CN109790123B - 新型衣壳蛋白装配抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型衣壳蛋白装配抑制剂，具体而言，涉及式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的用途，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病，其中，通式I中A、M、L、D的定义与说明书的定义相同。

Description

新型衣壳蛋白装配抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年09月18日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610829370.5号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，还涉及其制备方法、药物组合物及医药用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的应用。
背景技术
慢性乙型病毒性肝炎在世界范围内广泛分布，全球约有3.6亿人持续感染乙肝病毒(HBV)，中国是全世界感染HBV人数最多的国家。目前治疗乙型病毒性肝炎的药物难以彻底清除病毒感染，临床上仍缺乏有效的治愈手段，不可治愈的乙肝，当前只能采用控制治疗，且治疗药物仅限于干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂两类。临床研究表明，只有不足50％的病人对干扰素治疗敏感，而现有核苷类似物药物存在诱导以转录酶产生耐药突变，对耐药株疗效不佳，这类药通常难以彻底清除HBV感染，即使长期服药也无法根治。
尽管可使用预防性HBV疫苗，但是由于次最佳治疗选择和发展中国家的大部分地区中持续的新感染者比率，慢性HBV感染的负担仍明显未满足的全世界医疗问题。当前的治疗方案不可治愈只能控制，并且限于仅两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)。HBV的治愈率低至少部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。而目前治疗方案无法将储存库中的cccDNA清除掉，目前对HBV的生命周期有了更深的了解(Thomas F Baumert，et al.Current Opinion in Virology 2015，14：41-46)，普遍认为一些HBV的新靶点即核心抑制剂(Core inhibitors，例如病毒的衣壳蛋白形成或装配抑制剂和cccDNA抑制剂及干扰素刺激基因激活剂等)有望给治愈乙肝带来希望(Mayur Brahmania，et al.New therapeutic agents for chronic hepatitis B)。
HBV衣壳由核心蛋白装配而成。3个核心蛋白二聚体聚集为核，通过疏水作用力与其它二聚体结合，最后得到有120个二聚体组成的二十面体衣壳蛋白。在逆转录以前，HBV逆转录酶，pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳蛋白装配过程，从而影响病毒复制。此外，构成核心蛋白二聚化基序及装配结构域的N-端149个氨基酸残基(Cp149)没有人体蛋白质同源序列。近年，研究人员开始着手开发非核苷类似物***，不再以逆转录酶为靶点，而是选择抑制病毒生命周期中的其它步骤，其中以衣壳蛋白装配为靶点的抑制剂颇具潜力，为抗乙肝药物开发的新靶点。
目前，针对衣壳蛋白装配为靶点的化合物有NVR3-778、Bay41-4109、GLS4、AT-61、AT-130等等。已有衣壳蛋白装配抑制剂大多数处于前期临床研究阶段或者研究已终止，本领域中需要治疗、改善或预防HBV感染的更多供选择的有效的衣壳蛋白装配抑制剂。本发明合成了一系列新型衍生物，并对其HBV蛋白组装活性进行研究。
发明概述
本申请一方面提供式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A-M-L-D
I
其中，
A部分选自
Figure GPA0000263793440000031
Ra选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、C1-6烷基-氧基、C3-6环烷基-氧基、巯基、C1-6烷基-硫基、C3-6环烷基-硫基、氨基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基-磺酰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-氧基、C3-6环烷基-氧基、C1-6烷基-硫基、C3-6环烷基-硫基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基--磺酰基任选地被1～3个Rb取代，Rb选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、环丙基或甲磺酰基；
M部分选自
Figure GPA0000263793440000032
Z选自C或Si，n选自0或1，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素，或者，任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si或B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m选自0～3，所述R6选自C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧酰基、羟基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基、卤素、C1-6烷氧基、苯基或苯甲基，条件是R1和R5不相连接以形成3～8元饱和环；
L部分选自
Figure GPA0000263793440000033
X选自O或S，W选自单键、
Figure GPA0000263793440000034
D部分选自5～10元芳基或含有1～3个选自N、O、S、Si或B原子的5～10元杂芳基，所述5～10元芳基或5～10元杂芳基任选地被1～3个Rd取代，所述Rd选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、1～3个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、巯基、C1-6烷基硫基、氨基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基-磺酰基。
本申请另一方面提供作为衣壳蛋白装配抑制剂的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请另一方面提供用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请另一方面提供如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
本申请一方面提供用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物。
本申请另一方面提供如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病中的用途。
发明详述
本申请一方面提供式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A-M-L-D
I
其中，
A部分选自
Figure GPA0000263793440000041
Ra选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、C1-6烷基-氧基、C3-6环烷基-氧基、巯基、C1-6烷基-硫基、C3-6环烷基-硫基、氨基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基-磺酰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-氧基、C3-6环烷基-氧基、C1-6烷基-硫基、C3-6环烷基-硫基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基--磺酰基任选地被1～3个Rb取代，Rb选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、环丙基或甲磺酰基；
M部分选自
Figure GPA0000263793440000051
Z选自C或Si，n选自0或1，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素，或者，任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si或B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m选自0～3，所述R6选自C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧酰基、羟基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基、卤素、C1-6烷氧基、苯基或苯甲基，条件是R1和R5不相连接以形成3～8元饱和环；
L部分选自
Figure GPA0000263793440000052
X选自O或S，W选自单键、
Figure GPA0000263793440000053
D部分选自5～10元芳基或含有1～3个选自N、O、S、Si或B原子的5～10元杂芳基，所述5～10元芳基或5～10元杂芳基任选地被1～3个Rd取代，所述Rd选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、1～3个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、巯基、C1-6烷基硫基、氨基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基-磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、C1-4烷基-氧基、C3-6环烷基-氧基、巯基、C1-4烷基-硫基、C3-6环烷基-硫基、氨基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基-磺酰基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-氧基、C3-6环烷基-氧基、C1-4烷基-硫基、C3-6环烷基-硫基、C1-3烷基-氨基、(C1-3烷基)2-氨基或C1-3烷基-磺酰基任选地被1～3个Rb取代，所述Rb选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、环丙基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，所述Ra优选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、巯基、甲硫基、环丙基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基。
在本申请的部分实施方式中，所述A部分优选自
Figure GPA0000263793440000054
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，所述A部分优选自
Figure GPA0000263793440000061
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，所述A部分更优选自
Figure GPA0000263793440000062
Figure GPA0000263793440000063
在本申请的部分实施方式中，所述R6选自甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl、Br、甲氧基甲酰基、苯基或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，所述R6优选自甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、F、Cl、Br或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者，任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si或B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义，条件是R1和R5不相连接以形成3～8元饱和环。
在本申请的部分实施方式中，优选地，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者，任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si或B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义，条件是R1和R5不相连接以形成3～8元饱和环。
在本申请的部分实施方式中，所述3～8元饱和环是单环结构。
在本申请的部分实施方式中，当任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环时，环的数量是一个。
在本申请的部分实施方式中，当任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环时，选自R2a和R2b、R3a和R3b、R4a和R4b、R2a和R3a、R3a和R4a、R2a和R4a、R1和R2a、R1和R3a、R1和R4a、R2a和R5、R3a和R5或R4a和R5相连接。
在本申请的部分实施方式中，当任选R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b或R5中的两个取代基相连接以形成3～8元饱和环时，优选自R2a和R2b相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R3a和R3b相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R4a和R4b相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R2a和R3a相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R3a和R4a相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R2a和R4a相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R1和R2a相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R1和R3a相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R1和R4a相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R2a和R5相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环、R3a和R5相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环或R4a和R5相连接形成的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环。
在本申请的部分实施方式中，M部分选自
Figure GPA0000263793440000071
Figure GPA0000263793440000072
Figure GPA0000263793440000081
Figure GPA0000263793440000082
所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、Z、R6和m如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，M部分优选自
Figure GPA0000263793440000083
Figure GPA0000263793440000091
在本申请的部分实施方式中，L部分选自
Figure GPA0000263793440000101
X选自O或S，W选自单键
Figure GPA0000263793440000102
在本申请的部分实施方式中，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基-C1-4烷基、巯基、C1-4烷基硫基、氨基、C1-3烷基-氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基(乙基)氨基或C1-3烷基-磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，所述Rd优选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基乙基、巯基、甲基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，D部分选自5元、6元、7元、8元、9元、10元芳基或含有1～3个选自N、O、S或B原子的5元、6元、7元、8元、9元、10元杂芳基，所述5元、6元、7元、8元、9元、10元芳基或5元、6元、7元、8元、9元、10元杂芳基任选地被1～3个Rd取代，所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，所述D部分优选自
Figure GPA0000263793440000103
Figure GPA0000263793440000104
Figure GPA0000263793440000105
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，所述D部分更优选自
Figure GPA0000263793440000111
Figure GPA0000263793440000112
Figure GPA0000263793440000113
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，所述D部分进一步优选自
Figure GPA0000263793440000114
Figure GPA0000263793440000115
Figure GPA0000263793440000121
作为式I所示化合物的优选方式，提供如下式II所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A2-M2-L2-D2
II，
其中，
A2部分选自
Figure GPA0000263793440000122
Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、巯基、甲硫基、环丙基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基；
M2选自
Figure GPA0000263793440000123
n选自0或1，Z选自C或Si，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素；
L2选自
Figure GPA0000263793440000124
X选自O或S，W选自单键或
Figure GPA0000263793440000125
D2选自
Figure GPA0000263793440000126
Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基乙基、巯基、甲基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述A2部分选自
Figure GPA0000263793440000131
所述Ra如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述A2部分优选自
Figure GPA0000263793440000132
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述A2部分优选自
Figure GPA0000263793440000133
Figure GPA0000263793440000134
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，优选地，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述M2部分选自
Figure GPA0000263793440000141
Figure GPA0000263793440000142
所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，M2部分优选自
Figure GPA0000263793440000143
Figure GPA0000263793440000144
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基乙基、三氟甲基、甲氧基乙基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，D2选自
Figure GPA0000263793440000145
Figure GPA0000263793440000151
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式II所示化合物中，D2优选自
Figure GPA0000263793440000152
Figure GPA0000263793440000153
作为式I所示化合物的优选方式，提供如下式III所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A3-M3-L3-D3
III，
其中，
A3部分选自
Figure GPA0000263793440000154
Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、巯基、甲硫基、环丙基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基；
M3选自
Figure GPA0000263793440000155
n选自0或1，Z选自C或Si，R1、R3a、R3b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素，R2a和R4a相连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m选自0～3，所述R6选自C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧酰基、羟基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基、卤素、C1-6烷氧基、苯基或苯甲基；
L3选自
Figure GPA0000263793440000161
X选自O或S，W选自单键或
Figure GPA0000263793440000162
D3选自
Figure GPA0000263793440000163
Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基乙基、巯基、甲基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述A3部分选自
Figure GPA0000263793440000164
所述Ra如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述A3部分优选自
Figure GPA0000263793440000165
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述A3部分优选自
Figure GPA0000263793440000166
Figure GPA0000263793440000167
Figure GPA0000263793440000171
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述R6选自甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl、Br、甲氧基甲酰基、苯基或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述R6优选自甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、F、Cl、Br或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述R1、R3a、R3b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，R2a和R4a相连接以形成5或6元饱和单环，所述5或6元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si或B的杂原子，所述5或6元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，优选地，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，所述R3a和R3b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，R2a和R4a相连接以形成5或6元饱和单环，所述5或6元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si或B的杂原子，所述5或6元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述M3部分选自
Figure GPA0000263793440000172
Figure GPA0000263793440000181
所述R1、R3a、R3b、R5、m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述M3部分优选自
Figure GPA0000263793440000182
Figure GPA0000263793440000183
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基乙基、三氟甲基、甲氧基乙基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，D3选自
Figure GPA0000263793440000184
Figure GPA0000263793440000185
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式III所示化合物中，D3优选自
Figure GPA0000263793440000186
Figure GPA0000263793440000187
作为式I所示化合物的优选方式，提供如下式IV所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A4-M4-L4-D4
IV，
其中，
A4部分选自
Figure GPA0000263793440000191
Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、巯基、甲硫基、环丙基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基；
M4选自
Figure GPA0000263793440000192
n选自0或1，Z选自C或Si，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素，或者选自R2a和R2b、R3a和R3b或R4a和R4b中的一组中的取代基相互连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m选自0～3，所述R6选自C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧酰基、羟基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基、卤素、C1-6烷氧基、苯基或苯甲基；
L4选自
Figure GPA0000263793440000193
X选自O或S，W选自单键或
Figure GPA0000263793440000194
D4选自
Figure GPA0000263793440000195
Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基乙基、巯基、甲基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述A4部分选自
Figure GPA0000263793440000201
所述Ra如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述A4部分优选自
Figure GPA0000263793440000202
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述A4部分优选自
Figure GPA0000263793440000203
Figure GPA0000263793440000204
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述R6选自甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl、Br、甲氧基甲酰基、苯基或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述R6优选自甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、F、Cl、Br或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者选自R2a和R2b、R3a和R3b或R4a和R4b中的一组中的取代基相互连接以形成3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，优选地，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者选自R2a和R2b、R3a和R3b或R4a和R4b中的一组中的取代基相互连接以形成3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述M4部分选自
Figure GPA0000263793440000211
Figure GPA0000263793440000212
Figure GPA0000263793440000221
Figure GPA0000263793440000222
所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述M4部分优选自
Figure GPA0000263793440000223
Figure GPA0000263793440000224
Figure GPA0000263793440000231
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基乙基、三氟甲基、甲氧基乙基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，D4选自
Figure GPA0000263793440000232
Figure GPA0000263793440000233
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式IV所示化合物中，D4优选自
Figure GPA0000263793440000234
Figure GPA0000263793440000235
作为式I所示化合物的优选方式，提供如下式V所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A5-M5-L5-D5
V，
其中，
A5部分选自
Figure GPA0000263793440000241
Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、巯基、甲硫基、环丙基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基；
M5选自
Figure GPA0000263793440000242
n选自0或1，Z选自C或Si，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素，或者，选自R1和R2a、R1和R3a或R1和R4a中的一组中的取代基相互连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m选自0～3，所述R6选自C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧酰基、羟基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基、卤素、C1-6烷氧基、苯基或苯甲基；
L5选自
Figure GPA0000263793440000243
X选自O或S，W选自单键或
Figure GPA0000263793440000244
D5选自
Figure GPA0000263793440000245
Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基乙基、巯基、甲基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述A5部分选自
Figure GPA0000263793440000251
所述Ra如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述A5部分优选自
Figure GPA0000263793440000252
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述A5部分优选自
Figure GPA0000263793440000253
Figure GPA0000263793440000254
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述R6选自甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl、Br、甲氧基甲酰基、苯基或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述R6优选自甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、F、Cl、Br或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者选自R1和R2a、R1和R3a或R1和R4a中的一组中的取代基相互连接以形成3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，优选地，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者选自R1和R2a、R1和R3a或R1和R4a中的一组中的取代基相互连接以形成3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述M5部分选自
Figure GPA0000263793440000261
Figure GPA0000263793440000262
所述R4a、R4b、R5、m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述M5部分优选自
Figure GPA0000263793440000263
Figure GPA0000263793440000264
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基乙基、三氟甲基、甲氧基乙基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，D5选自
Figure GPA0000263793440000265
Figure GPA0000263793440000266
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式V所示化合物中，D5优选自
Figure GPA0000263793440000271
Figure GPA0000263793440000272
作为式I所示化合物的优选方式，提供如下式VI所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A6-M6-L6-D6
VI，
其中，
A6部分选自
Figure GPA0000263793440000273
Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、巯基、甲硫基、环丙基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基；
M6选自
Figure GPA0000263793440000274
n选自0或1，Z选自C或Si，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基或卤素，或者，选自R5和R2a、R5和R3a或R5和R4a中的一组中的取代基相互连接以形成3～8元饱和环，所述3～8元饱和环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3～8元饱和环被m个R6取代，所述m选自0～3，所述R6选自C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、1～3个卤素取代的C1-3烷基、C1-4烷氧酰基、羟基、氧代、硫代、氨基、氰基、羧基、卤素、C1-6烷氧基、苯基或苯甲基；
L6选自
Figure GPA0000263793440000281
X选自O或S，W选自单键或
Figure GPA0000263793440000282
D6选自
Figure GPA0000263793440000283
Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、甲氧基乙基、巯基、甲基硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基乙基或环丙基甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述A6部分选自
Figure GPA0000263793440000284
所述Ra如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述A6部分优选自
Figure GPA0000263793440000285
所述Ra如上所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述A6部分优选自
Figure GPA0000263793440000286
Figure GPA0000263793440000287
Figure GPA0000263793440000291
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述R6选自甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl、Br、甲氧基甲酰基、苯基或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述R6优选自甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、F、Cl、Br或苯甲基。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者选自R5和R2a、R5和R3a或R5和R4a中的一组中的取代基相互连接以形成3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，优选地，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、羟基、甲氧基、氧代、氨基、氰基、羧基、F、Cl或Br，或者选自R5和R2a、R5和R3a或R5和R4a中的一组中的取代基相互连接以形成3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环的环原子任选地包括1～3个选自O、N、S、Si、B的杂原子，所述3元、4元、5元、6元或7元饱和单环被m个R6取代，所述m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述M6部分选自
Figure GPA0000263793440000292
Figure GPA0000263793440000293
所述R1、R2a、R2b、m和R6如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述M6部分优选自
Figure GPA0000263793440000301
Figure GPA0000263793440000302
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基乙基、三氟甲基、甲氧基乙基或甲磺酰基。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，D6选自
Figure GPA0000263793440000303
Figure GPA0000263793440000304
所述Rd如前所定义。
在本申请的部分实施方式中，在式VI所示化合物中，D6优选自
Figure GPA0000263793440000305
Figure GPA0000263793440000306
在本申请的部分实施方式中，提供以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure GPA0000263793440000307
Figure GPA0000263793440000311
Figure GPA0000263793440000321
Figure GPA0000263793440000331
Figure GPA0000263793440000341
本申请另一方面提供作为衣壳蛋白装配抑制剂的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请另一方面提供用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本申请另一方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请另一方面提供如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在制备用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
本申请一方面提供用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物。
本申请另一方面提供如式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物在治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病中的用途。
在本申请的部分实施方式中，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的指乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病。
在本申请的部分实施方式中，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的指乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝脏疾病。
在本申请的部分实施方式中，所述治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指控制、降低或清除HBV以预防、缓解或治愈受感染患者的肝脏疾病。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文所用的术语“化合物”包括化合物的所有立体异构体形式、几何异构体形式、互变异构体形式和同位素形式。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)；5～10元芳基或5～10元杂芳基任选地被1～3个Rd取代，指5～10元芳基或5～10元杂芳基可以是未被取代的，也可以是被1～3个Rd取代的。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
本文所用的Cm～n或Cm-n指该部分中具有m～n个碳原子。例如，“C1～6烷基”指该烷基具有1～6个碳原子。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1～6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
本文中当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure GPA0000263793440000361
中当W选自单键时，表示
Figure GPA0000263793440000362
本文中术语“取代”或“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
本文中当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，如果一个基团被0-3个R所取代，则所述基团可以任选地至多被三个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以不定地连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure GPA0000263793440000363
表示1个、2个或3个Rd可在苯环上的任意位置发生取代，包括
Figure GPA0000263793440000364
Figure GPA0000263793440000365
Figure GPA0000263793440000366
又例如
Figure GPA0000263793440000367
表示在苯环上确定的位置有1个Rd取代基，(Rd)0表示其它位置不存在另外的Rd取代基。
在本申请中，所述M部分的左端与A部分相连，所述M部分的右端与L部分相连。例如，M部分选自结构单元
Figure GPA0000263793440000371
时，其左端，即连有R1的N原子与A部分相连；其右端，即连有R5的N原子与L部分相连。所述M部分的各个优选结构采用相同定义理解。
在本申请中，M部分选自结构单元
Figure GPA0000263793440000372
时，当所定义的n原子选自0时，表示为一个单键结构，例如
Figure GPA0000263793440000373
所述M部分的各个优选结构采用相同定义理解。
在本申请中，所述L部分的左端与M部分相连，所述L部分的右端与D部分相连。例如，L部分选自结构单元
Figure GPA0000263793440000374
时，其左端，即C与M部分相连；其右端，即连有W与D部分相连。所述L部分的各个优选结构采用相同定义理解。
在本申请中，所述“两个取代基相连接以形成3～8元饱和环”指所述两个取代基通过共价键相连接，与两个取代基所连接的原子或结构基团共同形成3～8元饱和环。例如，结构单元
Figure GPA0000263793440000375
中，当R2a和R4a相连接形成3～8元饱和环时，指R2a和R4a通过共价键相连，与结构单元
Figure GPA0000263793440000376
共同形成3～8元饱和环。这种形成环的连接方式只有在其产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氧代”指＝O基团。
术语“硫代”指＝S基团。
术语“亚硝基”指-NO基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“羧基”指-COOH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。该术语的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)等。术语“C1～6烷基”指具有1～6个碳原子的烷基。术语“C1～4烷基”指具有1～4个碳原子的烷基。术语“C1～3烷基”指具有1～3个碳原子的烷基。
术语“丙、丁、戊”等等表示碳原子数量的文字与官能团形成的基团包括其所有同分异构体形式，例如：1)丙基包括CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-；2)丁酰基包括CH3CH2CH2CO-、(CH3)2CHCO-。
术语“烷基酰基”指-CO-烷基基团。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基基团。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基基团，例如“C1-6烷基-氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基基团，例如“C3-6烷基-氧基”包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基。
术语“烷硫基”或“烷基硫基”指-S-烷基基团。
术语“环烷基硫基”或“环烷硫基”指-S-环烷基基团。
术语“饱和环”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环或螺环存在的环结构单元，该环结构单元的环原子可选地包括C原子或者杂原子。例如，结构单元“3～8元饱和环”包括3～8元饱和碳环，也包括含有所定义的杂原子的3～8元饱和杂环。所述定义只有在其产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环或螺环存在的环原子全部是碳原子的环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环，优选为3至8元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。例如C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-；每个上述含“杂”的基团上所述“杂”的数目可选地为1、2、3、4或5个。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有5-14个碳原子，优选具有5-10个碳原子，更优选具有5-8个碳原子。芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基独立地取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。所述芳基可以是单环或稠合环，当选自稠合环时，稠合环中的至少一个环结构是具有完全共轭的π电子体系的碳环，稠合环中其他环结构可以具有完全共轭的π电子体系，或是饱和的、或部分饱和的、或含有杂原子或不含有杂原子。例如，结构基团“10元芳基”的非限制性实例包括
Figure GPA0000263793440000391
Figure GPA0000263793440000392
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基独立地取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。所述杂芳基可以是单环或稠合环，当选自稠合环时，稠合环中的至少一个环结构是具有完全共轭的π电子体系的含有杂原子的环，稠合环中其他环结构可以具有完全共轭的π电子体系，或是饱和的、或部分饱和的、或含有杂原子或不含有杂原子。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、***基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，以及有机酸盐，还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journalof Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式，其光学异构体性质可以由例如不对称C原子、Si原子、N原子等不对称原子或双键提供。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。例如，结构单元
Figure GPA0000263793440000401
包括但不限于
Figure GPA0000263793440000402
或对映异构体或非对映体富集的混合物或外消旋混合物。
本文中“1SR，2SR”指“1S，2S”和“1R，2R”两种异构体的混合，“1SR，3RS”指“1S，3R”和“1R，3S”两种异构体的混合，“1SR，2RS”指“1S，2R”和“1R，2S”两种异构体的混合，“1RS，3RS”指“1R，3R”和“1S，3S”两种异构体的混合，也就是“SR，SR”通常指“SS”和“RR”两种异构体的混合，其它如“SR，RS”、“RS，RS”等含义同上类似。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis，Wiley and Sons)是这方面的权威。本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
可按照本领域中已知的任何合适的方法，监测本文中所述反应。例如，可通过广谱方法例如核磁共振波谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定(例如UV-可见光)或质谱，或通过色谱例如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析监测产物形成。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st 27Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、***、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：1)预防疾病，例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症；2)抑制疾病，例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下步骤和路线来制备：
路线一：
Figure GPA0000263793440000431
路线二：
Figure GPA0000263793440000432
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、Rd、R6、m、n的定义同本申请。
本申请采用下述缩略词：
Boc：叔丁氧羰基
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
PE：石油醚
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HEPES：4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
DNA 脱氧核糖核酸
HBV 乙型肝炎病毒
mM 毫摩尔
nM 纳摩尔
qPCR 定量聚合酶链式反应
μM 微摩尔
mg 毫克
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
除非另有说明，所有原料均为商业原料，并且在使用前未作进一步纯化。
本发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER-300和BRUKER-500核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为AB SCIEX Triple TOF 4600或AB SCIEX 3200QTRAP。
实施例1 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲
Figure GPA0000263793440000441
反应流程：
Figure GPA0000263793440000442
步骤A：向100mL单口瓶中加入3，4，5-三氯吡啶(736mg)，乙二胺(960mg)，70℃反应1h。反应结束后加入二氯甲烷(40mL)，水(3*10mL)洗三次，干燥，浓缩，得到N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺(643mg)粗品，直接用于下一步反应。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，2H)，3.60(t，2H)，2.76(t，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.32，147.03，117.38，47.20，42.06。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：206.0248。
步骤B：向100mL单口瓶中加入N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺(540mg)，二氯甲烷(30mL)，滴加3-氯-4-氟苯异氰酸酯(674mg)，室温反应1h。反应结束后过滤，少量二氯甲烷洗涤滤饼，烘干后得到1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲(900mg，90.9％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.77(s，1H)，8.17(s，2H)，7.73(m，1H)，7.21-7.29(m，2H)，6.41(t，1H)，6.20(t，1H)，3.74(m，2H)，3.35(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.05，153.35，151.44，148.41，147.04，138.16，119.40，118.36，117.30，117.06，46.13，39.96。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：377.0125。
实施例2 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲
Figure GPA0000263793440000451
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用1，3-丙二胺替代乙二胺，制备N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，2H)，3.70(t，2H)，2.61(t，2H)，1.60(t，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.37，146.92，117.28，49.05，43.65，33.97。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：220.0。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.15(s，2H)，7.76(m，1H)，7.23-7.24(m，2H)，6.30(t，1H)，6.24(t，1H)，3.65(t，2H)，3.16(t，2H)，1.70(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.86，153.30，151.39，148.37，146.79，138.27，119.50，118.29，117.13，116.96，42.38，36.75，31.98。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：391.0239。
实施例3 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000452
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用(±)1，2-反式环己二胺替代乙二胺，制备(1SR，2SR)-N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)环己烷-1，2-二胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，2H)，5.37(d，1H)，3.65(m，1H)，2.62(m，1H)，1.94(m，1H)，1.84(m，1H)，1.63(m，2H)，1.08-1.28(m，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.40，147.85，118.63，61.82，55.87，35.39，33.60，25.15，24.98。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：260.0756。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.15(s，2H)，7.70(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，6.34(t，1H)，5.90(t，1H)，4.01(t，1H)，3.70(t，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.68(m，2H)，1.29-1.39(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.91，153.38，151.47，148.32，146.72，138.03，119.50，118.35，117.41，116.98，59.71，53.38，34.10，32.69，25.06，24.33。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0562。
实施例4 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-1-甲基脲
Figure GPA0000263793440000461
合成路线：
Figure GPA0000263793440000462
步骤A：向25mL单颈瓶中加入3，4，5-三氯吡啶(3.65g，20mmol)和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(4.41g，50mmol)，将混合物加热至70℃反应3h。冷却至室温，加入水(15mL)和二氯甲烷(20mL)，搅拌后分液，有机层分别以水(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.0g，42.7％)，为淡黄色油状物，直接用于下步反应。
步骤B：0℃下，三光气(0.39g，1.32mmol)加入到3-氯-4-氟苯胺的二氯甲烷(30mL)溶液中，缓慢滴入三乙胺(1.65mL，12mmol)，加毕，0℃搅拌1h。缓慢向上述混合物中滴入N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.93g，4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌过夜。加入水(20mL)，搅拌后分液，有机层以饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得1.2g油状物，硅胶柱层析(200～300目硅胶，DCM∶MeOH＝20∶1)得3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-1-甲基脲(0.70g，43.8％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.39(s，2H)，7.53(dd，J＝2.5，6.5Hz)，7.18-7.15(m，1H)，7.05(dd，J＝8.5，8.5，1H)，6.53(s，1H)，3.59(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.98(s，3H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ(155.29，155.17)，153.23，152.63，(135.69，135.66)，130.12，122.35，120.93，120.78，(119.80，119.74)，116.45，116.27，52.77，47.41，40.08，34.79。
实施例5 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)-1-甲基脲
Figure GPA0000263793440000471
步骤A：根据实施例4，在步骤A中用N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺，制备N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺，为淡黄色油状物，直接用于下步反应。
步骤B：根据实施例4，用步骤B所用的方法制得3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)-1-甲基脲。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.38(s，2H)，7.53(dd，J＝2.5，6.5Hz)，7.18-7.16(m，1H)，7.03(dd，J＝8.5，8.5，1H)，6.62(s，1H)，3.39-3.35(m，4H)，2.97(s，3H)，2.94(s，3H)，1.78(quint，J＝6.7Hz，2H)。13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ(155.19，155.09)，153.15，151.89，149.29，(135.79，135.77)，130.25，122.35，(120.85，120.71)，(119.78，119.72)，116.39，116.21，51.22，46.52，40.36，34.62，26.44。
实施例6 1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3，4-氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000472
步骤A：向250mL两口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，3，4-二氟苯胺(440mg)，三光气(604mg)，冰浴下滴加三乙胺(2.30mL)，加完后搅拌10min，再滴加N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺(600mg)的二氯甲烷溶液(20mL)，加完室温反应1h。将反应液浓缩干，所得粗品经柱层析(PE∶EA＝7∶1)分离得到1-(2-(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)脲(870mg，71.0％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.77(s，1H)，8.17(s，2H)，7.59(t，J＝12Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.02(d，J＝7.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.19(s，1H)，3.72(s，2H)，3.40(s，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.04，148.42，147.06，117.72，114.26，107.71，46.12。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：361.0414。
实施例7 1-(3-氯苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲
Figure GPA0000263793440000481
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用3-氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-氯苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.17(s，2H)，7.64(t，J＝2.0Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，6.92-6.94(m，1H)，6.39(t，J＝5.5Hz，1H)，6.19(t，J＝6.0Hz，1H)，3.71-3.75(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.98，148.42，142.39，133.54，121.22，117.65，116.63，46.14。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：359.0239。
实施例8 1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000482
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用3-氟苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.17(s，2H)，7.41-7.45(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，6.37-6.40(m，1H)，6.19-6.21(m，1H)，3.71-3.75(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.82，161.91，156.01，148.42，142.80，130.60，117.42，113.93，107.96，105.00，46.18。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：343.0515。
实施例9 1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3，4，5-三氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000483
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用3，4，5-三氟苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3，4，5-三氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.17(s，2H)，7.28-7.33(m，2H)，6.50(t，J＝6.0Hz，1H)，6.17(t，J＝6.0Hz，1H)，3.71-3.75(m，2H)，3.33-3.35(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.79，148.42，147.02，137.35，134.77，117.45，102.28，45.90。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：379.0324。
实施例10 1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲
Figure GPA0000263793440000491
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用3-氟-4-氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.16(s，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，6.44(t，J＝6.0Hz，1H)，6.18(t，J＝6.0Hz，1H)，3.71-3.75(m，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ158.54，156.61，148.41，147.03，141.68，130.70，117.44，115.06，110.99，106.29，46.03。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：377.0120。
实施例11 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3，4-二氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000492
步骤A：根据实施例6，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3，4-二氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.17(s，2H)，7.63-7.59(q，1H)，7.26(d，1H)，7.03(d，1H)，6.27(d，2H)，3.65(d，2H)，3.14(d，2H)，1.69(t，J＝6.5Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.82，148.44，146.81，143.51，143.40，138.21，117.69，117.55，117.46，114.15，107.09，106.92，42.39，36.74，31.97。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：374.9。
实施例12 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3-氯苯基)脲
Figure GPA0000263793440000493
步骤A：根据实施例6，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3-氯苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.16(d，2H)，7.65(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.92(d，1H)，6.30-6.24(m，2H)，3.67-3.63(q，2H)，3.17-3.13(q，2H)，1.69(t，J＝6.5Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.42，146.82，142.52，133.55，130.65，121.08，117.58，117.48，116.56，42.40，36.74，31.98。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：373.0389。
实施例13 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000494
步骤A：根据实施例6，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.17(s，2H)，7.45(d，1H)，7.45-7.21(m，1H)，7.04-7.02(q，1H)，6.71-6.67(td，1H)，6.29-6.25(q，2H)，3.67-3.63(q，2H)，3.17-3.13(q，2H)，1.70(t，J＝6.5Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.84，161.93，155.78，148.45，146.82，142.94，142.85，130.59，130.51，117.47，113.86，107.81，107.65，104.92，104.71，42.40，36.70，32.00。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：357.0661。
实施例14 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(4-氯-3-氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000501
步骤A：根据实施例6，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(4-氯-3-氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.17(s，2H)，7.62(dd，J＝2.5，10Hz，1H)，7.39(t，J＝9Hz，1H)，7.09(dd，J＝2，7Hz，1H)，6.34(t，J＝6Hz，1H)，6.25(t，J＝7Hz，1H)，3.65(q，J＝7Hz，2H)，3.15(q，J＝6.5Hz，2H)，1.70(t，J＝7Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.62，148.45，146.81，130.69，117.47，115.01，106.22，106.01，42.40，36.77，31.92。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：391.0293。
实施例15 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3，4，5-三氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000502
步骤A：根据实施例6，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3，4，5-三氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.17(s，2H)，7.30(dd，J＝6.5，11Hz，2H)，6.41(t，J＝6Hz，1H)，6.24(t，J＝6.5Hz，1H)，3.64(q，J＝6.5Hz，2H)，3.15(q，J＝6.5Hz，2H)，1.70(t，J＝7Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.57，148.44，146.80，117.47，102.21，102.01，42.39，36.79，31.86。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：393.0490。
实施例16 1-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)-3-(3，4-氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000503
步骤A：根据实施例6，制备1-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)-3-(3，4-氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.16(s，2H)，7.57(m，1H)，7.26(m，1H)，7.00(m，1H)，6.33(t，1H)，5.91(m，1H)，4.01(m，1H)，3.70(m，1H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.89，150.38，148.40，146.73，145.41，143.48，137.98，117.65，114.20，107.05，59.70，53.33，34.07，32.69，25.05，24.33。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：415.3。
实施例17 1-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)-3-(3，4-氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000511
步骤A：根据实施例6，制备1-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)-3-(3-氟苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.15(s，2H)，7.42(d，1H)，7.23(m，1H)，6.99(d，1H)，6.68(t，1H)，6.33(d，1H)，5.94(d，1H)，4.01(m，1H)，3.70(m，1H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ170.78，163.80，161.89，155.88，148.33，146.71，142.63，130.54，117.73，113.90，107.85，104.90，59.98，53.25，34.07，32.69，25.04，24.29。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：397.0。
实施例18 1-(3-氯-苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000512
步骤A：根据实施例6，制备1-(3-氯-苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.16(s，2H)，7.61-7.62(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，6.33(d，1H)，5.91(d，1H)，3.98-4.02(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，2.01-2.02(m，1H)，1.88-1.91(m，1H)，1.68-1.72(m，2H)，1.28-1.34(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.83，148.37，146.73，142.29，133.52，130.66，121.22，117.75，117.69，116.64，59.71，53.33，34.09，32.70，25.05，24.33。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：412.9。
实施例19 1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000521
步骤A：根据实施例6，制备1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.16(s，2H)，7.57-7.60(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.04-7.06(m，1H)，6.38(d，1H)，5.86(d，1H)，3.98-4.01(m，1H)，3.68-3.69(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)，1.88-1.89(m，1H)，1.6-1.71(m，2H)，1.28-1.40(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ158.51，156.59，155.68，148.36，146.75，141.53，130.70，117.78，115.06，110.94，106.18，59.62，53.39，34.07，32.68，25.03，24.35。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：430.9。
实施例20 1-(3，4，5-三氟-苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000522
步骤A：根据实施例6，1-(3，4，5-三氟-苯基)-3-((1SR，2SR)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.16(s，2H)，7.25-7.28(m，2H)，6.45(d，1H)，5.83(d，1H)，3.98-4.04(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，2.03-2.05(m，1H)，1.87-1.89(m，1H)，1.66-1.71(m，2H)，1.33-1.40(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.65，151.60，149.67，148.37，146.75，137.39，134.71，132.79，117.75，102.19，59.52，53.44，34.08，32.64，25.02，24.37。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：432.9。
实施例21 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-基)脲
Figure GPA0000263793440000523
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用1，2-二氨基丙烷替代乙二胺，制备N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，2-二胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，2H)，3.62(m，1H)，3.30(m，1H)，2.99(m，1H)，1.01(d，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.30，147.11，146.84，118.32，117.41，52.32，47.01，22.19。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：220.0。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.17(s，2H)，7.70(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.22(d，1H)，6.07(t，1H)，3.96(m，1H)，3.79(m，1H)，3.56(m，1H)，1.13(d，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.51，153.36，151.45，148.38，147.07，138.12，119.49，119.34，118.39，117.65，117.15，51.34，46.11，18.82。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：390.9。
实施例22 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-1-甲基脲
Figure GPA0000263793440000531
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用N-甲基乙二胺替代乙二胺，制备N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N2-甲基乙烷-1，2-二胺。
MS(ESI+，[M+H]+)m/z：220.1。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-1-甲基脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.14(s，2H)，7.73(m，1H)，7.40(m，1H)，7.26(m，1H)，6.27(t，1H)，3.83(m，2H)，3.55(m，2H)，2.97(s，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.13，153.76，151.85，148.35，146.90，138.21，121.49，120.18，119.01，117.32，116.76，116.59，48.92，43.76，35.18。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：391.9。
实施例23 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲
Figure GPA0000263793440000532
反应流程：
Figure GPA0000263793440000541
步骤A：向250mL三口瓶中加入1，4-二氧六环(100mL)，1-甲基-1，2-乙二胺(18.7mg)，再滴加二碳酸二叔丁酯(6.95g)的1，4-二氧六环溶液，室温反应过夜。反应结束后加入水(80mL)，用二氯甲烷(3*70mL)萃取，干燥，浓缩干后得到(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.7g，100％)，直接用于下一步反应。
步骤B：向100mL单口瓶中加入(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.74g)，三氯吡啶(912mg)，70℃反应2h。反应结束后加入二氯甲烷(30mL)，水(3*8mL)洗，干燥，浓缩干，所得粗品柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)得到(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)。
步骤C：向25mL单口瓶中加入(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg)，10％HCl/MeOH溶液(5mL)，50℃反应2h。反应结束后浓缩干，用氢氧化钠水溶液游离得到N2-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，2-二胺(260mg)。
步骤D：向100mL单口瓶中加入N2-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，2-二胺(260mg)，二氯甲烷(3mL)，滴加3-氯-4-氟苯异氰酸酯(304mg)，室温反应1h。反应结束后浓缩干，经柱层析(PE∶EA＝4∶1)得到1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲(60mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.19(s，2H)，7.72(m，1H)，7.25(m，1H)，7.20(m，1H)，6.43(t，1H)，5.65(d，1H)，4.43(m，1H)，3.28(m，2H)，1.15(d，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.05，153.38，151.47，148.41，146.99，138.06，119.47，118.38，117.10，51.51，45.35，19.95。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：391.0。
实施例24 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1SR，3RS)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000542
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用顺式1，3-环己二胺替代乙二胺，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1SR，3RS)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.24(s，2H)，7.71-7.73(m，1H)，7.17-7.27(m，2H)，6.21(d，J＝7.5Hz，1H)，5.32(d，J＝9.5Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.49(s，1H)，1.73-2.14(m，4H)，1.17-1.35(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.69，153.28，148.48，146.76，138.22，119.51，117.23，53.22，47.85，41.19，33.45，23.00。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0595。
实施例25 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000551
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用2-甲基-1，3-丙二胺替代乙二胺，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.17(s，2H)，7.74(d，J＝6.0Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.35(d，J＝6.0Hz，2H)，3.48-3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，3.03-3.13(m，2H)，1.83-1.87(m，1H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.06，153.29，148.47，138.25，119.51，118.31，117.24，47.97，42.38，35.63，15.50。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：405.0766。
实施例26 1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)2，2-二甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000552
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用2，2-二甲基-1，3-丙二胺替代乙二胺，制备N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺。
HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：248.0716。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)2，2-二甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.19(s，2H)，7.76(d，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.51(t，J＝6.5Hz，1H)，6.28(t，J＝6.5Hz，1H)，3.50(d，J＝7Hz，2H)，3.03(d，J＝6.5Hz，2H)，0.81(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.48，153.40，151.49，48.61，147.56，138.06，138.04，119.57，119.45，119.42，118.44，118.38，117.83，117.31，117.14，50.75，46.55，38.01，23.28。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：420.0650。
实施例27 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1SR，2RS)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000561
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用顺式环己二胺替代乙二胺，制备(1RS，2SR)-N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)环己烷-1，2-二胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，2H)，6.40(d，J＝8.5Hz，，1H)，4.08-4.04(m，1H)，2.98(d，1H)，1.75(t，2H)，1.64(t，2H)，1.57(t，2H)，1.36(t，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.37，146.92，117.28，49.05，43.65，33.97。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1SR，2RS)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，8.22(s，2H)，7.71(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.27(t，J＝9Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.54(d，J＝9Hz，1H)，5.31(d，J＝8.5Hz，1H)，4.36(d，J＝3Hz，1H)，4.09-4.03(m，1H)，1.76(d，8.5Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.50-1.38(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.42，153.41，151.50，148.37，146.25，137.94，137.92，119.61，119.46，119.32，118.88，118.27，118.22，117.33，117.16，54.61，48.64，29.70，29.02，23.13，20.89.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0595.
实施例28 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1R，2R)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000562
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用(1R，2R)-环己二胺替代乙二胺，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1R，2R)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.16(s，2H)，7.69(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，5.89(d，J＝8.5Hz，1H)，3.99(d，J＝3Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.04(d，7.5Hz，1H)，1.88(d，J＝7.5Hz，1H)，1.69(q，J＝8Hz，2H)，1.39-1.24(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.90，148.38，146.74，119.50，117.73，59.68，53.39，34.09，32.69，25.05，24.34。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0586。
实施例29 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1S，2S)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000571
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用(1S，2S)-环己二胺替代乙二胺，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1S，2S)-2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.16(s，2H)，7.69(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，5.90(d，J＝8.5Hz，1H)，3.99(d，J＝3Hz，1H)，3.71-3.67(m，1H)，2.03(d，7.5Hz，1H)，1.88(d，J＝7.5Hz，1H)，1.68(q，J＝8Hz，2H)，1.39-1.25(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.89，153.35，151.44，148.37，146.73，138.06，138.04，119.48，119.33，118.41，118.35，117.72，117.24，117.07，59.68，53.37，34.09，32.69，25.05，24.34。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0568。
实施例30 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基脲
Figure GPA0000263793440000572
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用N-甲基-1，3-丙二胺替代乙二胺，制备N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N3-甲基丙烷-1，3-二胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，8.14(s，2H)，6.82(s，1H)，3.71(q，J1＝6.0Hz，J2＝6.0Hz，2H)，2.54(q，J1＝6.5Hz，J2＝6.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.64-1.69(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.37，146.98，117.15，49.80，44.58，36.57，29.87。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：234.0。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，8.16(s，2H)，7.75-7.77(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.28(t，J＝9Hz，1H)，6.25-6.28(t，J＝6.5Hz，1H)，3.61(q，J1＝7.0Hz，J2＝6.5Hz，2H)，3.37(t，7.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.74-1.80(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.89，153.71，151.80，148.43，146.82，138.37，121.42，120.22，119.02，117.46，116.74，45.63，42.32，34.82，29.39。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：405.0。
实施例31 3-氯-N-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
Figure GPA0000263793440000581
反应流程：
Figure GPA0000263793440000582
步骤A：向100mL单口瓶中加入DMF(8mL)，N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺(412mg)，3-氯-4-氟苯甲酸(349mg)，DIPEA(516mg)，HATU(837mg)，室温反应1h。反应结束后滴加水(20mL)，过滤，烘干后得到3-氯-N-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(480mg，66.2％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.17(s，2H)，8.02(m，1H)，7.85(m，1H)，7.53(m，1H)，6.23(t，1H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ165.03，160.36，158.36，148.39，146.94，132.49，130.11，128.93，119.99，117.48，44.68，40.35。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：361.9。
实施例32 3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺
Figure GPA0000263793440000583
步骤A：根据实施例31，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，制备3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-4-氟苯甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.16(s，2H)，8.04(m，1H)，7.88(m，1H)，7.53(m，1H)，6.28(t，1H)，3.68(m，2H)，3.31(m，2H)，1.78(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ164.65，160.32，158.33，148.44，146.69，132.56，130.06，128.85，120.06，117.42，42.34，36.97，31.24。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：374.0。
实施例33 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(噻唑-2-基)哌啶-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000584
反应流程：
Figure GPA0000263793440000591
步骤A：向10mL微波试管中加入2-溴噻唑(378mg)，3-氨基哌啶(576mg)，90℃微波反应1h。反应结束后粗品经柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)，得1-(噻唑-2-基)哌啶-3-胺(273mg，65％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.11(t，1H)，6.75(t，1H)，3.79(d，1H)，3.72(d，1H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，1.84(d，1H)，1.73(d，1H)，1.53(dd，1H)，1.20(dd，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ171.81，139.85，107.71，57.54，48.84，47.59，33.83，23.53。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：184.1。
步骤B：根据实施例1，在步骤B中用1-(噻唑-2-基)哌啶-3-胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(噻唑-2-基)哌啶-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.77(d，1H)，7.26(m，1H)，7.19(m，1H)，7.14(d，1H)，6.81(d，1H)，6.40(d，1H)，3.74(d，2H)，3.50(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(m，1H)，1.85(d，1H)，1.76(d，1H)，1.63(t，1H)，1.55(t，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ171.96，154.84，153.34，151.43，139.86，138.09，119.43，118.21，117.20，108.21，53.97，48.88，45.35，29.86，22.52。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：353.2。
实施例34 N-(3-氯-4-氟苯基)-4-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
Figure GPA0000263793440000592
反应流程：
Figure GPA0000263793440000593
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用4-氨基哌啶替代乙二胺，粗品经柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到两个异构体，先洗脱出来的为异构体b，后洗脱出来的为异构体a，即3，5-二氯-N-(哌啶-4-基)吡啶-4-胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，2H)，5.22(d，J＝9.0Hz，1H)，3.97-4.05(m，1H)，2.92(d，J＝2.5Hz，4H)，2.45-2.51(m，1H)，1.79-1.82(m，2H)，1.41-1.44(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.42，146.56，118.94，52.82，45.22，34.86。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：246.0570。
步骤B：根据实施例1，在步骤B用异构体a替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-4-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.26(s，2H)，7.75-7.77(m，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，5.45(d，J＝9.0Hz，1H)，4.15-4.21(m，1H)，4.03-4.09(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)，1.89(d，J＝10.5Hz，2H)，1.54-1.62(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.96，153.65，151.74，148.52，146.81，138.48，121.13，119.28，116.91，52.51，43.26，33.36。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0456。
实施例35 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
Figure GPA0000263793440000601
反应流程：
Figure GPA0000263793440000602
步骤A：根据实施例34，柱层析中先洗脱出来的为异构体b，即1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，2H)，3.26(d，J＝12.5Hz，2H)，3.14(t，J＝11.5Hz，2H)，2.72-2.75(m，1H)，1.75-1.77(m，4H)，1.34-1.40(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ151.79，149.33，127.94，49.53，48.27，36.40。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：246.0574。
步骤B：根据实施例35，在步骤B用异构体b替代异构体a，制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，8.42(s，2H)，7.75-7.77(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.71(t，J＝4.0Hz，1H)，3.31-3.36(m，2H)，3.24-3.29(m，2H)，1.91-1.94(m，2H)，1.56-1.61(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.79，153.29，151.67，149.45，138.23，128.06，119.53，117.24，49.33，46.32，33.07。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0445。
实施例36 N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
Figure GPA0000263793440000611
反应流程：
Figure GPA0000263793440000612
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用3-氨基哌啶替代乙二胺，粗品经柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得到两个异构体，后洗脱出来的为异构体I，即N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.25(s，2H)，7.71-7.72(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.27(t，J＝9.0Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，4.17(t，J＝4.0Hz，1H)，3.80-3.84(m，1H)，3.60(s，1H)，3.35-3.39(s，1H)，3.26(s，1H)，1.63-1.71(m，2H)，1.18-1.23(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.33，153.71，151.80，148.49，146.41，138.31，121.13，119.96，116.91，50.79，49.23，44.67，30.95，23.01。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0423。
实施例37 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000613
步骤A：根据实施例36，先洗脱出来的为异构体II，即1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.44(s，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，6.26(d，J＝7.5Hz，1H)，3.75(s，1H)，3.44-3.47(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，1.73-1.79(m，2H)，1.18-1.47(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.83，153.32，151.40，149.49，138.12，128.39，119.54，118.28，117.27，56.12，50.59，46.84，30.20，24.48。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0429。
实施例38 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环戊基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000621
反应路线：
Figure GPA0000263793440000622
步骤A：将丙二腈(4.95g，75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，冰浴条件下缓慢加入1，4-二溴丁烷(17.8g，82.5mmol)，反应瓶移至油浴加热反应，升温至80℃下搅拌反应2小时。反应液加入200mL水，200mL乙酸乙酯，充分搅拌后分液，水层再次加入200mL乙酸乙酯，萃取分液，合并有机层，有机层加入100mL水洗涤三次。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干得棕色液体，柱层析纯化得5.9g无色粘稠液体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.42(quint，J1＝3.0Hz，7.5Hz，4H)，1.98(quint，J1＝4.0Hz，7.0Hz，4H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ116.62，39.31，33.68，24.03。MS(ESI-，[M-H]-)：m/z 119.0。
步骤B：将环戊烷-1，1-二腈(1.8g，15mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，反应瓶降温至-15℃，将硼烷四氢呋喃溶液(60mL，60mmol)缓慢加入反应瓶中，加毕于室温搅拌反应过夜。反应液加入6N盐酸调节pH至4左右，于60℃下加热3小时，反应液冰浴条件下加入氢氧化钠溶于调节pH至9左右，静置分液，水层加入50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干得5.75g无色油状液体粗品。柱层析纯化得1.7g无色液体。
MS(ESI+，[M+H]+)：m/z 129.1。
步骤C：根据实施例1，在步骤A中用环戊烷-1，1-二基甲胺替代乙二胺，制备N-((1-(氨基甲基)环戊基)甲基)-3，5-二氯吡啶-4-胺。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.12(s，2H)，3.73(d，J＝5.0Hz，2H)，2.81(s，2H)，1.62～1.68(m，4H)，1.44～1.54(m，4H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ148.06，147.70，117.73，54.15，50.29，47.41，33.95，24.94。MS(ESI，[M+H]+)：m/z 274.0。
步骤D：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环戊基)甲基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.19(s，2H)，7.75(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.5Hz，1H)，7.22～7.29(m，2H)，6.58(t，J＝6.5Hz，1H)，6.29(d，J＝6.5Hz，1H)，3.59(d，J＝7.0Hz，2H)，3.15(d，J＝6.5Hz，2H)，1.58(d，J＝2.0Hz，4H)，1.33(d，J＝6.5Hz，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.59，153.40，151.49，148.59，147.51，138.06，119.49，118.47，118.03，117.29，49.96，49.21，44.50，33.37，24.94。MS(ESI，[M+H]+)：m/z 445.0。
实施例39 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((4-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000631
步骤A：根据实施例38，在步骤A中用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷替代1，4-二溴丁烷，制备二氢-2H-吡喃-4，4-(3H)-二腈。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.71(t，J＝5.0Hz，4H)，2.30(t，J＝5.0Hz，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ116.18，63.10，32.87，30.70。
步骤B：根据实施例38，利用步骤B的方法，制备(四氢-2H-吡喃-4，4-二基)二甲胺。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.61(t，J＝5.5Hz，4H)，2.67(s，4H)，1.74(s，4H)，1.40(t，J＝5.5Hz，4H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ63.54，46.71，35.54，31.63。
步骤C：根据实施例38，利用步骤C的方法，制备N-((4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，5-二氯吡啶-4-胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，2H)，4.35(s，1H)，3.75(s，2H)，3.49～3.57(m，4H)，3.91(t，J＝5.5Hz，2H)，2.77(s，2H)，1.38～1.44(m，4H)。13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ148.39，147.69，117.33，63.14，61.22，54.44，48.80，35.02，31.91，29.67。MS(ESI，[M+H]+)：m/z290.0。
步骤D：根据实施例38，利用步骤D的方法，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((4-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.20(s，2H)，7.74(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.5Hz，1H)，7.24～7.28(m，2H)，6.59(t，J＝6.5Hz，1H)，6.30(t，J＝6.5Hz，1H)，3.62(d，J＝6.5Hz，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，4H)，3.31(s，2H)，1.29～1.32(m，4H)。13C-NMR(DMSO，500MHz)：δ156.59，153.40，151.49，148.59，147.51，138.06，119.49，118.47，118.03，117.29，49.96，49.21，44.50，33.37，24.94。MS(ESI，[M+H]+)：m/z461.0。
实施例40 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环己基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000641
步骤A：根据实施例38，在步骤A中用1，5-二溴戊烷替代1，4-二溴丁烷，制备环己烷-1，1-二腈。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.14(t，J＝6Hz，4H)，1.80-1.75(m，4H)，1.56(t，J＝5.5Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ115.96，34.70，32.49，23.96，21.69。
步骤B：根据实施例38，利用步骤B的方法，制备环己烷-1，1-二基甲胺。
步骤C：根据实施例38，利用步骤C的方法，制备N-((1-(氨基甲基)环己基)甲基)-3，5-二氯吡啶-4-胺。
步骤D：根据实施例38，利用步骤D的方法，1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环己基)甲基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，8.20(s，2H)，7.74(d，J＝7Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，6.24(t，J＝6Hz，1H)，3.54(d，J＝6.5Hz，2H)，3.20(d，J＝6Hz，1H)，1.38(t，8Hz，4H)，1.22-1.18(m，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.67，153.44，151.52，148.60，147.79，138.01，119.58，119.47，118.49，118.44，118.21，117.32，117.15，49.10，43.03，31.36，26.19，21.25。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：459.0844。
实施例41 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环庚基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000642
步骤A：根据实施例38，在步骤A中用1，6-二溴己烷替代1，4-二溴丁烷，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环丁基)甲基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，8.19(s，2H)，7.54(t，J＝5.0Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，6.54(t，J＝6.5Hz，1H)，6.33(t，J＝6.5Hz，1H)，3.49(d，J＝6.5Hz，2H)，3.10(d，J＝6.5Hz，2H)，1.40-1.45(m，8H)，1.27-1.28(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.69，153.44，151.53，148.62，137.98，119.58，117.98，49.43，44.69，43.29，33.78，31.05，22.60。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：473.1075。
实施例42 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环戊基)脲
Figure GPA0000263793440000651
反应路线：
Figure GPA0000263793440000652
步骤A：将无水四氢呋喃(150mL)加入到500mL圆底烧瓶中，依次加入苄胺(10.7g，0.1mol)、环戊酮(8.4g，0.1mol)和无水硫酸钠(71g，0.5mol)。反应液冰浴降温，缓慢加入氰基三甲基硅烷(10.5g，0.105mol)后室温搅拌过夜。反应液依次加入300mL水和300mL乙酸乙酯，充分搅拌后分液，有机层依次加入200mL水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸至干得20.95g无色液体，柱层析纯化得8.10g无色油状液体即1-(苄氨基)环戊烷腈。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.27～7.38(m，5H)，3.91(s，2H)，2.12～2.19(m，4H)，1.79～1.92(m，4H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ139.27，128.53，128.32，127.38，122.92，60.38，50.19，39.01，23.23。HRMS(ESI+，[M+H]+)：m/z201.1388。
步骤B：将氢化铝锂(0.93g，25mmol)加入到氮气保护的干燥圆底烧瓶中，将无水四氢呋喃(25mL)注入反应瓶中，冰浴降温。将溶于四氢呋喃(15mL)的1-(苄氨基)环戊烷腈(4.0g，20mmol)溶液缓慢注入反应瓶中，继续于冰浴条件下反应1小时。反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，加入100mL二氯甲烷，分液，水层再次加入100mL二氯甲烷，萃取分液后合并有机层，无水硫酸钠干燥后旋蒸至干，柱层析纯化得1.55g无色粘稠液体即1-(氨甲基)-N-苄基环戊胺。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.24～7.33(m，5H)，3.68(s，2H)，2.68(s，2H)，1.72～1.76(m，4H)，1.61～1.66(m，4H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ143.23，141.32，128.27，127.07，126.82，66.29，47.23，35.71，24.32。HRMS(ESI+，[M+H]+)：m/z205.1693。
步骤C：将1-(氨甲基)-N-苄基环戊胺(1.70g，8.33mmol)溶于甲醇(20mL)，依次加入含水50％的10％Pd/C(1.70g)和浓盐酸(0.15mL)。氢气置换反应瓶内气体三次，于氢气环境中加热搅拌反应，设置反应液温度为60℃。7小时后TLC显示反应完全。反应瓶降至室温后减压抽滤，滤饼用5mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得无色粘稠液体即1-(氨基甲基)环戊胺(0.98g)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.63(s，2H)，1.74～1.79(m，2H)，1.42～1.63(m，6H)。13C-NMR(500MHz，CDCl3)：δ62.42，52.19，38.33，24.19。MS(ESI+，[M+H]+)：m/z115.1。
步骤D：根据实施例1，在步骤A中用1-(氨基甲基)环戊胺替代乙二胺，制备N-((1-氨基环戊基)甲基)-3，5-二氯吡啶-4-胺。
MS(ESI+，[M+H]+)：m/z260.0。
步骤E：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环戊基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.16(s，2H)，7.66(dd，J1＝2.5Hz，J2＝7.0Hz，1H)，7.24(t，J＝9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝4.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.89(t，J＝5.5Hz，1H)，3.91(d，J＝5.0Hz，2H)，1.62～1.68(m，4H)，1.15～1.18(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ170.86，155.23，153.35，151.44，148.27，137.83，119.40，118.58，118.27，117.25，64.62，60.24，36.47，23.60。MS(ESI+，[M+H]+)：m/z430.9。
实施例43 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环庚基)脲
Figure GPA0000263793440000661
步骤A：根据实施例42，在步骤A中用环庚酮替代环戊酮，制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环庚基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.18(s，2H)，7.66-7.68(m，1H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，7.09-7.12(m，1H)，6.12(s，1H)，5.78(t，J＝5.5Hz，1H)，3.85(d，J＝5.5Hz，2H)，1.23-1.61(m，12H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.01，153.35，151.44，148.34，147.80，137.84，119.57，118.39，117.31，59.70，52.69，36.39，29.59，22.19。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：459.0909。
实施例44 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000671
步骤A：根据实施例42，在步骤A中用环己酮替代环戊酮，制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.17(s，2H)，7.69(q，J＝2.5Hz，1H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.11(q，J＝5Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.88(t，J＝5Hz，1H)，3.87(d，J＝5Hz，2H)，2.02(d，12.5Hz，2H)，1.58-1.21(m，8H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.00，153.35，151.44，148.33，147.93，137.91，137.89，119.59，119.44，119.27，118.42，118.22，118.17，117.29，117.12，55.80，53.96，33.05，25.64，21.35。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：445.0737。
实施例45 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1RS，3RS)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000672
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用反式-1，3-环己二胺替代乙二胺，制备(1RS，3RS)-N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)环己烷-1，3-二胺。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1RS，3RS)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，8.24(s，2H)，7.75(t，J＝1.5Hz，1H)，7.27(t，J＝9.0Hz，1H)，7.17(t，J＝4.5Hz，1H)，6.32(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(t，J＝4.5Hz，1H)，3.92(s，1H)，1.47-1.90(m，8H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.80，153.26，151.35，148.47，146.49，138.16，119.57，118.05，117.28，50.22，44.98，38.06，32.68，30.62，20.07。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0594。
实施例46 1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲
Figure GPA0000263793440000673
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，5-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.16(s，2H)，7.47(s，2H)，7.05(d，1H)，6.43(t，1H)，6.24(t，1H)，3.65(q，2H)，3.15(q，2H)，1.70(t，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.47，148.41，146.81，143.52，134.41，120.49，117.48，116.21，42.40，36.83，31.86。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：407.0。
实施例47 1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲
Figure GPA0000263793440000681
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.17(s，2H)，7.83(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.35(t，1H)，6.25(t，1H)，3.65(q，2H)，3.15(q，2H)，1.70(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.62，148.42，146.81，141.22，131.34，130.85，122.68，119.25，118.26，117.48，42.40，36.79，31.91。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：407.0。
实施例48 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲
Figure GPA0000263793440000682
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4，5-三氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.17(s，2H)，7.69(s，2H)，6.49(t，1H)，6.23(t，1H)，3.65(q，2H)，3.15(q，2H)，1.70(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.38，148.43，146.82，141.27，133.11，121.19，118.16，117.48，42.40，36.88，31.70。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：441.0。
实施例49 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲
Figure GPA0000263793440000691
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3-氟-5-氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.16(s，2H)，7.32(s，1H)，7.27(d，1H)，6.87(d，1H)，6.41(t，1H)，6.26(t，1H)，3.65(q，2H)，3.15(q，2H)，1.70(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.79，161.85，155.50，148.31，146.86，143.72，134.25，117.45，113.68，108.40，103.50，42.39，36.79，31.86。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：391.0。
实施例50 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟丙基)脲
Figure GPA0000263793440000692
步骤A：根据实施例1，在步骤A中用1，3-二氨基-2-羟基丙烷替代乙二胺，制备1-氨基-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，2H)，6.06(br，1H)，3.74(m，1H)，3.56(m，1H)，2.60(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.33，147.22，117.59，71.31，49.14，45.96。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：236.1。
步骤B：根据实施例1，用步骤B所用的方法制得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.19(s，2H)，7.30(m，1H)，7.26(m，2H)，6.32(d，1H)，5.98(d，1H)，5.28(s，1H)，3.67-3.73(m，2H)，3.55(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.86，153.31，151.40，148.38，147.14，138.22，119.40，118.20，117.74，117.20，69.60，48.30，43.19。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：407.0。
实施例51 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环丁基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000693
步骤A：根据实施例38，在步骤A中用1，3-二溴丙烷替代1，4-二溴丁烷，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环丁基)甲基)脲。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.73(s，1H)，8.17(s，2H)，7.75(dd，J＝2.5Hz，7.0Hz，1H)，7.22～7.29(m，2H)，6.54(t，J＝6.0Hz，1H)，6.14(t，J＝6.5Hz，1H)，3.72(d，J＝6.5Hz，2H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，1.83～1.85(m，2H)，1.72(t，J＝8.0Hz，4H)。13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ156.49，153.40，151.49，148.53，147.48，138.08，119.51，118.47，118.05，117.26，48.92，44.52，27.06，21.21。MS(ESI，[M+H]+)：m/z 431.0。
实施例52 1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000701
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.17(s，2H)，7.83(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，6.41(t，1H)，6.20(t，1H)，3.51(m，2H)，3.12(m，2H)，1.86(m，1H)，0.85(s，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.85，148.46，146.83，141.17，131.36，130.87，122.72，119.24，118.26，117.52，48.03，42.44，35.60，15.51，14.32。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：421.0。
实施例53 1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000702
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，5-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.17(s，2H)，7.47(d，2H)，7.06(m，1H)，6.48(t，1H)，6.31(t，1H)，3.50(m，2H)，3.09(m，2H)，1.86(m，1H)，0.85(s，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.69，148.48，146.83，143.47，134.43，130.87，120.54，117.53，116.22，117.52，48.06，42.49，35.57，30.63，15.52。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：421.0。
实施例54 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000711
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3-氯-5-氟苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.17(s，2H)，7.32(s，1H)，7.25-7.31(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.45(t，1H)，6.32(t，1H)，3.51(m，2H)，3.09(m，2H)，1.86(m，1H)，0.85(s，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.80，161.86，155.71，148.47，146.82，143.74，134.33，117.52，113.69，108.54，103.64，48.04，42.45，35.57，15.51。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：405.0。
实施例55(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000712
步骤A：根据实施例37，在步骤A中用(R)-3-氨基哌啶替代3-氨基哌啶，制备(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.44(s，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73-3.74(s，1H)，3.44-3.47(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，1.73-1.79(m，2H)，1.24-1.47(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.83，153.32，151.40，149.49，138.11，128.38，119.54，118.23，117.27，56.12，50.59，30.20，24.48。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0469。
实施例56(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
Figure GPA0000263793440000713
步骤A：根据实施例36，在步骤A中用(R)-3-氨基哌啶替代3-氨基哌啶，制备(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.24(s，2H))，7.70-7.72(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.27(t，J＝9.0Hz，1H)，5.47(d，J＝9.0Hz，1H)，4.17(t，J＝4.0Hz，1H)，3.80-3.84(m，1H)，3.60(s，1H)，3.35-3.39(s，1H)，3.26(s，1H)，1.66-1.71(m，2H)，1.23-1.39(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.34，153.71，151.80，148.48，138.31，121.13，119.20，116.91，50.79，44.67，31.66，30.95，23.00。HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0454。
实施例57 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)戊-2-基)脲
Figure GPA0000263793440000721
反应流程：
Figure GPA0000263793440000722
步骤A：将2，4-戊二醇(3.20g)，二氯甲烷(60mL)，三乙胺(10mL)加入到250mL单口瓶中，冰浴下缓慢滴加甲磺酰氯(5.90mL)与二氯甲烷(20mL)的混合溶液，滴加完毕后转至室温搅拌反应20h，反应液分别用水(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得2，4-戊二甲磺酯(2.45g)油状物，直接用于下一步反应。
步骤B：将2，4-戊二甲磺酯(2.45g)和二甲亚砜(50mL)加入到250mL单口烧瓶中，加入叠氮化钠(1.84g)，60℃油浴反应3h，降至室温，用150mL冰水淬灭，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机层分别用水(150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2*150mL)，饱和氯化钠水溶液(150mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干得到2，4-戊二叠氮(1.60g)油状物，直接用于下一步反应。
步骤C：将2，4-戊二叠氮(1.60g)，无水甲醇(60mL)加入到500mL单口瓶中，加入10％Pd/C(0.30g)，置换氢气，室温反应90h，硅藻土抽滤，旋干，收2，4-二胺基戊烷(1.25g)油状物，直接用于下一步反应。
步骤D：将2，4-二胺基戊烷(1.17g)，三氯吡啶(597mg)，三乙胺(0.5mL)加入到25mL单口瓶中，氮气氛下，70℃油浴反应3h，反应结束后用二氯甲烷(2*100mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，抽滤，粗品经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得N2-(3，5-二氯吡啶-4-基)戊烷-2，4-二胺(100mg)油状物，直接用于下一步反应。
MS(ESI+，[M+H]+)m/z：248.1。
步骤E：将N2-(3，5-二氯吡啶-4-基)戊烷-2，4-二胺(100mg)，二氯甲烷(5mL)加入到50mL单口瓶中，滴加4-氟-3-氯苯异氰酯(68mg)与二氯甲烷(1mL)混合溶液，室温搅拌反应1h。反应结束后所得粗品经柱层析(PE∶EA＝2∶1)得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)戊-2-基)脲(25mg，收率15％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.40-8.52(m，1H)，8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，6.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33-5.36(m，1H)，4.31-4.50(m，1H)，3.72-3.85(m，1H)，1.28-1.39(m，2H)，1.19-1.24(m，3H)，1.07-1.10(m，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.00，154.71，151.34，148.49，148.37，147.15，146.81，138.26，119.51，118.65，117.22，48.67，45.37，43.02，31.71，27.10，22.73。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：419.1。
实施例58 1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000731
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.20(s，2H)，7.83-7.85(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.56(d，1H)，6.23(d，1H)，3.51(s，1H)，3.05(s，1H)，0.82-0.83(m，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.28，148.61，147.57，140.98，131.41，130.93，122.91，119.31，118.35，117.87，50.85，46.59，37.98，23.28。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：435.0。
实施例59 1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000732
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，5-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.20(s，2H)，7.45(d，2H)，7.08(t，J＝2.0Hz，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，1H)，6.20(t，J＝7.0Hz，1H)，3.51(d，2H)，3.05(d，2H)，0.83(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.14，148.61，147.56，143.28，134.47，120.73，117.89，116.31，50.87，46.61，37.98，23.28，14.30。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：435.0。
实施例60 1-(3，4，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000741
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4，5-三氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.19(s，2H)，7.69(s，2H)，6.68(t，J＝6.5Hz，1H)，6.18(t，J＝6.5Hz，1H)，3.51(d，2H)，3.05(d，2H)，0.83(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.06，148.61，147.55，141.02，133.17，121.43，118.26，117.89，50.89，46.64，37.97，31.61，30.31，23.28。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：468.9。
实施例61 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000742
步骤A：根据实施例6，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3-氯-5-氟苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.19(s，2H)，7.34(s，1H)，7.27(d，1H)，6.90(d，1H)，6.61(t，J＝6.0Hz，1H)，6.21(t，J＝6.0Hz，1H)，3.51(d，2H)，3.05(d，2H)，0.83(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.81，161.87，156.15，148.61，146.55，143.50，134.33，117.86，113.77，108.63，103.65，50.85，46.58，37.97，23.27。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：418.8。
实施例62 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000743
步骤A：根据实施例57，在步骤A中用1，1-环丙烷二甲醇替代2，4-戊二醇，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-(((3，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)环丙基)甲基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.20(s，2H)，7.73(d，1H)，7.21-7.29(m，2H)，6.46(t，J＝5.5Hz，1H)，6.06(t，J＝6.0Hz，1H)，3.61(d，2H)，3.11(d，2H)，0.44-0.46(m，4H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.15，153.36，151.45，148.45，147.43，138.16，119.45，118.39，117.42，117.15，48.88，43.96，23.44，9.04。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：417.0。
实施例63 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2R，4R)-4-((3，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)戊烷-2-基)脲
Figure GPA0000263793440000751
步骤A：根据实施例57，在步骤A中用(2S，4S)-戊二醇替代2，4-戊二醇，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2R，4R)-4-((3，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)戊烷-2-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，7.67(q，J1＝2.5Hz，4.0Hz，1H)，7023(t，J＝9.0Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，6.07(d，1H)，5.34(d，1H)，4.42-4.43(m，1H)，3.78-3.80(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.61-1.66(m，1H)，1.20(d，3H)，1.08(d，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.71，153.19，151.28，147.14，138.30，119.37，118.58，118.14，117.02，48.34，44.70，42.77，22.73，22.26。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：419.1。
实施例64 3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)-4-氟苯磺酰胺
Figure GPA0000263793440000752
反应流程：
Figure GPA0000263793440000753
步骤A：向100mL单口瓶中加入N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺(200mg)，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，冰浴下滴加4-氯-3-氟苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(194.8mg/5ml)，室温搅拌反应1.5h，0.5N NaOH溶液洗涤，有机层加入硅胶过柱纯化得4-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)2-甲基丙基)-3-氟苯基磺胺(140mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，2H)，7.92(m，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.61-7.74(m，1H)，6.11(t，1H)，3.50(m，1H)，3.31(m，1H)，2.79(m，1H)，2.62(m，1H)，1.86(m，1H)，0.84(s，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.78，158.77，148.43，146.49，138.45，128.34，121.10，118.45，117.60，47.91，46.09，34.74，15.39.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：426.0.
实施例65 3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)-4-氟苯基磺酰胺
Figure GPA0000263793440000761
步骤A：根据实施例64，在步骤A中用N1-3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺，制备3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)-4-氟苯基磺酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，2H)，7.98(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝5.5Hz，1H)，7.81-7.82(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，5.60(t，J＝6.5Hz，1H)，3.57(d，2H)，2.64(d，2H)，0.81(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.84，158.82，148.56，147.33，138.48，132.34，129.54，128.40，121.17，118.51，51.55，50.59，37.34，23.06.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：440.0.
实施例66 3-氯-N-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基磺酰胺
Figure GPA0000263793440000762
步骤A：根据实施例64，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺，制备3-氯-N-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基磺酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，2H)，7.92-7.97(m，2H)，7.77-7.80(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，6.04(t，J＝6.5Hz，1H)，3.65(q，J1＝6.5Hz，6.5Hz，2H)，3.05(q，J1＝6.0Hz，6.0Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.79，158.78，148.38，146.25，138.38，132.24，129.43，128.31，124.26，121.14，118.41，117.21，43.85.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：398.0.
实施例67 3，4-氯-N-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)苯磺酰胺
Figure GPA0000263793440000763
步骤A：根据实施例64，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺，3，4-二氯苯磺酰氯替代4-氯-3-氟苯磺酰氯，制备3，4-氯-N-(2-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)乙基)苯磺酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，2H)，8.00-8.02(m，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.73(m，1H)，6.02(t，J＝6.5Hz，1H)，3.65(q，J＝6.5Hz，2H)，3.06(m，J＝6.0Hz，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.39，146.22，141.19，135.97，132.57，132.09，128.65，127.01，117.17，43.93，43.79.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：413.8.
实施例68 3，4-二氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)苯磺酰胺
Figure GPA0000263793440000771
步骤A：根据实施例64，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺，3，4-二氯苯磺酰氯替代4-氯-3-氟苯磺酰氯，制备3，4-二氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基丙基)苯磺酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，2H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.74-7.77(m，1H)，5.59(t，J＝6.5Hz，1H)，3.57(d，J＝6.5Hz，2H)，2.64(d，J＝6.5Hz，2H)，0.82(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.57，147.33，141.25，135.99，132.61，132.20，128.78，127.13，118.10，51.56，50.59，37.35，23.05.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：455.9.
实施例69 3，4-二氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4基)氨基)丙基)苯磺酰胺
Figure GPA0000263793440000772
步骤A：根据实施例64，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺，3，4-二氯苯磺酰氯替代4-氯-3-氟苯磺酰氯，制备3，4-二氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4基)氨基)丙基)苯磺酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，2H)，7.94(s，1H)，7.85(t，2H)，7.71(m，1H)，6.04(t，1H)，3.56-3.60(m，2H)，2.82(m，2H)，1.64(m，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ148.40，146.59，141.21，135.96，132.61，132.13，128.73，127.08，117.59，42.12，41.07，30.89.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：429.8.
实施例70 3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-4-氟苯磺酰胺
Figure GPA0000263793440000773
步骤A：根据实施例64，在步骤A中用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)2-甲基丙基-1，3-二胺，制备3-氯-N-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙基)-4-氟苯磺酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，2H)，7.93(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.0Hz，1H)，7.76～7.80(m，2H)，7.62(t，J＝9.0Hz，1H)，6.03(t，J＝6.5Hz，1H)，3.58(dd，J1＝7.0Hz，J2＝13.5Hz，2H)，2.81(dd，J1＝6.5Hz，J2＝12.0Hz，2H)，1.64(quint，J＝7.0Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.81，158.80，148.38，146.59，138.41，132.28，129.49，128.38，121.23，118.52，117.58，42.21，30.87.MS(ESI)m/z 411.9[M+H]+。
实施例71 1-(3-氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000781
步骤A：参照实施例6的制备过程，用1-氨基-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-醇替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，间氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.81(s，1H)，8.19(s，2H)，7.65(s，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.98(s，1H)，5.27(s，1H)，3.72～3.67(m，2H)，3.55(t，1H)，3.22(t，1H)，3.15(t，1H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：155.78，148.36，147.15，142.44，133.59，130.72，121.14，117.74，117.47，116.47，69.61，48.31，43.16.MS(ESI，[M+H]+)m/z：389.0.
实施例72 1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000782
步骤A：参照实施例6的制备过程，用1-氨基-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-醇替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.91(s，1H)，8.19(s，2H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.22(q，J＝2.5Hz，1H)，6.36(t，J＝6Hz，1H)，5.97(t，J＝6Hz，1H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，3.75～3.66(m，2H)，3.58～3.54(m，1H)，3.53～3.20(m，1H)，3.16～3.12(m，1H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：155.91，148.34，147.15，141.38，131.31，130.87，122.44，118.87，117.97，117.72，69.62，48.29，43.15.MS(ESI，[M+H]+)m/z：422.9.
实施例73 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲
Figure GPA0000263793440000791
步骤A：参照实施例6的制备过程，用1-氨基-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-醇替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，3，4，5-三氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.04(s，1H)，8.20(s，2H)，7.67(s，1H)，6.48(t，J＝6Hz，1H)，5.97(t，J＝6Hz，1H)，5.29(br，1H)，3.75～3.67(m，2H)，3.58～3.53(m，1H)，3.25～3.20(m，1H)，3.16～3.11(m，1H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：155.41，148.28，147.18，141.16，133.16，121.27，118.07，117.74，69.46，48.34，43.25.MS(ESI，[M+H]+)m/z：456.9.
实施例74 1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000792
步骤A：参照实施例6的制备过程，用1-氨基-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-醇替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，用3，5-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.99(s，1H)，8.19(s，2H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，6.42(s，1H)，5.96(s，1H)，5.29(s，1H)，3.74～3.68(m，2H)，3.55(t，J＝7.5Hz，1H)，4.55(t，1H)，3.21(t，1H)，3.15(t，1H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：155.49，148.36，147.14，143.41，134.46，120.58，117.75，116.12，69.50，48.33，43.22.MS(ESI，[M+H]+)m/z：422.9.
实施例75 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000793
步骤A：参照实施例6的制备过程，用1-氨基-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)丙-2-醇替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，用3-氟-5-氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-羟基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.06(s，1H)，8.19(s，2H)，7.30(s，1H)，7.25(d，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.97(s，1H)，5.29(s，1H)，3.73～3.68(m，2H)，3.55(t，1H)，3.22(t，1H)，3.14(t，1H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：155.49，148.36，147.14，143.41，134.46，120.58，117.75，116.12，69.50，48.33，43.22.MS(ESI，[M+H]+)m/z：406.9.
实施例76 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1R，3R)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲
Figure GPA0000263793440000801
参照实施例1的制备过程，以(1R，3R)-环己二胺、3，4，5-三氯吡啶、3-氯-4-氟苯异氰酸酯为起始原料，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1R，3R)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)环己基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，8.24(s，2H)，7.75(t，J＝1.5Hz，1H)，7.27(t，J＝9.0Hz，1H)，7.17(t，J＝4.5Hz，1H)，6.32(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(t，J＝4.5Hz，1H)，3.92(s，1H)，1.47-1.90(m，8H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.80，153.26，151.35，148.47，146.49，138.16，119.57，118.05，117.28，50.22，44.98，38.06，32.68，30.62，20.07.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：431.0594.
实施例77 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000802
参照实施例1的制备过程，用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基丙烷-1，3-二胺(参照实施例1步骤A，用2-甲氧基丙烷-1，3-二胺、3，4，5-三氯吡啶制得)替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.21(s，2H)，7.74-7.75(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，6.33(t，J＝5.5Hz，1H)，5.99(t，J＝6.0Hz，1H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.41-3.45(m，1H)，3.23-30(m，5H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.84，153.35，151.44，148.42，147.28，138.15，119.56，118.29，117.28，79.60，57.32，45.63.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：421.0432.
实施例78 1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000803
参照实施例6的制备过程，用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，用3，5-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，8.21(s，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.46(t，J＝6.0Hz，1H)，5.96(t，J＝6.5Hz，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.44(t，J＝5.5Hz，1H)，3.22-3.31(m，5H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.50，148.42，147.28，143.46，120.64，118.20，116.19，79.52，57.34，45.68.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：437.0110.
实施例79 1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000811
步骤A：参照实施例6的制备过程，用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，用3，4-二氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.21(s，2H)，7.83(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.98(s，1H)，3.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.42(d，J＝4.5Hz，1H)，3.23-3.31(m，5H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.63，148.43，147.27，141.06，131.40，122.81，119.20，118.23，79.55，57.33，45.66.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：437.0106.
实施例80 1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲
Figure GPA0000263793440000812
参照实施例6的制备过程，用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，用3，4，5-三氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)-3-(3，4，5-三氯苯基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.21(s，2H)，7.67(s，2H)，6.52(s，1H)，5.96(s，1H)，3.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.44(t，J＝5.0Hz，1H)，3.21-3.31(m，5H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ174.83，148.43，147.22，133.17，118.14，79.48，57.36，45.82.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：470.9782.
实施例81 1-(3-氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲
Figure GPA0000263793440000821
参照实施例6的制备方法，用N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基丙烷-1，3-二胺替代N1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，用间氯苯胺替代3，4-二氟苯胺，制备1-(3-氯苯基)-3-(3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基丙基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.99(s，1H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，3.43(s，1H)，3.22-3.31(m，5H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.78，148.42，147.28，142.37，133.59，130.72，121.21，117.51，79.61，57.33，45.65.HRMS(ESI+，[M+H]+)m/z：403.0487.
实施例82 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环氧丙基-3-基)甲基)脲
Figure GPA0000263793440000822
反应流程
Figure GPA0000263793440000823
步骤A：向250ml单口瓶中加入三溴新戊醇(8g)，甲醇(40ml)，氢氧化钾(1.38g)，加热至70℃反应4h，抽滤旋干得3，3-二溴甲基环氧丙烷(4.48g，74.7％)，为无色液体。
步骤B：向250ml单口瓶中加入3，3-二溴甲基环氧丙烷(4g)，DMSO(30ml)，叠氮化钠(2.5g)，加热至60℃，反应3h，冰浴下加水100ml淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥2h、抽滤、浓缩得3，3-二叠氮甲基环氧丙烷(2.5g，89.2％)，为无色液体。
步骤C：向250ml单口瓶中加入3，3-二叠氮甲基环氧丙烷(2.5g)，甲醇(30ml)，钯碳(200mg)，室温反应6h，抽滤、滤液旋干得3，3-二氨甲基环氧丙烷(1.5g，88.2％)，为无色液体。
步骤D：向100ml单口瓶中加入3，3-二氨甲基环氧丙烷(1.2g)，3，4，5-三氯吡啶(3g)，加热至70℃，反应6h，加入二氯甲烷，柱层析纯化得N-((3-(氨甲基)环氧丙烷-3-基)甲基)-3，5-二氯吡啶-4-胺(250mg，14.7％)。
步骤E：向100ml单口瓶中加入N-((3-(氨甲基)环氧丙烷-3-基)甲基)-3，5-二氯吡啶-4-胺(220mg)，二氯甲烷(20ml)，3-氯-4-氟苯异氰酸酯(216mg)，反应6h，柱层析纯化得1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3-(((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)甲基)环氧丙基-3-基)甲基)脲(150mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.21(s，2H)，7.74(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.63(t，1H)，6.29(t，1H)，4.38(d，2H)，4.31(d，2H)，3.89(d，2H)，3.48(d，2H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ156.32，153.44，151.53，148.66，147.19，138.04，119.54，118.53，118.01，117.21，117.10，75.74，47.01，45.54，42.86.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：433.6.
实施例83(R)-N-(3-氯苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺及(R)-1-(3-氯苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000831
反应流程：
Figure GPA0000263793440000832
参照实施例6的制备方法，分别以(R)-3，5-二氯-N-(哌啶-3-基)吡啶-4-胺和(R)-1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-胺(参照实施例1步骤A，用(R)-3-氨基哌啶、3，4，5-三氯苯胺制得)、间氯苯胺作为反应原料，粗品经柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得到两个异构体，先洗脱出来的为化合物83-II，即(R)-1-(3-氯苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲，后洗脱出来化合物83-I，即(R)-N-(3-氯苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺。
83-I：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.25(s，2H)，7.62(s，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.49(d，J＝9.0Hz，1H)，4.16-4.18(m，1H)，3.81-3.84(m，1H)，3.61-3.64(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.26-3.28(m，1H)，1.92-1.99(m，2H)，1.61-1.69(m，2H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.31，148.50，142.61，133.17，119.19，50.82，44.76，30.96，23.05.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：399.2.
83-II：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.45(s，2H)，7.64(s，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，3.73-3.74(m，1H)，3.45-3.48(m，1H)，3.22-3.25(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，1.93-1.96(m，2H)，1.71-1.81(m，2H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.75，151.40，142.34，133.58，130.72，121.18，117.46，56.13，50.59，46.80，30.19，24.47.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：399.2.
实施例84(R)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-N-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酰胺及(R)-1-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(3，4，5-三氟苯基)脲
Figure GPA0000263793440000841
步骤A：参照实施例6的制备方法，分别以(R)-3，5-二氯-N-(哌啶-3-基)吡啶-4-胺和(R)-1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-胺、3，4，5-三氟苯胺做为反应原料，粗品经柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得到两个异构体，先洗脱出来化合物84-II，即(R)-1-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(3，4，5-三氟苯基)脲，后洗脱出来化合物84-I，即(R)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)-N-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酰胺。
84-I：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.24(s，2H)，7.36-7.39(m，2H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，4.16-4.17(m，1H)，3.81-3.85(m，1H)，3.60-3.63(m，1H)，3.23-3.37(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，1.65-1.72(m，2H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.94，148.50，146.38，119.22，103.53，50.77，49.17，44.59，30.92，22.98.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：419.2.
84-II：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.45(s，2H)，7.27-7.30(m，2H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，3.73-3.74(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)，3.22-3.24(m，1H)，2.98-3.14(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，1.79-1.80(m，2H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.63，151.39，149.51，102.13，55.99，50.57，46.85，30.12，24.46.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：419.2.
实施例85(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000842
步骤A：参照实施例1的制备过程，以(R)-吡咯烷-3-胺、3，4，5-三氯吡啶、3-氯-4-氟苯异氰酸酯作为起始原料，制备(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.36(s，2H)，7.75-7.76(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，6.54(d，J＝6.0Hz，1H)，4.28-4.29(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.72-3.76(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，3.26-3.28(m，1H)，2.20-2.24(m，1H)，1.86-1.88(m，1H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.26，153.37，151.46，149.58，138.06，122.16，119.55，118.37，117.28，56.79，50.06，32.17.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：403.2.
实施例86(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000851
步骤A：参照实施例1的制备过程，以(S)-吡咯烷-3-胺、3，4，5-三氯吡啶、3-氯-4-氟苯异氰酸酯作为起始原料，制备(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.36(s，2H)，7.75-7.76(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.54(d，J＝5.5Hz，1H)，4.28-4.29(m，1H)，3.84-3.85(m，1H)，3.73-3.75(m，1H)，3.62-3.63(m，1H)，3.38-3.39(m，1H)，2.21-2.22(m，1H)，1.86-1.87(m，1H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.26，153.43，151.46，148.61，138.06，122.16，119.38，117.28，56.79，50.06，32.17.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：403.2.
实施例87(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000852
步骤A：参照实施例1的制备过程，以(R)-3-氨基哌啶、3，4，5-三氯吡啶、3-氰基-4-氟苯异氰酸酯作为起始原料，制备(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.45(s，2H)，7.90-7.91(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74-3.75(m，1H)，3.45-3.47(m，1H)，3.22-3.24(m，1H)，2.99-3.15(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.71-1.81(m，2H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ158.46，156.48，151.39，138.03，128.40，125.40，117.24，100.21，56.06，50.58，46.88，30.17，24.49.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：408.3.
实施例88 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)氮杂环丁-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000861
步骤A：参照实施例1的制备过程，以氮杂环丁烷-3-胺、3，4，5-三氯吡啶、3-氯-4-氟苯异氰酸酯作为起始原料，制备1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)氮杂环丁-3-基)脲。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.08(s，2H)，7.74(s，1H)，7.27(s，2H)，6.93(s，1H)，4.90(s，2H)，4.46(s，2H)，4.39(s，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.02，153.50，151.59，149.21，147.82，137.93，119.77，119.50，119.36，118.72，118.67，117.23，117.06，116.07，64.35，41.02.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：389.2.
实施例89(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺及(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲
Figure GPA0000263793440000862
反应流程：
Figure GPA0000263793440000863
步骤A：根据实施例36，在步骤A中用(S)-3-氨基哌啶替代3-氨基哌啶，制备(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺(化合物89-I)及(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌啶-3-基)脲(化合物89-II)。
化合物89-I：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.25(s，2H)，7.71-7.73(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，5.48(d，J＝9.0Hz，1H)，4.17-4.18(m，1H)，3.81-3.84(m，1H)，3.60(s，1H)，3.26-3.29(m，1H)，1.70(d，J＝8.5Hz，1H)，1.63-1.67(m，2H)，1.48-1.49(m，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ155.33，153.71，151.80，148.49，146.41，138.31，121.13，119.96，116.91，50.79，49.23，44.67，30.95，23.01.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：416.9。
化合物89-II：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.62-8.63(m，1H)，8.43-8.44(m，2H)，7.71-7.74(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.18-7.19(m，1H)，6.24-6.27(m，1H)，3.74(s，1H)，3.45(t，J＝6.0Hz，1H)，3.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.12(d，J＝8.0Hz，1H)，2.99-3.01(m，1H)，1.94-1.95(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.45-1.47(m，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ154.83，153.32，151.40，149.49，138.12，128.39，119.54，118.28，117.27，56.12，50.59，46.84，30.20，24.48.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：416.9。
实验例1 核衣壳蛋白组装的抑制活性
通过HBV核心蛋白N末端149个氨基酸组成的装配结构域设计的衣壳蛋白荧光淬灭实验，来评价实施例化合物对HBV核衣壳蛋白组装的抑制活性。
材料与仪器
化合物：实施例的化合物为试验样品，溶于100％DMSO，配制成浓度为20mM溶液，氮气柜保存，下式化合物为对照品化合物：
Figure GPA0000263793440000871
HBV核心蛋白：HBV核心蛋白C150(aa1-150，C49A，C61A，C107A和150C)由上海药明康德新药开发有限公司从大肠杆菌中表达纯化。
试剂：荧光染料(BoDIPY-FL)(Invitrogen)，葡聚糖凝胶(源叶生物)。
仪器：酶标仪(Molecule Device，型号SpectraMax M2)；5ml Hitrap脱盐柱(GEBiosciences，17-1408-1)；Nanodrop(Thermo，Nanodrop 2000)。
方法
HBV核心蛋白(C150)荧光标记
将3管(3mg/管)C150蛋白用5ml Hitrap脱盐柱脱盐。
向每管脱盐后的C150蛋白加入50mM BoDIPY-FL荧光染料20μL混合均匀，4℃避光孵育过夜。
用Sephadex G-25凝胶过滤去除未与C150结合的荧光染料。
计算C150标记效率：荧光标记[BoDIPY-FL]的浓度＝A504/78,000M-1
荧光标记蛋白[C150Bo]的浓度＝(A280-[BoDIPY-FL]x1300M-1)/60,900M-1
荧光标记效率(Number of dyes per C150Bo)＝[BoDIPY-FL]/[C150Bo]。
C150蛋白组装实验：
化合物稀释：取3μL 20mM化合物母液加入到7μL DMSO中，然后取4μL该溶液至36μL50mM HEPES中，然后用10％DMSO/50mM HEPES进一步3倍系列稀释8个浓度。
将C150Bo用50m M HEPES稀释到2μM。
取37.5μL C150Bo和2.5μL化合物加入到96孔反应板中混匀，室温孵育15分钟。
取10μL的750mM NaCl/50mM HEPES加入到反应孔中，NaCl的终浓度为150mM。0％蛋白组装对照孔，加入10μL的50mM HEPES，NaCl的终浓度为0mM；100％蛋白组装对照孔，加入10μL的5M NaCl/50mM HEPES，NaCl的终浓度为1M。DMSO终浓度为0.5％，化合物最高终浓度为30μM，C150Bo终浓度为1.5μM。
室温孵育1小时。
测量荧光信号(激发光485nm发射光535nm)。
数据分析：蛋白组装％＝[1-(样品荧光值-1M NaCl荧光值)/(0M NaCl荧光值-1MNaCl荧光值)]×100.
EC50值通过prism软件计算，方程为sigmoidal dose-response(variable slope)equation
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部。
实验结果
表2.核衣壳蛋白组装的抑制活性结果
化合物 EC50 化合物 EC50 化合物 EC50
实施例1 A 实施例13 B 实施例36 A
实施例2 A 实施例15 A 实施例37 A
实施例3 C 实施例22 B 实施例38 B
实施例6 A 实施例23 B 实施例39 A
实施例7 A 实施例25 A 实施例40 A
实施例11 B 实施例26 A 实施例42 B
实施例12 A 实施例32 C 对照品化合物 C
注：1μM≤A≤10μM；10μM＜B≤20μM；20μM＜C≤30μM。
实验例2：HepG2.2.15细胞毒活性
实验材料
细胞
HepG2.2.15细胞由药明康德提供。
化合物
受试化合物：本申请化合物用二甲基亚砜(DMSO)配制成20mM母液暂存氮气柜。
对照化合物：
Figure GPA0000263793440000891
主要试剂
实验使用的主要试剂包括QIAamp 96 DNA Blood Kit(12)(Qiagen)，FastStartUniversal Probe Master(Roche)，Cell-titer Blue检测试剂(Promega)。
实验方法
化合物稀释：体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验所用化合物均5倍系列稀释，得8个不同浓度值的样品待用。细胞毒性实验受试及对照化合物起始浓度为100μM，抗HBV活性实验的起始浓度为10μM，DMSO终浓度为0.5％。
体外抗HBV活性实验：种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第五天，吸除培养孔中旧的培养液，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。
第八天，收集孔板中的细胞培养上清，提取上清中的HBV DNA，qPCR检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。
细胞毒性实验：种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第五天，吸除培养孔中旧的培养液，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。第八天，向培养板中每孔加入Cell-titerBlue试剂，酶标仪检测各孔的荧光值。
分析数据：
应用如下公式计算抑制百分比：
％Inh.＝[(DMSO对照PCR荧光值-样品PCR荧光值)/DMSO对照PCR荧光值]*100％
应用如下公式计算细胞活性百分比：
％Cell viability＝[(样品荧光值-培养基荧光值)/(DMSO荧光值-培养基荧光值)]*100％
用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50和CC50值，方程为S型量-效(可变斜率)方程：
Y＝最小抑制率+(最大抑制率-最小抑制率)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))
X表示浓度对数值，Y表示效应值。
Y从底部起始并以S型拟合到顶部。
实验结果如表3所示。
表3.HepG2.2.15细胞毒性(CC50)、抗HBV活性实验(EC50)结果
化合物编号 EC50 CC50 化合物编号 EC50 CC50
1 A++ +++ 55-R(37) A++ ++
6 A++ +++ 56-R(36) A+ +++
7 A++ +++ 70 A +++
11 A +++ 71 A+ +++
13 A +++ 72 A +++
22 A+ +++ 75 A+ ++
23 A+ +++ 76 A+ +
25 A++ + 82 A +++
32 A +++ 83-II A+ ++
36 A++ + 84-II A+ ++
37 A++ + 89 A +++
50 A+ +++ 对照品化合物 A+ ++
注：EC50：A++＜0.4μM；0.4μM≤A+＜1μM；1μM≤A≤10μM
CC50：+＜10μM；10μM≤++＜30μM；30μM≤+++。

Claims (20)

1.式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
A-M-L-D
I
其中，
A部分选自
Figure FDA0002950885970000011
Ra选自卤素、亚硝基、硝基、氰基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1～3个Rb取代，Rb选自卤素、亚硝基、硝基或氰基；
M部分选自
Figure FDA0002950885970000012
Z选自C，n选自0或1，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、C1-3烷基、羟基、或C1-3烷氧基；
L部分选自
Figure FDA0002950885970000013
X选自O，W选自单键、
Figure FDA0002950885970000014
D部分选自
Figure FDA0002950885970000015
所述Rd选自卤素、亚硝基、硝基、氰基、C1-6烷基或1～3个卤素取代的C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1～3个Rb取代，所述Rb选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基或氰基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2,2-二氟乙基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra选自F、Cl或Br。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A部分选自
Figure FDA0002950885970000016
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A部分选自
Figure FDA0002950885970000021
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地选自H、甲基、乙基、羟基或甲氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1和R5各自独立地选自H或甲基，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自独立地选自H、甲基、羟基或甲氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述M部分选自
Figure FDA0002950885970000022
10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述M部分选自
Figure FDA0002950885970000023
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L部分选自
Figure FDA0002950885970000024
X选自O，W选自单键或
Figure FDA0002950885970000025
12.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Rd选自F、Cl、Br、亚硝基、硝基、氰基、C1-4烷基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2,2-二氟乙基。
13.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Rd选自F、Cl或Br。
14.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述D部分选自
Figure FDA0002950885970000026
15.根据权利要求14所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述D部分选自
Figure FDA0002950885970000031
16.以下化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002950885970000032
Figure FDA0002950885970000041
Figure FDA0002950885970000051
17.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1-16任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
18.根据权利要求1-16任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求17所述药物组合物在制备用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，其特征在于，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病。
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