CN109824605A

CN109824605A - 瑞舒伐他汀钙的合成方法

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Publication number: CN109824605A
Application number: CN201910192741.7A
Authority: CN
Inventors: 卫禾耕; 夏海建; 王学进; 徐旭炳
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2019-05-31
Anticipated expiration: 2039-03-14
Also published as: CN109824605B

Abstract

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙，因此，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎不存在顺式瑞舒伐他汀钙；并且避免了低温苛刻的反应条件，更有利于工业化生产。

Description

瑞舒伐他汀钙的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的新合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。在治疗中，瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体，具有下面的化学结构式。

现有技术报道了多种瑞舒伐他汀的制备方法：JP-B-2648897公开了瑞舒伐他汀钙盐的生产方法：将(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛缩合以引入具有一个不对称中心的侧链，然后进行3-羟基的去保护，将5-氧代基团不对称还原，并水解。由于这种方法在不对称还原期间需要极低的温度条件(-85℃～-70℃)，因此它完全不是工业上优选的生产方法。国际专利WO2010/047296A1、WO2005/042522A1公开的方法中，在Wittig反应期间也需要极低的温度条件(-75℃)。另外，由于Wittig反应存在顺反异构体的比例，即使经过重结晶等操作，在E构型的化合物中仍然有Z构型的化合物的残留，因此不可避免的后续反应形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，而此杂质对药物的药效等存在影响。

最近，Bernhard Breit等(Org.Lett.2018,20,3286-3290)报道了一种采用联烯为原料能够高立体选择性合成瑞舒伐他汀钙的侧链，然而，实践中发现用其制备的侧链合成瑞舒伐他汀钙，仍然存在少量Z构型产物的残留。中国专利CN201410720698.4公开了一种通过引入环己二酮经一步反应生成一种双分子中间体，是一种新型瑞舒伐他汀钙合成中间体。

鉴于瑞舒伐他汀钙的临床疗效，其具有广阔的市场，其合成方法一直是行业研究的重点。发明人针对现有合成方法的不足进行了研究，提供了一种瑞舒伐他汀钙的新合成方法。

发明内容

本发明提供了一种以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎不存在顺式瑞舒伐他汀钙(E:Z>>99.9:0.1)；并且避免了低温苛刻的反应条件，更有利于工业化生产。

为解决上述技术问题，发明提供一种瑞舒伐他汀钙的新合成方法，包括如下步骤：

1)式I化合物与1,4-环己二酮在钯催化剂、膦配体、助剂存在下反应得式II化合物；

2)式II化合物在过氧化氢-杂多酸体系下氧化得式III化合物；

3)式III化合物与式IV反应生成式V化合物；

4)式V化合物水解得式VI化合物；

5)式VI化合物在酸性条件下反应得式VII化合物；

6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙；

反应路线如下：

其中，R₁选自烷基；R₂选自P⁺(Ph)₃X^-或PO(Ph)₂，X^-表示卤离子。

在一个发明实施例中，R₁优选C_1-6烷基；

在一个发明实施例中，R₁优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；最优选甲基、乙基。

在一个发明实施例中，R₂选自P⁺(Ph)₃Br^-。

作为发明优选的实施方式，步骤1)中，所述钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂或Pd(acac)₂。

作为发明优选的实施方式，所述膦配体选自(S)-(-)-SEGphos或DPEphos。

作为发明优选的实施方式，所述助剂选自对甲苯磺酸、Ph₂PO₄H、磷酸、苯磺酸、甲磺酸或乙酸，优选对甲苯磺酸。

优选地，步骤1)的反应溶剂选自苯、甲苯或二甲苯。

在一个发明实施方案中，步骤2)使用的过氧化氢选自质量分数为30％-60％的过氧化氢。

在一个发明实施方案中，步骤2)中使用的杂多酸选自磷钼杂多酸、磷钨杂多酸；优选H₃PW₁₂O₄₀、H₄PMo₁₁VO₄₀、H₃PMo₁₂O₄₀或H₄PW₁₁VO₄₀。

优选的，步骤2)的反应溶剂为醇类，优选甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇。

在一个发明实施方案中，步骤1)的反应温度在60℃-100℃，优选80℃-85℃。

在一个发明实施方案中，步骤2)的反应温度在10℃-40℃，优选20-35℃。

在一个发明实施方案中，步骤3)的反应是在DMSO作溶剂，碱存在下反应，碱优选K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH。

在一个发明实施方案中，步骤4)式V化合物在碱性条件下水解，得式VI化合物。使用氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠水溶液提供碱性环境。优选使用0.1-1.0M的氢氧化钠水溶液提供碱性环境。

在一个发明实施方案中，步骤5)中所述酸性条件是在盐酸环境中，盐酸浓度为37％。

本发明公开的制备方法中，使用的原料均为本领域的已知化合物，可通过商购获得或者由本领域已知的制备方法合成。

相对于现有技术，本发明采用联烯为原料与环己二酮形成双分子侧链中间体，由于空间位阻，使其在Wittig反应中减少顺式瑞舒伐他汀钙的生成，提高产品的光学纯度，产物中几乎不存在顺式瑞舒伐他汀钙(E:Z>>99.9:0.1)；并且避免了低温苛刻的反应条件，更有利于工业化生产。

附图说明

图1：本发明的瑞舒伐他汀钙合成路线图

具体实施方式

为更好说明本发明的实施方式，下面结合实施例以进一步详细说明本发明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

参照Bernhard Breit等(Org.Lett.2018,20,3286-3290)的方法制备化合物II。向反应瓶中加入Pd(PPh₃)₄(3.56g，3.07mmol，2.0mol％)，(S)-(-)-SEGphos(4.69g，7.69mmol，5.0mol％)和对甲苯磺酸(2.65g，15.39mmol,10mol％)，通氮气5min后，加入式I化合物(24.0g，153.85mmol，1.0当量)，1,4-环己二酮(8.62g，0.5当量)和新蒸馏的甲苯(300mL)，升温至85℃，搅拌14小时，冷却至室温后，减压除去溶剂，通过快速柱色谱(硅胶柱，正己烷:EtOA_C＝3:1)，得到无色油状物II(30.32g，93％，d.r.>99:1)。MS(ESI)m/z:425.32(M+H)⁺；¹H-NMR(400MHz,CDC1₃):δ＝5.83-5.80(m,2H),5.27-5.25(m,2H),5.17-5.14(m,2H),4.64-4.55(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.14-3.93(m,2H),3.69(s,3H),3.66(s,3H),2.63-2.34(m,4H),2.11-1.65(m,12H)。

按照实施例1的操作方法，对催化剂、配体、助剂的选择对该反应的影响进行了研究，结果如表1：

表1不同反应条件对收率和光学纯度的影响

实施例2

将8.5g式II化合物溶于40ml乙醇中，加入0.85g杂多酸H₃PW₁₂O₄₀，滴加30％H₂O₂水溶液30ml，将反应温度控制在35℃，反应6h后，蒸除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，有机相Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂，得8.42g式III化合物，收率98％。¹H-NMR(400MHz,CDC1₃):δ＝9.8(d,1H),9.6(d,1H),4.56-4.52(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.18-3.92(m,2H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),2.61-2.35(m,4H),2.07-1.63(m,12H)。

按照实施例2的操作方法，对氧化体系、催化剂的选择对该反应的影响进行了研究，结果如表2：

表2

氧化体系	催化剂	反应温度与时间	收率
				30％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+叔丁醇	H<sub>4</sub>PMo<sub>11</sub>VO<sub>40</sub>	30℃、6h	86％
60％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+乙醇	H<sub>3</sub>PMo<sub>12</sub>O<sub>40</sub>	25℃、5h	95％
				30％H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+异丙醇	H<sub>4</sub>PW<sub>11</sub>VO<sub>40</sub>	35℃、7h	92％

实施例3

将13.56g(0.02mol)式IV化合物和4.28g(0.01mol)式III化合物溶于40ml DMSO，搅拌溶解；升温至85℃；加入5.52g(0.04mol)碳酸钾，搅拌，在85℃保温反应15h，反应结束后，加入120ml水，析出白色固体，饱和食盐水洗，5％乙醇洗涤，烘干得9.81g白色固体化合物V，收率92％，d.r.>99:1。MS(ESI)m/z:1068.12(M+H)⁺；¹H-NMR(400MHz,CDC1₃):δ＝7.70(m,4H),7.15(m,4H),6.54(m,2H),5.8(m,2H),4.64-4.55(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.14-3.93(m,2H),3.69(s,3H),3.66(s,3H),3.12-3.10(m,2H),2.84-2.78(s,6H),2.61-2.35(m,10H),2.10-1.64(m,12H),1.30-1.26(m,12H)。

实施例4

将9g(8.43mmol)式V化合物溶于100ml乙醇中，然后加入0.1M的氢氧化钠水溶液150ml，在80℃下搅拌反应12h，反应结束后，冷却至0℃，用盐酸调节pH至4，然后加入二氯甲烷(DCM)500ml，分出DCM层，水层用DCM萃取3次，每次150ml，合并有机相，饱和食盐水洗，Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂得8.33g化合物VI，HPLC：99％；MS(ESI)m/z:1062.35(M+Na)⁺；¹H-NMR(400MHz,CDC1₃):δ＝7.71(m,4H),7.17(m,4H),6.53(m,2H),5.7(m,2H),4.65-4.56(m,1H),4.44-4.33(m,1H),4.15-3.92(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.86-2.79(s,6H),2.62-2.34(m,10H),2.12-1.65(m,12H),1.32-1.27(m,12H)。

实施例5

5g式VI化合物溶于40ml甲苯中，用37％浓盐酸水溶液调节pH至3(反应过程中可补加盐酸，使其维持pH＝3)，室温下反应8h，加入20ml水和50ml DCM，冷却至0℃后，搅拌下，用NaHCO₃水溶液调节pH至7，立即分出有机相，水相用DCM萃取3次(每次20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂得3.88g式VII化合物，收率87％，HPLC：99％。MS(ESI)m/z:464.19(M+H)⁺；¹H-NMR(400MHz,CDC1₃):δ＝7.63-7.58(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.73(dd,1H),5.48(dd,1H),5.25-5.21(m,1H),4.30(tt,1H),3.54(s,3H),3.52(s,3H),3.32(1H),2.72(dd,1H),2.65(m,1H),1.92(m,1H),1.85(s,1H),1.67(m,1H),1.28(d,3H),1.25(d,3H)。

实施例6

4g式VII化合物溶于30ml THF中，在10min内滴加40％氢氧化钠水溶液20ml，滴毕，室温下搅拌反应3h，加入80ml水和20ml正己烷，分层后，有机相用水萃取3次，每次10ml，合并水相，用甲基叔丁基醚洗涤2次后，过滤除去不溶物，冷却至10℃，滴加0.5g/ml醋酸钙溶液10ml，滴毕后搅拌30min，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗，烘干得3.82g瑞舒伐他汀钙，E:Z>>99.9:0.1，HPLC:99.87％，MS(ESI)m/z:1001.32(M+H)⁺。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，包括如下步骤：

1)式I化合物与1,4-环己二酮反应得到式II化合物；

2)式II化合物在过氧化氢-杂多酸体系下氧化得式III化合物；

3)式III化合物与式IV反应生成式V化合物；

4)式V化合物水解得式VI化合物；

5)式VI化合物在酸性条件下反应得式VII化合物；

6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙；

反应路线如下：

2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于：R₁为C_1-6烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；最优选甲基或乙基。

3.根据权利要求1-2任一项的合成方法，其特征在于：R₂为P⁺(Ph)₃Br^-。

4.根据权利要求1-3任一项的合成方法，其特征在于：步骤1)所述钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂或Pd(acac)₂。

5.根据权利要求1-4任一项的合成方法，其特征在于：步骤1)所述膦配体选自(S)-(-)-SEGphos或DPEphos。

6.根据权利要求1-5任一项的合成方法，其特征在于：步骤1)所述助剂选自对甲苯磺酸、Ph₂PO₄H、磷酸、苯磺酸、甲磺酸或乙酸，优选对甲苯磺酸。

7.根据权利要求1-6任一项的合成方法，其特征在于：步骤1)的反应溶剂选自苯、甲苯或二甲苯。

8.根据权利要求1-7任一项的合成方法，其特征在于：步骤2)使用的过氧化氢为质量分数为30％-60％的过氧化氢；步骤2)使用的杂多酸选自磷钼杂多酸、磷钨杂多酸；优选H₃PW₁₂O₄₀、H₄PMo₁₁VO₄₀、H₃PMo₁₂O₄₀或H₄PW₁₁VO₄₀。

9.根据权利要求1-8任一项的合成方法，其特征在于：步骤2)的反应溶剂为醇类，优选甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇。

10.根据权利要求1-9任一项的合成方法，其特征在于：步骤3)的反应是在DMSO作溶剂，碱存在下反应，碱优选K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH。