CN109796414B

CN109796414B - 一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法

Info

Publication number: CN109796414B
Application number: CN201910140786.XA
Authority: CN
Inventors: 杨照; 刘亮; 王志祥; 方正
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2019-02-26
Filing date: 2019-02-26
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2039-02-26
Also published as: CN109796414A

Abstract

本发明公开了一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，对氟苯甲醛的异丙醇溶液和异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液在乙酸和哌啶催化下在第一微反应器中反应生成第一产物；第一产物与S‑甲基异硫脲酸盐游离后的异丙醇溶液在第二微反应器中反应生成第二产物；第二产物与高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸在第三微反应器中反应得到第三产物；最后第三产物与甲胺乙醇溶液在第四微反应器中反应，得到瑞舒伐他汀中间体。本发明毒性和污染小，并且生产成本低、产品质量好、利润高，绿色环保且节能高效，具有工业放大的潜力。

Description

一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种制备他汀类降血脂药瑞舒伐他汀中间体方法，具体涉及一种采用微通道模块化反应装置连续流制备瑞舒伐他汀重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，化学名(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基-甲磺酰-氨基)-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸，它是一种选择性羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争HMG-CoA还原酶，从而减少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官，它增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀目前已经上市，商品名为可定，与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病，瑞舒伐他汀由盐野义制药研发。

根据国内外文献对瑞舒伐他汀合成路线的报道，具有工业化价值的工艺主要采用如下方案：对氟苯甲醛与异丁酰乙酸甲酯在哌啶催化下进行Knoevenagel反应，得到2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯；随后将2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲酸盐反应得嘧啶化合物6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯；再经高锰酸钾氧化成砜，继而甲氨化反应得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯；该中间体经磺酰氯化，DIBAL试剂还原，TPAP/NMO氧化，与叶立德试剂进行Wittig反应，在氢氟酸作用下脱除硅醚保护基，羰基在硼氢化钾和硼烷作用下实现立体选择性还原，在碱性环境下水解脱除甲基，所得化合物原位与氯化钙成盐制得目标产物瑞舒伐他汀钙。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯作为重要的中间体，对产品瑞舒伐他汀钙品质和合成成本控制具有重要意义，优化其合成工艺具有一定的经济价值。

传统合成瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的方法不可避免出现如下问题：第一步Knoevenagel缩合反应，因间歇反应尤其是放大反应时，反应效率较低，往往需要较长反应时间，约1-2天，提高温度后反应时间可以大幅缩短，但杂质显著增加，增加了后处理难度；第二步成环反应，也同样存在这种反应速率较慢和强化反应后带来副反应难以控制的矛盾；第三步氧化反应，高锰酸钾作为常见氧化试剂，先氧化硫醚成亚砜，然后成砜，但往往少量的连续副反应即杂环上烷基过氧化的副反应难以控制，对产品品质影响较大；尤其在第四步氨化，采用甲胺作为氨化试剂引入嘧啶环同时，对嘧啶环上羧酸甲酯基团较长时间反应中一定会出现酰胺化副产品，而且该副产物将会对瑞舒伐他汀钙产品品质产生影响，目前在产品有关物质控制要求较高，该副产物的有效控制则尤为重要。因此，有必要进行反应过程的强化，难模微反应技术是有效的解决途径。

发明内容

发明目的：针对现有的他汀类降血脂药瑞舒伐他汀合成制备过程中存在的诸如产率偏低、副产物多、难以纯化等缺点，本发明提供了一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，该方法操作简便快捷，产率较高，生产成本低，应用前景好，具有工业化方法生产价值。

为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，包括如下步骤：

步骤(1)：将乙酸催化剂的异丙醇溶液、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股，哌啶的异丙醇溶液、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第一混合器中，充分混合后，进入第一微反应器进行反应，得到包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)的反应流出液，反应方程式如下：

步骤(2)：将步骤(1)得到的包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第二混合器中，充分混合后，进入第二微反应器进行反应，得到包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-2)的反应流出液，反应方程式如下：

步骤(3)：将步骤(2)得到的包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股，高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第三混合器中，充分混合后，进入第三微反应器进行反应，反应流出液经处理得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体，反应方程式如下：

步骤(4)：将步骤(3)处理得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股，甲胺乙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第四混合器中，充分混合后，进入第四微反应器进行反应，得到瑞舒伐他汀中间体，反应方程式如下：

步骤(1)中，所述乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.15～0.27mol/L，优选0.18～0.23mol/L；所述对氟苯甲醛的异丙醇溶液的浓度为3.0～3.7mol/L，优选3.2～3.5mol/L；所述哌啶的异丙醇溶液浓度为0.19～0.40mol/L，优选0.21mol/L；所述异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液的浓度为2.4～4.44mol/L，优选3.0～3.5mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选1:1。

进一步地，乙酸催化剂、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股的流速为0.33～0.43mL/min，优选0.35～0.40mL/min；哌啶、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.33～0.43mL/min，优选0.35～0.40mL/min；第一微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为20～45min，优选25～35min；反应温度为20～40℃，优选30℃。

步骤(2)中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为S-甲基异硫脲硫酸盐的异丙醇溶液加入饱和碳酸氢钠中和，过滤得到，浓度为0.4～1.5mol/L，优选0.5～0.8mol/L；其中，饱和碳酸氢钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选1:1；第一微反应器的流出液中2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：(0.5～1.0)，优选1：0.65。

进一步地，第一微反应器得到的包含2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为0.51～2.76mL/min，优选0.8～2.36mol/min；S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.21～0.44mL/min，优选0.22～0.42mL/min；第二微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为3.5～20min，优选5～15min；反应温度为90～120℃，优选100℃。

步骤(3)中，高锰酸钾的丙酮溶液浓度为1.0～3.2mol/L，优选1.1～2.0mol/L；丙酮与醋酸的体积比为1：(0.2～0.6)，优选1:0.32；第二微反应器反应流出液中6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与高锰酸钾的摩尔比为1：(2.5～3.5)，优选1：3.103。

进一步地，第二微反应器得到的包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为1.22～5.95mL/min，优选1.4～2.68mL/min；高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液作为另一股的流速为0.21～0.44mL/min，优选0.22～0.24mL/min；第三微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为10～30min，优选10～20min；反应温度为45～55℃，优选50℃。

步骤(3)中，反应流出液经处理方法为：将反应流出液浓缩至原体积1/3，冷却至10℃，抽滤，丙酮洗涤，注入37～42mL乙酸乙酯，优选40mL，搅拌后注入水和饱和碳酸氢钠中，洗涤、干燥、抽滤、减压浓缩、结晶。

步骤(4)中，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体按照浓度为0.22～0.32mol/L溶解于乙醇中，优选0.25～0.30mol/L；甲胺乙醇溶液中，甲胺与乙醇的体积比为1：(2～5)，优选1:3.3；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯与甲胺的摩尔比为1：(3.43～12.47)，优选1：5.52。

进一步地，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股的流速为0.8～5.85mL/min，优选1.2～2.68mL/min；甲胺乙醇溶液作为另一股的流速为1.22～5.95mL/min，优选1.56～3.14mL/min；第四微反应器体积为5～50mL，优选10～40mL；反应的停留时间为1～10min，优选3min；反应温度为0～15℃，优选5℃。

步骤(4)中，还包括产物的后续处理：将反应流出液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯25～35mL，优选30mL，随后用水洗，水层用乙酸乙酯，合并有机相，干燥，抽滤，减压浓缩至干，得深褐色油状物，加少量异丙醇，冷冻放置析晶，过滤，真空干燥，得略带黄色的瑞舒伐他汀中间体晶体。

上述微通道模块化反应装置包括依次串联的第一段连续微通道反应装置、第二段连续微通道反应装置、第三段连续微通道反应装置和第四段连续微通道反应装置，所述的第一段连续微通道反应装置包括泵A、泵B、第一混合器、第一微反应器，泵A和泵B以并联方式通过连接管和第一混合器连接，第一混合器和第一微反应器以串联方式通过连接管连接；所述的第二段连续微通道反应装置包括泵C、第二混合器、第二微反应器，第一微反应器、泵C以并联方式通过连接管和第二混合器连接，第二混合器和第二微反应器以串联方式通过连接管连接；所述的第三段连续微通道反应装置包括泵D、第三混合器、第三微反应器和接收装置，第二微反应器和泵D以并联方式通过连接管和第三混合器连接，第三混合器、第三微反应器和接收装置以串联方式通过连接管连接；所述的第四段连续微通道反应装置包括泵E、泵F、第四混合器、第四微反应器和接收装置，泵E和泵F以并联方式通过连接管和第四混合器连接，第四混合器、第四微反应器和接收装置以串联方式通过连接管连接。

上述装置可以通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入微混合器及其之后的设备中，从而使物料能够实现连续通过微通道模块化反应装置同时控制其停留时间。还可以根据需要，从头尾(第三段微通道反应器尾和第四段微通道反应器尾)分别接上原料储罐和产品收集瓶以实现连续操作。本发明中所述的泵优选HPLC泵；所述第一混合器、第二混合器、第三混合器和第四混合器的型号为T型、Y型和倒Y型，优选Y型；第一、第二、第三和第四微反应器的型号为管道式反应器，心型结构反应器，优选管道式反应器；

所述连接管的直径为1mm，包括进液管、混合器与微反应装置之间的连接管，以及微反应装置与接收装置之间的出液管；所述第一、第二、第三和第四微反应器的管路直径为1mm；过细的管径虽然能有效增加比表面积，但是会导致液体流动压力上升，可能造成堵塞，连接管爆裂等不良情况，对于本发明使用的物料连接管需控制在以上优选范围内。

本发明经过合成条件优化加上微通道装置之后，反应简单，后处理容易，产率相对较高，改进后的工艺成本较低，副反应少，操作简便，具有中试放大潜力。

有益效果：

(1)本发明在合成瑞舒伐他汀的已知路径上对工艺进行了优化，在2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)的合成过程中，在哌啶和乙酸催化下反应，反应时间较长，且提高温度后反应时间可缩短，但杂质显著增加，利用微反应技术极大缩短了反应时间至30min，无需后处理；

(2)本发明在4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-2)的合成过程中，用上一步所使用的异丙醇替代已知合成中的溶剂DMSO，且S-甲基异硫脲硫酸盐采用游离后的异丙醇溶液进料，减少了不同溶剂消耗量，无须纯化，反应时间大大缩短；

(3)本发明在6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-3)的合成过程中，将高锰酸钾与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯在较高温度下反应，经过考察确定了最适反应温度为50℃，能明显提高产率至65％，氧化副反应可控；

(4)本发明在4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-4)的合成过程中，6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的乙醇溶液和甲胺-乙醇溶液同时进料，避免了甲酯基团发生酰胺化反应，保证了最终药品的质量，副反应可控，反应时间缩短。

(5)本发明采用微通道反应装置由对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯完全连续制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯，处理后，再进一步连续合成得到瑞舒伐他汀中间体，不会降低产率，但是大大简化了操作，降低各步中间体的消耗，减少溶剂消耗量，提高产率；

(6)本发明整个工艺反应时间短，后处理简单方便，能够将复杂多步的合成工艺简便化，实现了瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的简便生产，避免了传统工艺的耗时长，操作复杂；

(7)本发明毒性和污染小，并且生产成本低、产品质量好、利润高，绿色环保且节能高效，具有工业放大的潜力。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。

图1为本发明采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体合成路线示意图；

图2为本发明的反应方程式。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。

说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容所能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“前”、“后”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。

以下实施例采用的微通道模块化反应装置如图1所示，包括依次串联的第一段微通道反应装置、第二段连续微通道反正装置、第三段连续微通道反应装置和第四段微通道反应装置，第一段微通道反应装置包括泵A 1，泵B 2，第一混合器3，第一微反应器4；第二段连续微通道反应装置包括泵C5，第二混合器6，第二微反应器7；第三段连续微通道反应装置包括泵D8，第三混合器9，第三微反应器10，第一接收装置11；第四段微通道反应装置包括泵E 12，泵F 13，第四混合器14，第四微反应器15，第二接收装置16。泵A 1和泵B 2以并联方式通过连接管和第一混合器3连接，第一混合器3和第一微反应器4以串联方式通过连接管连接，第一微反应器4和泵C 5以并联方式通过连接管和第二混合器6连接，第二混合器6和第二微反应器7以串联方式通过连接管连接，第二微反应器7和泵D 8以串联方式通过连接管和第三混合器9连接，第三混合器9、第三微反应器10和第一接收装置11以串联方式通过连接管连接。泵E 12和泵F 13以并联方式通过连接管和第四混合器14连接，第四混合器14、第四微反应器15和第二接收装置16以串联方式通过连接管连接。

反应原料通过HPLC泵或注射泵进入微结构混合器，再进入微反应器。第一、第二、第三、第四微结构混合器的型号为Y型。第一、第二、第三、第四微反应器的型号为管道式反应器。

实施例1

(1)在微通道反应装置中，将对氟苯甲醛(0.04mol)的异丙醇溶液(11.5mL)和乙酸催化剂(0.135mL)、异丁酰乙酸甲酯(0.04mol)的异丙醇溶液(11.5mL)和催化量哌啶(0.225mL)分别从泵A 1和泵B 2泵入第一混合器3，泵A1的流速为0.38mL/min，泵B 2的流速为0.38mL/min。充分混合后进入第一微反应器4，第一微反应器4体积为40mL，反应停留时间为30min，反应温度为30℃，得到反应流出液为2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)。

(2)随着步骤(1)得到的反应液流入第二混合器6，流速为1.24mL/min，将S-甲基异硫脲硫酸盐(2.08mol)加入等摩尔量饱和碳酸氢钠(2.08mol)游离后的异丙醇溶液(16mL)从第二段连续微通道反应装置中的泵C 5泵入第二混合器6，泵C 5的流速为0.22mL/min，充分混合后泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器7进行反应，第二微反应器7体积为40mL，停留时间为10min，加热温度为100℃，得到反应流出液为6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-2)。

(3)将高锰酸钾(0.07mol)的丙酮溶液(60mL)与乙酸(19mL)室温搅拌，得到均相混合溶液从泵D 8泵入第三混合器9，泵D 8的流速为0.36mL/min；同时将步骤(2)中得到的反应流出液6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(0.0245mol)流入第三混合器9，流速为1.56mL/min，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器10进行反应，反应温度为50℃，停留时间为15min，第一接收装置11收集反应流出液，将反应流出液体积浓缩至原体积1/3，冷却至10℃，抽滤，丙酮洗涤，注入40mL乙酸乙酯，搅拌后注入水和饱和碳酸氢钠中，洗涤、干燥、抽滤、减压浓缩、结晶得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-3)固体，三步连续微通道反应总收率为65％(以第一步原料计)。

(4)在第四段微通道反应装置中，将甲胺-乙醇溶液(体积分数30％，3.25mL)和步骤(3)中得到的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯(0.00893mol)的乙醇溶液(30mL)分别从泵E 12和泵F 13泵入第四混合器14，泵E 12的流速为2.2mL/min，泵F 13的流速为2.35mL/min。充分混合后进入第四微反应器15，第四微反应器15体积为40mL，反应停留时间为3min，反应温度为5℃，第二接收装置16收集反应流出液，将反应流出液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯30mL，随后用水洗，水层用乙酸乙酯，合并有机相，干燥，抽滤，减压浓缩至干，得深褐色油状物，加少量异丙醇，冷冻放置析晶，过滤，真空干燥，得略带黄色的晶体即得瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(ZD-4)，收率83％，纯度99.6％。

对比例1

该对比例在圆底烧瓶中进行。

(1)向三口瓶中加入4.965g(0.04mol)对氟苯甲醛，异丁酰乙酸甲酯5.767g(0.04mol)，哌啶0.225ml，冰醋酸0.135ml，异丙醇11.50ml，机械搅拌，控温25～30℃，搅拌48h。TLC检测反应完全，减压蒸馏，得油状物，放置后固化，真空干燥得中间体(ZD-1)8.43g，收率：84.2％。含量≥81.4％

(2)向三口瓶中加入16.00ml二甲亚砜，8.422g(0.0319mol)中间体(ZD-1)，S-甲基异硫脲硫酸盐5.73g(0.0208mol)，加入，机械搅拌，控温100℃反应22h。TLC检测反应完全，冷至室温，加入乙酸乙酯100mL，搅拌下小心分批加入饱和碳酸氢钠溶液75mL，产生大量气泡。分液，有机层用水60mL洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得棕红色油状物中间体(ZD-2)7.89g，不纯化直接用于下一步反应，重量收率：93.7％。

(3)向四口瓶中加入7.89g(0.0245mol)中间体(ZD-2)，加入丙酮60mL，室温搅拌。分批加入高锰酸钾(约4.0g)，直至原料消失生成中间产物(TLC：展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1；Rf＝0.74)。加入19mL冰醋酸，分批加入高锰酸钾(约8.0g)，室温反应直至中间产物基本消失生成中间体(ZD-3)(TLC：展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1；Rf＝0.3)。反应液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，滤液浓缩，残余物加入乙酸乙酯4L。饱和碳酸氢钠、水30mL分别洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残余物用二氯甲烷析晶得白色晶体即中间体(ZD-3)3.155g，收率：26.6％(从ZD-2计)。

(4)向三口瓶中，加入30ml无水乙醇，加入3.15g(0.00893mol)中间体(ZD-3)，机械搅拌，用冰-水浴冷至5℃，然后滴加3.25ml 30％甲胺-乙醇溶液，2小时以内滴完，低温搅拌反应0.5小时，升至室温反应1小时，TLC检测反应完全。减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯30mL，用水洗(15mL×3)，水层用乙酸乙酯(10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得深褐色油状物，加少量异丙醇，冷冻放置析晶，过滤，真空干燥，得略带黄色的晶体即中间体(ZD-4)1.79g，收率：66.1％。

对比例2

与实施例1操作相同，区别仅在于：

步骤(1)中，第一微反应器中的反应温度为10℃，最终得2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)的反应流出液，产率为55％。

实施例2

与实施例1操作相同，区别仅在于：

步骤(1)中，第一微反应器中的反应温度为20℃，最终得2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)的反应流出液，产率为75％。

实施例3

与实施例1操作相同，区别仅在于：

步骤(1)中，第一微反应器中的反应温度为40℃，最终得2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯(ZD-1)的反应流出液，产率为80％。

实施例4

与实施例1操作相同，区别仅在于：

步骤(1)中，对氟苯甲醛的异丙醇溶液浓度为3.0mol/L，异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液浓度为2.4mol/L，乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.15mol/L，哌啶的异丙醇溶液浓度为0.19mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1:0.8。泵A的流速为0.33mL/min，所述泵B的流速为0.33mL/min；所述第一微反应器体积为5mL，反应停留时间为45min；第一微反应器中的反应温度为40℃。

步骤(2)中，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液浓度为0.4mol/L。所述饱和碳酸氢钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：0.8，2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：0.5。所述步骤(1)得到的反应液的流速为0.51mL/min，泵C的流速为0.21mL/min；第二微反应器体积为5mL,反应的停留时间为20min，第二微反应器中的反应温度为90℃。

步骤(3)中，所述高锰酸钾的丙酮溶液浓度为1.0mol/L，所述丙酮与乙酸的体积比为1：0.2；6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与高锰酸钾的摩尔比为1：2.5。泵D的流速为0.21mL/min，步骤(2)中得到的包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液的流速为1.22mL/min，第三微反应器体积为5mL，反应的停留时间为30min；所述第三微反应器中的反应温度为45℃。

步骤(4)中，所述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯的乙醇溶液浓度为0.22mol/L，所述甲胺与乙醇的体积比为1：2，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯与甲胺的摩尔比为1：3.43。泵E的流速为0.8mL/min，泵F的流速为1.22mL/min；第四微反应器体积为5mL，反应的停留时间为10min；所述第四微反应器中的反应温度为0℃。三步连续微通道反应总收率为50％(以第一步原料计)。

实施例5

与实施例1操作相同，区别仅在于：

步骤(1)中，对氟苯甲醛的异丙醇溶液浓度为3.7mol/L，异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液浓度为4.44mol/L，乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.27mol/L，哌啶的异丙醇溶液浓度为0.40mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.2。泵A的流速为0.43mL/min，所述泵B的流速为0.43mL/min；所述第一微反应器体积为50mL，反应停留时间为20min；第一微反应器中的反应温度为20℃。

步骤(2)中，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液浓度为1.5mol/L。所述饱和碳酸氢钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：1.2，2-(4-氟苯基)甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：1。所述步骤(1)得到的反应液的流速为2.76mL/min，泵C的流速为0.44mL/min；第二微反应器体积为50mL,反应的停留时间为3.5min，第二微反应器中的反应温度为120℃。

步骤(3)中，所述高锰酸钾的丙酮溶液浓度为3.2mol/L，所述丙酮与乙酸的体积比为1：0.6；6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与高锰酸钾的摩尔比为1：3.5。泵D的流速为0.44mL/min，步骤(2)中得到的包含6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液的流速为5.95mL/min，第三微反应器体积为50mL，反应的停留时间为10min；所述第三微反应器中的反应温度为55℃。

步骤(4)中，所述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯的乙醇溶液浓度为0.32mol/L，所述甲胺与乙醇的体积比为1：2，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸甲酯与甲胺的摩尔比为1：12.47。泵E的流速为5.85mL/min，泵F的流速为5.95mL/min；第四微反应器体积为50mL，反应的停留时间为1min；所述第四微反应器中的反应温度为15℃。三步连续微通道反应总收率为56％(以第一步原料计)。

本发明提供了一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims

1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1）：将乙酸催化剂的异丙醇溶液、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股，哌啶的异丙醇溶液、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第一混合器中，充分混合后，进入第一微反应器进行反应，得到包含2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液；

步骤（2）：将步骤（1）得到的包含2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第二混合器中，充分混合后，进入第二微反应器进行反应，得到包含6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液；

步骤（3）：将步骤（2）得到的包含6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股，高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第三混合器中，充分混合后，进入第三微反应器进行反应，反应流出液经处理得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯固体；

步骤（4）：将步骤（3）处理得到的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股，甲胺乙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第四混合器中，充分混合后，进入第四微反应器进行反应，得到瑞舒伐他汀中间体；

步骤（1）中，所述乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.15~0.27 mol/L，所述对氟苯甲醛的异丙醇溶液的浓度为3.0~3.7 mol/L；所述哌啶的异丙醇溶液浓度为0.19~0.40 mol/L；所述异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液的浓度为2.4~4.44 mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1：（0.8~1.2）；

步骤（1）中，乙酸催化剂、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股的流速为0.33~0.43mL/min；哌啶、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.33~0.43 mL/min；第一微反应器体积为5~50mL，反应的停留时间为20~45 min，反应温度为20~40℃；

步骤（2）中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为S-甲基异硫脲硫酸盐的异丙醇溶液加入饱和碳酸氢钠中和，过滤得到，浓度为0.4~1.5 mol/L；其中，饱和碳酸氢钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：（0.8~1.2）；第一微反应器的流出液中2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：（0.5~1.0）；

步骤（2）中，第一微反应器得到的包含2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为0.51~2.76 mL/min；S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.21~0.44 mL/min；第二微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为3.5~20 min，反应温度为90~120℃；

步骤（3）中，高锰酸钾的丙酮溶液浓度为1.0~3.2 mol/L，丙酮与醋酸的体积比为1：（0.2~0.6）；第二微反应器反应流出液中6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与高锰酸钾的摩尔比为1：（2.5~3.5）；

步骤（3）中，第二微反应器得到的包含6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为1.22~5.95 mL/min；高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液作为另一股的流速为0.21~0.44 mL/min；第三微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为10~30 min，反应温度为45~55℃；

步骤（3）中，反应流出液经处理方法为：将反应流出液浓缩至原体积1/3，冷却至10℃，抽滤，丙酮洗涤，注入37~42 mL乙酸乙酯，搅拌后注入水和饱和碳酸氢钠中，洗涤、干燥、抽滤、减压浓缩、结晶。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯固体按照浓度为0.22~0.32 mol/L溶解于乙醇中；甲胺乙醇溶液中，甲胺与乙醇的体积比为1：（2~5）；4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯与甲胺的摩尔比为1：（3.43~12.47）。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（4）中，4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股的流速为0.8~5.85mL/min；甲胺乙醇溶液作为另一股的流速为1.22~5.95 mL/min；第四微反应器体积为5~50mL，反应的停留时间为1~10 min，反应温度为0~15℃。