA水平与胃肠道中的上调免疫应答相关，因此能够指示炎症。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物为不是免疫球蛋白的蛋白质(例如，非抗体或非自身抗体)。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是粪便生物标志物。粪便生物标志物是本领域已知的，参见例如Lehmann等，Ther.Adv.Gastroenterol.,8(1):23-26,2015，通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物响应于胃肠炎症(例如由IBD引起的炎症)由肠粘膜中的嗜中性粒细胞产生和分泌。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是钙卫蛋白。IBD引起的炎症导致嗜中性粒细胞流入胃肠道的肠粘膜。钙卫蛋白是钙结合蛋白S100A8和S100A9的24kDa二聚体。钙卫蛋白是一种促炎蛋白，钙卫蛋白的浓度与肠粘膜中嗜中性粒细胞的强度成正比。粪便钙卫蛋白水平升高表明嗜中性粒细胞向肠粘膜的迁移，并且可以作为由例如IBD、克罗恩病或溃疡性结肠炎引起的肠炎症的标志物(参见Lehmann等，Ther.Adv.Gastroenterol.,8(1):23-26,2015)。钙卫蛋白水平升高也可用于区分IBD和IBS。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是S100A12。S100A12是特异性中性粒细胞蛋白，其在活动性IBD期间上调。从肠粘膜释放S100A12与炎症相关，并且S100A12的粪便水平可用于诊断IBD。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是乳铁蛋白。乳铁蛋白是由活化的嗜中性粒细胞和粘膜上皮细胞表达的铁结合蛋白。粪便乳铁蛋白水平升高表明由例如慢性IBD、溃疡性结肠炎和克罗恩病引起的胃肠***炎症(参见Kane等，Am J Gastroenterol.98(6):1309-14,2003；Lehmann等，Ther.Adv.Gastroenterol.,8(1):23-26,2015)。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是M2-丙酮酸激酶(M2PK)。M2PK是一种多功能蛋白质，存在于未分化和增殖的组织中。活性IBD中粪便M2PK水平增加，并且已显示M2PK能够区分IBD和IBS。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是新蝶呤。新蝶呤是从巨噬细胞释放的生物蝶呤的中间代谢产物。活动性IBD中新蝶呤水平高于非活动性疾病，新蝶呤浓度水平与粘膜病变严重程度相关。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是金属蛋白酶(MMP)。金属蛋白酶属于锌依赖性内肽酶家族。诸如MMP-9的MMP由IBD中活化的嗜中性粒细胞分泌，并且在溃疡性结肠炎活组织检查中，MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9浓度升高。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是髓过氧化物酶(MPO)。髓过氧化物酶是溶酶体蛋白，其在炎症期间由活化的嗜中性粒细胞释放。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是多形核弹性蛋白酶(PMN弹性蛋白酶)。PMN弹性蛋白酶由活化的中性粒细胞释放，患有活性IBD的受试者比患有IBS或无活性IBD的受试者具有更高浓度的粪便PMN弹性蛋白酶。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是α1抗胰蛋白酶(A1A)。A1A是主要在肝脏中合成的线性糖蛋白，但也由肠巨噬细胞、单核细胞和上皮细胞生成。A1A对肠道中的降解具有抗性，并且是肠道蛋白质损失和渗透性的标记物。已显示A1A浓度水平可用于评估和监测慢性炎性肠病。
在一些实施方案中，蛋白质生物标志物是嗜酸性蛋白质X(EPX)。EPX从包括在胃肠道中的活化的嗜酸性粒细胞释放。
蛋白质保护剂可用于预防或降低蛋白质降解或变性的速率，和/或增加蛋白质的稳定性，例如，以维持蛋白质结构。举例来说，保护剂可包括蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如非离子表面活性剂)、乳化剂、酸、对羟基对羟基苯甲酸酯、酯和蛋白质稳定剂。
在一些实施方案中，保护剂可以通过一种或多种蛋白酶来预防或减少蛋白质的消化或降解。在一些实施方案中，保护剂可以是蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨肽酶抑制剂、半胱氨酸肽酶抑制剂或天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂可以预防或减少蛋白酶的消化，所述蛋白酶例如但不限于胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纤溶酶激肽释放酶、凝血酶、木瓜蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、钙蛋白酶和葡萄球菌蛋白酶、内切蛋白酶Lys-C、激肽释放酶、和凝血酶。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂可以是4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF，CAS 30827-99-7)、抑肽酶(CAS 9087-70-1)、苯丁抑制素(CAS 58970-76-6)、E-64(CAS 66701-25-5)、亮抑酶肽(CAS 103476-89-7)、胃蛋白酶抑制剂A(CAS 26305-03-3)或N-对-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)。在一些实施方案中，蛋白质生物标志物保护剂包括4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF，CAS 30827-99-7)、抑肽酶(CAS 9087-70-1)、苯丁抑制素(CAS 58970-76-6)、E-64(CAS 66701-25-5)、亮肽素(CAS 103476-89-7)、胃蛋白酶抑制剂A(CAS 26305-03-3)、DMSA和牛血清白蛋白，和任选的N-p-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)。
在一些实施方案中，保护剂可以是蛋白质稳定剂，例如海藻糖或葡聚糖。
如本文所公开的保护剂可以是酸。在一些实施方案中，保护剂可以是pKa在3和7之间的酸。在一些实施方案中，保护剂可以是柠檬酸或山梨酸。
在一些实施方案中，保护剂可以是表面活性剂，例如聚山梨醇酯。示例性聚山梨醇酯包括，例如，聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。
在一些实施方案中，保护剂是对羟基苯甲酸酯类、对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸(4-羟基苯甲酸)的酯。在一些实施方案中，保护剂可以是对羟基苯甲酸丙酯。
在一些实施方案中，保护剂能够包括二甲基亚砜(DMSA)。在一些实施方案中，保护剂能够包括牛血清白蛋白。
保护剂能够是蛋白酶抑制剂、表面活性剂、乳化剂、酸、对羟基苯甲酸酯类和酯中的两种或更多种的混合物。例如，如本文所述的保护剂可包括两种或更多种蛋白酶抑制剂的混合物。在一些实施方案中，如本文所述的保护剂可包括一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种酸的混合物。在一些实施方案中，如本文所述的保护剂可包括一种或多种蛋白酶抑制剂、一种或多种酸和酯(例如对羟基苯甲酸酯类)的混合物。在一些实施方案中，如本文所述的保护剂可包括一种或多种蛋白酶抑制剂、一种或多种酸、一种或多种酯和一种或多种表面活性剂的混合物。在一些实施方案中，保护剂可包括HALTTM蛋白酶抑制剂混合物(Thermo Fisher)。在一些实施方案中，保护剂可包括HALTTM蛋白酶抑制剂混合物(ThermoFisher)和TPCK。在一些实施方案中，保护剂可以是杀菌的以保存蛋白质生物标志物。在一些实施方案中，杀菌的保护剂混合物包括柠檬酸(CAS 77-92-9)、山梨酸(CAS 110-44-1)、对羟基苯甲酸丙酯(CAS 94-13-3)、吐温80(CAS 9005-65-6)、乙醇、牛血清白蛋白和TPCK(CAS 402-71-1)。
在一些实施方案中，含有一种或多种蛋白酶抑制剂的保护剂混合物可以与胃肠道中的蛋白质接触以稳定蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质是免疫球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质是IgA或IgM。在一些实施方案中，蛋白质是分泌型IgA。在一个示例性实施方案中，含有AEBSF、抑肽酶、苯丁抑制素、E-64、亮抑酶肽和胃蛋白酶抑制剂A蛋白酶抑制剂(HALTTM，Thermo Fisher)和N-对-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK，Sigma Aldrich)的保护剂混合物可以是用于稳定胃肠道中的一种或多种免疫球蛋白，例如分泌型IgA。
在一些实施方案中，含有一种或多种蛋白酶抑制剂、酸、对羟基苯甲酸酯类和表面活性剂的保护剂混合物可以与胃肠道中的蛋白质接触以稳定蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质不是免疫球蛋白。在一个示例性实施方案中，含有AEBSF、抑肽酶、苯丁抑制素、E-64、亮抑酶肽和胃蛋白酶抑制剂A蛋白酶抑制剂(HALTTM，Thermo Fisher)、N-对-甲苯磺酰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK，Sigma Aldrich)、柠檬酸、山梨酸、对羟基苯甲酸丙酯、聚山梨醇酯80(吐温80)、BSA的保护剂混合物可用于稳定胃肠道中的一种或多种非免疫球蛋白，例如细胞因子、钙卫蛋白、S100A12、乳铁蛋白、M2-丙酮酸激酶、新蝶呤、金属蛋白酶、髓过氧化物酶、多形核弹性蛋白酶和/或α1抗胰蛋白酶嗜酸性蛋白X。
在一些实施方案中，如本文所述，一种或多种内部对照包括在可摄入装置中，其用于收集一种或多种生物标志物分析物。内部对照可用于监测装置中小分子、核酸和/或蛋白质随时间的稳定性和降解。在一些实施方案中，内部对照可以是小分子、核酸和/或蛋白质。在一些实施方案中，小分子内部对照可以是2,4-二硝基苯酚(2,4,DNP)、发泡烯和/或氘标记的胆固醇。在一些实施方案中，核酸内部对照可以是DNA内部对照。在一些实施方案中，核酸内部对照可以是RNA内部对照。在一些实施方案中，RNA内部对照可以是富含G+C的(60％)RNA分子，其具有广泛的二级结构，基于修饰的δ病毒基因组，如Dingle等，J.Clin.Microbiol.42(3):1003-1011,2004中所描述的，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，蛋白质内部对照可以是人血清白蛋白(HAS)、异硫氰酸荧光素和/或生物素。
微生物保护剂
本文公开的装置和方法还可用于收集受试者的胃肠(GI)道中的微生物细胞样品，例如细菌细胞，并且可以分析取样的细胞以鉴定和定量细胞。在一些实施方案中，本文公开的可摄入装置和方法使用一种或多种保护剂来稳定装置中收集的细菌细胞，使得一旦装置离开受试者的身体，就可以对存在的细菌的身份和数量进行准确评估。本文公开的可摄入装置和方法可提供代表性微生物组在胃肠道中的细菌细胞收集位点的数据。
存在于胃肠道中的任何微生物可以进入如本文所述的可摄入装置。微生物可以是细菌、真菌或protest。在示例性实施方案中，至少一种细菌进入如本文所述的可摄入装置。在一些实施方案中，微生物是胃肠道的正常微生物区系的一部分。在一些实施方案中，对可摄入装置中收集的微生物的分析可以提供关于胃肠道微生物区系的信息，其可以预测胃肠道的健康，和/或诊断或预测胃肠道疾病。例如，关于某些类型的细菌相对于对照样品中存在的细菌的丰度的信息，例如来自具有健康胃肠道的受试者的样品，可用于诊断或预测诸如炎性病症的病症。在一些实施方案中，相对于健康受试者的微生物组，细菌的分类学变化或某些类型细菌的丰度的变化可用于预测胃肠道的疾病或病症，例如克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、易激惹的综合征或小肠细菌过度生长(参见例如Wright等，Inflamm.BowelDis.21(6):1219-1228,2015；Kostic等，Gastroenterology 146(6):1489-1499,2014；Sartor和Mazmanian，Am.J.Gastroenterol.Suppl.1:15-21,2012)。在一些实施方案中，可以在可摄取装置中收集与胃肠道的炎性和/或自身免疫疾病相关的至少一种类型的细菌。
如本文所用，术语“稳定”或“稳定化”是指细胞保持与本文所述的装置收集它们时相同的状态或相似的状态，直到细胞随后被分析，从而使整体性质与收集细胞时相比，细胞数量没有变化或变化很小。结果，在装置中收集的细胞代表存在于收集位点的细胞群，例如，提供在收集位点发现的准确细胞计数。
本文公开的装置和方法克服了在基于胃肠道中细菌取样获得关于微生物组信息相关的挑战。样品分析中的一个重大挑战是发生在使用可摄取装置在胃肠道(例如小肠)中的细菌取样与装置一旦离开受试者的胃肠道就重新找到之间发生的延迟。在此期间，细菌样品暴露于促进某些细菌菌株生长和繁殖的温度和条件下，同时消除其他类型的细菌。结果，一旦可摄取的装置离开身体，装置中存在的群体(population)中的某些类型的细菌，例如厌氧菌株，相对于其他类型的细菌可能过多，并且细菌的总数可能不代表胃肠道中存在的群体。本文公开的装置和方法通过使用保护剂来稳定装置中收集的细菌群来克服该挑战，使得装置中存在的细菌离开身体后的类型和数量类似于最初在胃肠道中的装置收集的细菌的类型和数量。
在一些实施方案中，在可摄取装置中收集的细菌细胞样品与稳定细菌样品的保护剂接触，使得样品可在收集样品后至少30天提供关于细菌的类型和细胞计数的准确信息。在一些实施方案中，如本文所公开的可摄取装置可收集并稳定细菌细胞样品，使得持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天的样品可提供关于细菌类型和细胞计数的准确信息。在一些实施方案中，可以在如本文所公开的装置中收集和稳定细菌细胞样品，使得装置在经过胃肠道，并被重新找到和分析后样品可以提供关于细菌的类型和细胞计数的准确信息
细菌能够通过本文所述的装置在受试者的胃肠道内的任何位置收集。在一些实施方案中，在胃肠道内的两个或更多个位置收集细菌细胞。在一些实施方案中，在受试者的上胃肠道中收集细菌细胞。在一些实施方案中，在大肠中收集细菌细胞。在一些实施方案中，在小肠中收集细菌细胞。在一些实施方案中，在受试者的十二指肠中收集细菌细胞。在一些实施方案中，在受试者的空肠中收集细菌细胞。在一些实施方案中，在受试者的回肠中收集细菌细胞。在一些实施方案中，在受试者的十二指肠和空肠中收集细菌细胞。
在一些实施方案中，在患有或怀疑患有小肠细菌过度生长(SIBO)的受试者的胃肠道中收集细菌细胞样品。SIBO是由小肠中过多的细菌引起的。患有SIBO的受试者的疾病表现可能不同。某些受试者的症状可能是轻微的，导致消化不良和腹胀，更严重的，导致慢性腹泻、体重减轻和吸收不良。SIBO通常与另一种影响小肠功能的疾病相关，包括影响小肠能动性或运动的疾病，以及影响免疫***的疾病，例如但不限于肠易激综合征、克罗恩病疾病和胃酸缺乏。SIBO诊断涉及从小肠收集的样品中发现的细胞的准确定量。使用内窥镜检查的从小肠收集的新鲜样品中的细菌数超过1×105CFU表明存在SIBO。
在示例性实施方案中，保护剂预防、抑制或减少细菌的生长和/或增殖。在一些实施方案中，保护剂永久地防止、抑制或减少细菌的生长和/或增殖。在一些实施方案中，保护剂是抑菌、杀菌和/或固定化合物中的一种或多种。
抑菌保护剂阻止细菌的生长或繁殖。在一些实施方案中，保护剂杀死细菌，从而防止生长和繁殖。杀菌保护剂杀灭细菌。细菌在受试者的胃肠道中进入如本文所述的装置，并与抑制细菌生长和增殖的抑菌保护剂或杀死细菌的杀菌保护剂接触。结果，装置中的细菌数量代表细菌首次进入装置时存在于胃肠道中的细菌菌群。
在一些实施方案中，保护剂可以是抑菌食品保护剂，例如但不限于山梨酸、柠檬酸、对羟基苯甲酸丙酯、乳链菌肽、二碳酸二甲酯和乙二胺四乙酸(EDTA)。在一些实施方案中，保护剂可以是叠氮化钠、羟基脲、夫西地酸、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、水杨酸、氯化钡和氯化镍、金属铜、硫柳汞、2-苯氧基乙醇或ProClinTM。在一些实施方案中，保护剂可以是山梨酸、柠檬酸、对羟基苯甲酸丙酯、乳链菌肽、二碳酸二甲酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、叠氮化钠、羟基脲、夫西地酸、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、水杨酸、氯化钡和氯化镍、金属铜、硫柳汞、2-苯氧基乙醇和ProClinTM中的一种或多种。
在一些实施方案中，除了预防或抑制细菌的生长和/或增殖之外，保护剂还防止或减少核酸降解。核酸完整性的保持允许使用基于PCR的DNA或RNA分析方法定量细菌，例如16S核糖体RNA PCR和测序。在一些实施方案中，保护剂包括EDTA。
在一些实施方案中，杀菌保护剂能够包括柠檬酸(CAS 77-92-9)、山梨酸(CAS110-44-1)、对羟基苯甲酸丙酯(CAS 94-13-3)、吐温80(CAS 9005-65-6)、乙醇、牛血清白蛋白和TPCK(CAS 402-71-1)中的一种或多种。在一些实施方案中，杀菌保护剂是柠檬酸、山梨酸、对羟基苯甲酸丙酯和吐温80的混合物，例如，杀菌保护剂可包括2.5％(m/v)柠檬酸、2.5％(m/v)山梨酸、2.5％(m/v)对羟基苯甲酸丙酯和3.13％(m/v)吐温80。在一些实施方案中，杀菌保护剂是山梨酸、Tris、EDTA、吐温80和NaCl的混合物，例如，杀菌保护剂可包括2.0％(m/v)山梨酸、Tris、EDTA、1.0％(m/v)吐温80和1.0％(m/v)NaCl。在一些实施方案中，杀菌保护剂是重金属杀菌混合物。在一些实施方案中，杀菌保护剂是包含氯化钡和氯化镍的混合物。在一些实施方案中，杀菌保护剂是硫柳汞，例如包含0.1％硫柳汞的稳定剂。
可以使用本领域公知的材料和方法分析在本文公开的可摄入装置中收集和稳定的细菌细胞，以鉴定和/或计数样品中的细菌数量，以在收集位点获得代表性的微生物组数据。在一些实施方案中，16S核糖体RNA测序用于分析在设备或装置中稳定和收集的细菌。16S核糖体测序的各种方法是本领域已知的，并且可用于分析如本文所述的细菌样品(参见例如Sanschagrin和Yergeau,J.Vis.Exp.90:51709,2014)。
在一些实施方案中，可以对可摄入装置中收集和稳定的细菌细胞进行计数和/或鉴定，并与通过内窥镜取样获得的细菌细胞进行比较，例如通过内窥镜检查获得的小肠抽出物，例如十二指肠抽出物。在一些实施方案中，使用如本文所述的可摄取装置从患有SIBO或怀疑患有SIBO的受试者收集和稳定细菌细胞，对装置中的细菌数量进行计数，并与通过内窥镜检查患者的小肠中收集的对照样品进行比较。对照样品可以是阴性对照，即从已知未患有SIBO的受试者中收集，或可以是阳性对照，即从已知患有SIBO的受试者收集。当对通过内窥镜检查收集的新鲜样品进行评估时，计数超过1×105CFU被认为是SIBO。
实施例
材料
模拟十二指肠液(“SDJ”)：通过将2.5mL第一溶液(“溶液1”)加入10mL第二溶液(“溶液2”)来配制SDJ。溶液1含有9mg胰酶(Sigma Aldrich目录号P1750)、65mg牛(ox)胆汁(Sigma Aldrich目录号B3883)和10mL盐水。溶液2含有5mg粘蛋白(Sigma Aldrich目录号M2378)和10mL盐水。在将溶液1和溶液2混合后，将pH调节至6.5以反映空腹十二指肠液样品中的平均pH。将SDJ原液等分到无菌的15mL锥形管中并在-80℃下冷冻。在每天的实验中，SDJ原液在室温下解冻并在1小时内使用。
HALT蛋白酶抑制剂混合物：100X HALTTM蛋白酶抑制剂混合物(Thermo Fisher目录号78430)。
TPCK：TPCK(Sigma Aldrich目录号T4376)。在100％乙醇中的30mM的储备溶液。
Cidal Mix 1(CM1)储备溶液：柠檬酸(Sigma Aldrich目录号251275)，在水中的50％储备w/v溶液；山梨酸(Sigma Aldrich目录号S1626)，在100％乙醇中的10％储备w/v溶液；对羟基苯甲酸丙酯(Sigma Aldrich目录号PHR1010)，在100％乙醇中的33％储备w/v溶液；和80(Sigma Aldrich目录号P1754)。
牛血清白蛋白(BSA)：BSA(Proliant目录号7500802 Lot 12G54003)。在PBS或水中含1％储备w/v。
免疫球蛋白保护剂溶液：通过组合40μL100XHALT，2.66μL30mM储备TPCK(SigmaAldrich目录号T4376)和3.95mL含有1％BSA的无菌蒸馏水制备的含有1XHALT，20μMTPCK的1％BSA溶液的4mL溶液。
细胞因子保存液：4mL溶液，含有1XHALT、0.3％cidal混合液，20μM TPCK和1％BSA，将24μL柠檬酸储备液、120μL山梨酸储备液、36μL对羟基苯甲酸丙酯、125μL 80、40μL 100XHALTTM混合制备、2.66μL30mM储备TPCK和3.65mL含有1％BSA的无菌蒸馏水来制备。
吸水材料：Carwild Ivalon PVA(P4)海绵剃至1.3+/-0.1mm，切成6mm x 8.5mm。
蛋白质分析物(纯化标准品)：重组人IL6(R&D systems目录号7270-IL025)；来自人血清的IgA(Sigma Aldrich目录号I1010-5MG)；来自人初乳的IgM(Sigma Aldrich目录号I8260-5MG)；和FITC-HSA-生物素(Nanocs目录号HS2-BNFC)。
提取缓冲液：Epitope Diagnostics Inc.(来自定量粪便钙卫蛋白ELISA试剂盒，目录号KT-849)；和HyCult生物技术提取缓冲液(来自Calprotectin Human ELISA试剂盒，目录号HK379-02)。
ELISA试剂盒：人IL6 Quantikine ELISA试剂盒(R&D systems目录号D6050)；人IgA ELISA试剂盒(Abcam目录号ab196263)；人IgM ELISA试剂盒(Abcam目录号ab214568)；和内部对照ELISA检测(内部开发)。
内部对照蛋白：FITC-HSA-生物素(Nanocs目录号HS2-BNFC)。含有0.1％BSA的过滤灭菌PBS中的400ug/mL工作储备液。
封闭试剂：SuperBlock(PBS)封闭缓冲液(Thermo Fisher目录号37515)。
捕获抗体：Pierce荧光素异硫氰酸酯抗体(Thermo Fisher目录号MIF2901)。过滤灭菌PBS中的10μg/mL工作储备液。
分析稀释液：过滤灭菌的PBS中的BSA，1％w/v。
检测试剂：Pierce高灵敏度链霉抗生物素蛋白-HRP(Thermo Fisher目录号21130)。分析稀释液中的1:10,000工作储备。
底物试剂：QuantaRed增强化学荧光HRP底物(Thermo Fisher目录号15159)，如产品文献指示制备。
洗涤缓冲液：在过滤灭菌的PBS中0.01％v/v的吐温20。
HABA生物素封闭溶液：乙醇中825μM工作原液。
方法
用含有1％BSA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)封闭测试孔，并将板在4℃下孵育1。随后用含有0.01％Tween20的PBS将孔洗涤四次。洗涤后，将纯SDJ或热处理的SDJ(均含有1XHALT)加入到测试孔中，并在0.1％BSA中加入IgA(2500ng/ml)，IgM(1250ng/ml)或IL6(30ng/ml)。加入分析物后立即收集20μl样品。将样品在每个提取缓冲液中按1:50稀释，并在4℃下以10,000×g离心20分钟。对于IL6检测，将100μl上清液在ELISA稀释缓冲液中1:2稀释。对于IgA和IgM，根据IgA和IgM ELISA方案，用50μl抗体混合物稀释50μl提取的上清液。实验使用纯SDJ(未处理)或在100℃/15min进行热处理(以消除可能阻碍SDJ中分析物检测的热敏成分)。
根据制造商的说明，使用市售的人IL6、IgA和IgM ELISA试剂盒检测这些分析物。
为了检测IC，从头开发了ELISA测定法。IC是与FITC和生物素缀合的HSA蛋白。使用该蛋白质的基本原理是通过FITC标签捕获/固定IC蛋白质，然后使用生物素标签进行检测。
以下描述了一式两份的内部对照标准曲线的制备。用于这些实验的IC储备溶液(Nanocs目录号HS2-BNFC)为4mg/ml。IC标准浓度范围为0至30,000ng/ml。
1.)标记8管：标准1-8。
2.)将595.5μL的1X PBS+1％BSA加入管1。将400μL的1X PBS+1％BSA加入标记为2-8的剩余管中。
3.)将4.5μL的4mg/mL储备HSA储备液移液到管1中。这将作为标准曲线的最高浓度30,00ng/mL。准备1:3稀释系列，如图35所示。在下次转移之前彻底混合每个管。1X PBS+1％BSA溶液用作零标准。
如下将孔用捕获抗体包被。将抗FITC抗体在PBS中稀释至10μg/mL，按每孔100μL接种在ELISA板中。将板在室温下在设定为45rpm的平板振荡器上孵育2小时或在4℃下孵育过夜。
如下封闭孔。使用SuperBlock封闭缓冲液洗涤和封闭孔。进行三次300μL的交换，将板内容物轻弹到水槽中并将板敲击在硬表面上以除去多余的液体。孵化不与SuperBlock一起使用，因为封闭是立即的。将SuperBlock留在孔中，直到样品和对照准备好接种。
如下添加样品和蛋白质标准品。将100μL样品(或蛋白质标准品)一式两份移液到每个孔中。对于阳性对照，将FITC-HSA-生物素稀释至1μg/ml至1X PBS+1％BSA中。如下制备1ml的0.5μg/mL FITC-HSA-生物素。通过将1:10的4mg/mL蛋白质的初始储备溶液稀释至0.4mg/ml来制备HSA蛋白的工作储备液。将2.5μL的0.4mg/mL HSA加入到Eppendorf管中，用1X PBS+1％BSA将体积升至1ml。将板密封并在室温下在设定为45rpm的平板振荡器上温育2.5小时。
如下洗涤板。通过翻转平板并在水槽上摇动内容物来吸出或清空每个孔。将该板用干净的纸巾吸干以除去多余的液体。通过添加300μL的1X PBS+0.01％吐温20将板洗涤四次。在每个步骤中通过用干净的纸巾吸干板完全除去液体。
如下添加检测试剂和HABA。将链霉抗生物素蛋白-HRP在含有20μM HABA试剂的PBS+1％BSA中以1:10,000稀释，并在每孔加入100μl。对于完整的96孔板，通过将1μl链霉抗生物素蛋白-HRP储备溶液(4.13mg/ml)和85μl移液到10ml 1X PBS+1％BSA中来制备10ml稀释的链霉抗生物素蛋白-HRP。如果使用较少的检测试剂，则针对待测样品的数量制备适当的体积。将板在室温下在设定为45rpm的平板振荡器上温育数小时。
如下添加HRP底物。将板用300μl 1XPBS 0.01％Tween 20洗涤一次。仅用300μl1XPBS洗涤板三次(确保在添加底物之前孔中没有吐温20，因为它可能导致高背景信号)。底物混合物如下制备。例如，如果向每个孔中加入100μl底物并且有约100个孔，则产生10ml的溶液。为制备10ml底物溶液，将5ml Enhancer溶液、5ml稳定过氧化物和100μl ADHP加入15ml falcon管中。加入100μl底物并在室温下在设定为45rpm的平板振荡器上温育15分钟。在GloMax上以560nm的吸光度模式，然后在荧光模式下580-640，激发滤光片520nm进行读数。用10μl终止溶液终止反应并适当地重新读取。
内部对照ELISA试剂和设备如下。
BSA(Lampire Biological Laboratories目录号7500804)
PBS,pH 7.4(Thermo目录号10010-023)
20(Sigma目录号P9416)
试剂级乙醇
Nunc-ImmunoTMMicroWellTM96孔固体板，MaxiSorpTM(Thermo Fisher目录号442404)
300μL 8通道移液器
10μL 8通道移液器
单通道移液器
移液吸头
加样槽
轻防护板密封(TempPlate EXT Sealing Foil，USA Scientific目录号2998-7100)
轨道板振动筛
使用标准浓度曲线研究不同浓度的HABA对IC蛋白检测的影响。在IC ELISA的检测阶段期间，将0、5、10、20μM HABA与链霉抗生物素蛋白-HRP混合。如图36所示，IC ELISA功能正常，加入20μM HABA改善IC信号检测。
这里，描述了在暴露于SDJ之后用于检测IC的方法。用于检测SDJ中IgA、IgM和IL6的蛋白质保护剂的存在的影响干扰了IC ELISA检测。研究了在37℃下孵育72小时后IC在SDJ中的稳定性。
最初用含有1％BSA的PBS封闭测试孔，以防止IC蛋白与测试板上的塑料表面结合。将板在4℃下孵育1小时。随后用含有0.01％Tween20的PBS将孔洗涤4次。在含有1％BSA的PBS中加入100μL仅含有PBS的SDJ或1xHALT-/+0.15％Cidal Mix 1，加入5μg FITC-HSA-生物素。在时间0(加入分析物后立即)取20μL样品，并在37℃下孵育72小时后再次取样。将样品在表位提取缓冲液中1:50稀释，并在4℃下以10,000xg离心20分钟。通过ELISA测定上清液中IC的存在(如上所述)。
结果如图37所示。表位提取缓冲液可有效地从SDJ中提取IC，从而能够通过ELISA检测IC。通过ELISA检测IC不受SDJ中分析物保护剂的存在的明显阻碍。IC蛋白在SDJ中相对稳定，并且可以在37℃下孵育72小时后通过ELISA检测。
捕获和保存生物标记物
建立测试***以研究蛋白质保护剂向生物相关替代基质(其为SDJ)的递送。开发了一个两步法来加载吸收材料(见上文)，其中含有用于分析物保存的保存化学品。首先，将吸收材料浸没在4mL免疫球蛋白保存溶液中，参见第5节中的SDJ中IgA和IgM蛋白的保存，或将吸收材料浸没在4mL细胞因子保存液中以保存IL6。将吸收材料浸泡在保护剂溶液中直至饱和(5分钟)。取出吸收材料并在室温下在真空烘箱中干燥过夜。干燥后，将含有与生物素缀合的人血清白蛋白(FITC-HSA-生物素)偶联的异硫氰酸荧光素的三联内部对照(IC)分子移液到装有保护剂的吸收材料的顶部。再次，将吸收材料在室温下在真空烘箱中干燥过夜。这在生物标志物检测期间用作对照蛋白质。内部对照用于监测可摄入肠道内可能发生的任何蛋白质降解过程。在这里描述的实验中，在暴露于SDJ之前将IC以已知量施加到每种吸收材料上，然后在不同的时间长度之后进行测定。通过该方法，预期IC的损失可以用作一般蛋白质降解的标记。可以推导出降解动力学并用于反向计算/估计其他感兴趣的生物标志物的起始浓度。
以下实验证明使用吸收材料将蛋白质保护剂有效递送到SDJ基质中。实验如下设置。用含有1％BSA的PBS封闭测试孔，以防止蛋白质分析物与测试板上的塑料表面结合。将板在4℃下孵育1小时。随后用含有0.01％Tween20的PBS将孔洗涤4次。在SDJ加入IgA(2500ng/ml)和IgM(1250ng/ml)后，将装有免疫球蛋白保护剂溶液的吸收材料浸没在100μLSDJ中。浸泡在细胞因子保护剂溶液中的吸收材料在加入IL6(1μg/mL)之前或之后浸没在SDJ中。将含有最佳保护剂(不含吸收材料)的SDJ掺入IgA或IgM作为阳性对照。在0时刻(分析物和吸收材料添加后立即)取20μL样品，并在37℃下孵育18小时后再次取样。将样品在表位提取缓冲液中1:50稀释，并在4℃下以10,000xg离心20分钟。对于IL6检测，将100μl上清液在ELISA稀释缓冲液中1:2稀释。对于IgA和IgM检测，根据ELISA试剂盒说明书将50μl提取的样品与50μl ELISA柱形蛋白抗体一起温育。
确定仅使用1％BSA和100X HALT成功检测SDJ中的IgA和IgM，并且使用1％BSA，100X HALT和0.3％CM1成功检测到IL6。
在时间0(在分析物和吸收材料添加之后立即)采集20μL样品并且再次在37℃温育24小时、48小时和72小时后重复上述实验。
图38-43显示：1)吸收材料成功地用保护剂混合物加载；2)将保护剂混合物成功地输送到生物相关基质中；3)蛋白质生物标志物被保护剂混合物保存长达72小时；4)吸收材料不会不可逆地与生物标记物结合。图41、42和44显示了跨越两个不同批次的SDJ的生物标志物保存的一致性。
ELISA分析兼容性
ELISA测定可以是非常敏感的并且相对复杂的免疫测定可以受到某些条件的负面影响。例如，测定的上游组分可以抑制或改变结果。进行这些实验以表征保护剂混合物对下游生物标志物测定方法的影响，并促使在单独的可摄取装置中捕获用于免疫球蛋白测试和IL6测试的材料的策略。
如图45所示，使用0.3％Cidal Mix 1、1xHALT和1％BSA导致在SDJ中成功检测到IL6。如图46和47所示，IgA和IgM检测都被0.3％Cidal Mix 1的存在所抑制。进一步研究发现Cidal Mix 1中的山梨酸和柠檬酸组分负责IgA和IgM ELISA测定抑制。
TPCK是相对稳定且相对不可逆的丝氨酸蛋白酶抑制剂，并且包含在保存混合物中以提供针对酶降解的额外保护。进行研究以确定TPCK添加到保护剂混合物中的影响。如图48-50中所示，TPCK分别对IgA、IgM或IL-6的检测没有影响。
SDJ中蛋白质分析物的提取
测试了不同的提取缓冲液和方法以建立从SDJ中有效回收分析物的方案。
使用HyCult和表位提取缓冲液提取后，通过ELISA检测IgA蛋白，表位显示出优异的结果。使用表位和Hycult提取缓冲液提取后观察到IL6信号。但是，如图51所示，在热处理的SDJ中检测到IL6。如图52所示，在纯SDJ和热处理SDJ中均检测到IgA。表位提取缓冲液对从SDJ中提取的IgM有效，但Hycult提取缓冲液无效。如图53所示，在用表位缓冲液提取后，在纯净和热处理的SDJ中均可检测到IgM。如图54所示，在用表位缓冲液提取后，在纯净和热处理的SDJ中均可检测到IC。
海绵材料的评估
测试由不同吸收材料制成的海绵随时间保留细菌的能力，并确定它们在可摄取装置中的适用性。测试了基于藻酸盐、羧甲基纤维素和胶原/纤维素的海绵。特别地，随时间测试从PromorgranTM(Systagenix)、AquacelTM(Convatec)、Nu-DERMTM(Systagenix)制备的海绵中回收细菌。拒绝考虑PromorgranTM和AquacelTM是因为葡萄球菌和链球菌细菌在接种细菌后无法从这些材料中回收。也拒绝Nu-DERMTM，因为培养24小时后革兰氏阳性菌株无法恢复，并且随着时间的推移，革兰氏阴性菌株在该材料上显著降低。图55显示Nu-DermTM上的葡萄球菌(F1)和链球菌(F6)随时间的量。
还测试了不可降解的合成基质海绵，以确定是否可以随时间从它们中回收接种的细菌。具体而言，将聚氨酯(PU)和碳海绵(C60(60ppi)和C100(100ppi))用大肠杆菌(F1)、志贺氏菌(F6)或金黄色葡萄球菌接种，然后测试细菌在经历48小时后的回收率。图56A-56C显示聚氨酯海绵允许更有效地回收所有测试的细菌。还选择由聚氨酯制成的合成海绵，因为它们在水合时不会显著改变尺寸，并且可以将保护剂稳定地添加到海绵中。
然后评估聚氨酯海绵的饱和速率和最终饱和重量。将海绵用吐温80处理并置于猪十二指肠液的薄层中，然后测量饱和时间并随时间测量最终重量。图57显示吐温80处理的聚氨酯海绵对十二指肠液的吸收。在所有情况下，在3分钟内达到吸收材料的完全饱和，并且吸收的液体重量至少是海绵重量的30倍。
用于流式细胞术的细菌细胞的化学稳定化
在细菌群体上测试保护剂以确定它们是否可以随时间稳定细菌细胞计数。用硫柳汞、重氮烷基脲或咪唑烷基脲接种细菌培养物，并使用流式细胞术在72小时内测量细胞计数。图58显示每种保护剂可以抑制或保持细菌群体生长至少72小时。相反，缺乏保护剂的对照样品随着时间的推移显示出显著的群体增长。
通过PCR和流式细胞术定量稳定的细菌样品
为了测试保护剂稳定细菌群体的有效性，用测试保护剂同时接种多种细菌菌株，然后使用PCR或FACS分析随时间定量细菌。通过在培养物中接种细菌菌株，组合菌株培养物，然后在模拟十二指肠液中稀释组合培养物来制备测试样品。然后用保护剂处理吸收材料(聚氨酯海绵)，然后将细菌样品加载到含有保护剂的吸收材料上，并在密封管中于37℃温育24小时至最多8天。然后回收样品并定量细菌细胞。仍使用该测定法测试了猪十二指肠液和犬十二指肠液。通过剖腹手术和十二指肠内容物的活组织检查收集猪十二指肠液和犬十二指肠液。
将杀菌保护剂添加到含有4.5×106(高浓度)或8.6×104(低浓度)的细菌细胞的培养物中，然后使用PCR或电镀随时间定量细胞计数，并进行比较。测试的保护剂包括TENT(Tris 50mM、EDTA 50mM、NaCl 1％和Tween 80 2.5％)，以及山梨酸、硫柳汞或2-苯氧基乙醇。图59A和59B显示杀菌保护剂降低了高浓度和低浓度培养物中细菌的活力。
当通过流式细胞术测量时，杀菌保护剂还显著降低了细菌的活力。将硫柳汞、重氮烷基脲或咪唑啉基脲加入细菌中，然后使用流式细胞术或细胞铺板评估细胞计数超过3天。图60显示杀菌保护剂随时间降低了细菌的活力。
在PCR和流式细胞术测定中，在杀菌保护剂存在下细菌的细胞计数对应于通过平板评估的初始细菌计数(在时间0)。
其他实施方式
出于说明性目的，以上提供的示例主要集中于可摄取装置的许多不同示例性实施方式。然而，应当理解，可以在不显著改变设备的功能和操作的情况下进行本文所述的可摄入装置的一个或多个实施方式的一般形状和设计的变化(例如，与装置图的关系)。此外，应当注意，任何一个实施方式中描述的特征和限制可以应用于本文的任何其他实施方式，并且与一个实施方式有关的描述和示例可以以合适的方式与任何其他实施方式组合。例如，关于图1描述的任何阀门都是相同的。图7中所示的阀214和216可以用作关于图1描述的阀214和216。作为替代示例，关于图3描述的吸收材料310和柔性膜314可以包括在可摄取装置100、200、600和702-706的各种实施方式中描述的各种采样室中的任何一个，以便自动封闭采样室。此外，本公开中提供的附图和示例旨在仅是示例性的而非限制性的。还应注意，上述***和/或方法可以应用于其他***和/或方法，或者根据其他***和/或方法使用，包括可以或可以不与可摄取装置直接相关的***和/或方法。
出于说明性目的，本公开主要集中于可摄入装置的许多不同示例实施方式，以及用于在胃肠道内的可摄取装置时获得样品的方法的示例实施方式。然而，可以构造的可能的可摄取装置不限于这些实施方式，并且可以在不显著改变装置的功能和操作的情况下进行形状和设计的变化。
通过软件(例如，由PCB 120(图2)内的控制电路执行的软件)实现的本文所述的可摄入装置的各种实施方式的至少一些元件可以用高级过程语言编写，例如面向受试者编程，脚本语言或两者兼而有之。因此，程序代码可以用C、C++或任何其他合适的编程语言编写，并且可以包括模块或类，如面向受试者编程领域的技术人员所知。替代地或另外地，通过软件实现的本文所述的可摄入装置的实施方式的至少一些元件可以根据需要以汇编语言，机器语言或固件来编写。在任何一种情况下，语言可以是编译语言或解释语言。
用于实现可摄取设备的至少一些程序代码可以存储在存储介质上或计算机可读介质上，该计算机可读介质可由具有处理器，操作***和相关硬件的通用或专用可编程计算设备读取。用于实现本文描述的至少一个实施方式的功能的软件。当由计算设备读取时，程序代码将计算设备配置为以新的、特定的和预定义的方式操作，以便执行本文描述的方法中的至少一个。
此外，与本文描述的示例实施方式的***，设备和方法相关联的至少一些程序能够分布在计算机程序产品中，该计算机程序产品包括承载用于一个或多个处理器的计算机可用指令的计算机可读介质。介质可以以各种形式提供，包括非暂时性形式，例如但不限于一个或多个磁盘、光盘、磁带、芯片以及磁性和电子存储器。在一些实施方式中，介质本质上可以是暂时的，例如但不限于有线传输、卫星传输、因特网传输(例如下载)、媒体、数字和模拟信号等。计算机可用指令也可以是各种格式，包括编译和非编译代码。
可以使用用于在计算机上执行的软件来实现上述技术。例如，软件在一个或多个计算机程序中形成程序，这些程序在一个或多个编程或可编程计算机***(可以是各种体系结构，例如分布式、客户机/服务器或网格)上执行，每个计算机***包括至少一个处理器、至少一个数据存储***(包括易失性和非易失性存储器和/或存储元件)、至少一个输入设备或端口、以及至少一个输出设备或端口。
软件可以提供在诸如CD-ROM之类的存储介质上，可以由通用或专用可编程计算机读取，或者通过网络的通信介质传送(以传播信号编码)到执行它的计算机。所有功能可以在专用计算机上执行，也可以使用专用硬件(如协处理器)执行。软件可以以分布式方式实现，其中由软件指定的计算的不同部分由不同的计算机执行。每个这样的计算机程序优选地存储在或下载到可由通用或专用可编程计算机读取的存储介质或设备(例如，固态存储器或介质，或磁或光学介质)，用于在存储时配置和操作计算机。计算机***读取媒体或设备以执行本文所述的过程。本发明的***还可以被认为实现为配置有计算机程序的计算机可读存储介质，其中如此配置的存储介质使计算机***以特定和预定义的方式操作以执行本文描述的功能。

Claims (34)

1.一种采样***，包括：
吸收剂构件；以及
至少一种保护剂，其至少被部分吸收在所述吸收剂构件中；
其中，所述吸收剂构件被构造成吸收流体。
2.如权利要求1所述的采样***，其中，所述保护剂是至少一种分析物保护剂。
3.如权利要求2所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括：用于核酸、小分子或蛋白质中的至少一种的保护剂。
4.如权利要求2所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括：用于至少一个核酸、小分子或蛋白质的保护剂，所述核酸、小分子或蛋白质是至少一种GI失调的生物标记物。
5.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂是表面活性剂。
6.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂是稳定剂。
7.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括：从由核酸酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂组成的组中选出的成员。
8.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括：pKa为3-7的酸。
9.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括对羟基苯甲酸酯类。
10.如权利要求5所述的采样***，其中，所述表面活性剂包括聚山梨醇酯。
11.如权利要求6所述的采样***，其中，所述稳定剂包括：海藻糖或葡聚糖。
12.如权利要求9所述的采样***，其中，所述对羟基苯甲酸酯类包括：从由对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸的酯和对羟基苯甲酸丙酯组成的组中选出的成员。
13.如权利要求7所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括：蛋白酶抑制剂。
14.如权利要求13所述的采样***，其中，所述蛋白酶抑制剂包括：从由丝氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨肽酶抑制剂、半胱氨酸肽酶抑制剂和天冬氨酰基蛋白酶抑制剂组成的组中选出的成员。
15.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括酸。
16.如权利要求2-4中任一项所述的采样***，其中，所述分析物保护剂包括：从由山梨酸和柠檬酸组成的组中选出的至少一个成员。
17.如权利要求1所述的采样***，其中，所述保护剂包括：至少一种细菌保护剂。
18.如权利要求17所述的采样***，其中，所述细菌保护剂减少细菌生长和繁殖。
19.如权利要求17所述的采样***，其中，所述细菌保护剂包括：杀菌性或抑菌性的保护剂。
20.如权利要求17所述的采样***，其中，所述细菌保护剂包括：用于与至少一种GI失调相关的至少一种细菌的保护剂。
21.如权利要求17所述的采样***，其中，所述细菌保护剂包括从由以下组成的组中选出的成员：山梨酸，柠檬酸，对羟基苯甲酸丙酯，乳酸链球菌素，二碳酸二甲酯，乙二胺四乙酸(EDTA)，叠氮钠，羟基脲，梭链孢酸，重氮烷基脲，咪唑烷基脲，水杨酸，氯化钡和氯化镍，金属铜，硫柳汞，2-苯氧基乙醇和ProClin。
22.如权利要求17所述的采样***，其中，所述细菌保护剂是山梨酸、硫柳汞、2-苯氧基乙醇、重氮烷基脲或咪唑烷基脲。
23.如权利要求17-22中任一项所述的采样***，其中，所述吸收剂构件除了所述至少一种细菌保护剂以外，还包括：至少一种分析物保护剂。
24.如权利要求23所述的采样***，其中，所述分析物保护剂是核酸保护剂。
25.如权利要求24所述的采样***，其中，所述核酸保护剂是脱氧核糖核酸酶抑制剂或核糖核酸酶抑制剂。
26.如权利要求1-25中任一项所述的采样***，其中，所述采样***包括多种不同的保护剂。
27.如权利要求1-26中任一项所述的采样***，其中，
所述采样***包括：
第一吸收剂构件；和
第二吸收剂构件，其不同于所述第一吸收剂构件，并且
所述采样***被构造为使得：从可摄入装置的外部流动至所述可摄入装置的内部的流体进入所述第一吸收剂构件，并且
所述采样***被构造为：允许流体从所述第一吸收剂构件流动至所述第二吸收剂构件。
28.如权利要求27所述的采样***，其中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器，其在所述第一吸收剂构件和第二吸收剂构件之间。
29.如权利要求1-28中任一项所述的采样***，其中，所述采样***进一步包括：细胞过滤器。
30.如权利要求1-29中任一项所述的采样***，其中，所述流体包括GI流体。
31.如权利要求1-30中任一项所述的采样***，其中，所述采样***被构造成装配在可摄入装置内。
32.如权利要求1-30中任一项所述的采样***，其中，所述采样***被构造成装配在不包括分析设施的可摄入装置内。
33.一种方法，包括：
将样品收集到采样***中，所述采样***包括吸收剂构件和至少被部分吸收在所述吸收剂构件中的至少一种保护剂。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述采样***是根据权利要求1-32中任一项所述的采样***。
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