CN109745295A

CN109745295A - 利伐沙班口服固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN109745295A
Application number: CN201910211402.9A
Authority: CN
Inventors: 许永翔; 赵新慧
Original assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2019-05-14
Anticipated expiration: 2039-03-15
Also published as: CN109745295B

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：2％‑30％利伐沙班、0.5％‑5％润湿剂、60％‑90％填充剂、3％‑10％崩解剂和0.1％‑1.5％润滑剂。此外，还公开了制备方法。本发明的口服固体制剂，避免了使用亲水性粘合剂，并克服了利伐沙班口服固体制剂溶出度差的问题。

Description

利伐沙班口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及利伐沙班口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

利伐沙班是一种具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-恶唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水中几乎不溶，属于BCS II类化合物。

由于利伐沙班具有水中几乎不溶的溶解特性，利伐沙班口服固体制剂要解决的关键问题是，提高利伐沙班在体内外的溶出速度，从而保证利伐沙班口服固体制剂的口服生物利用度，因此，现有技术公开了多种改进利伐沙班体外溶出度的方法和制剂。

拜耳公司在中国专利ZL200480035106.X中公开了一种利伐沙班口服固体制剂及其制备方法：该产品采用流化床湿法造粒，在其过程中通过把活性物质加入到含羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的亲水性溶剂中的方法来改善本品的体外溶出行为。”

江苏豪森药业股份有限公司在中国专利CN104337787A中公开了一种增加崩解剂用量来解决了难溶性药物利伐沙班的溶出度差的问题。

发明内容

本发明人开发了一种利伐沙班口服固体制剂，避免了使用亲水性粘合剂，并克服了利伐沙班口服固体制剂溶出度差的问题。

本发明的目的是提供一种利伐沙班口服固体制剂。

本发明的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种利伐沙班口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：2％-30％利伐沙班、0.5％-5％润湿剂、60％-90％填充剂、3％-10％崩解剂和0.1％-1.5％润滑剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，其中，润湿剂为十二烷基硫酸钠。

在本发明的实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。

在本发明的实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、和交联聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素。

在本发明的实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠。

在本发明的实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，其中，利伐沙班与润湿剂和水配制成混悬液，然后将该混悬液加入填充剂和崩解剂的预混物中。

在本发明的实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，其中，所述混悬液中润湿剂与水的重量比为1∶4～1∶150；优选地为1∶7～1∶50。

在一些实施方案中，本发明提供的利伐沙班口服固体制剂，是由如下重量百分比的成分组成：2％-30％利伐沙班、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、60％-90％填充剂、3％-10％交联羧甲基纤维素钠和0.1％-1.5％硬脂酸镁，这里，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖；可选地，其中，微晶纤维素与乳糖重量比为1∶0.1-1∶10。

在本发明的一些实施方案中，乳糖可以是一水乳糖。

另一方面，本发明提供了上述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)配制混悬液

将润湿剂溶于水中，并将利伐沙班悬浮其中，在30-50℃加热搅拌，并超声处理；

(2)预混

填充剂和崩解剂混合均匀，得到预混物；

(3)制粒和整粒

将步骤(1)得到的悬浮液地加入步骤(2)预混物中制软材，过筛网制粒；经干燥和整粒，得干颗粒；

(4)总混

将润滑剂加入步骤(3)得到的干颗粒，混合均匀。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法，还包括压片和包衣的步骤。

本发明的利伐沙班口服固体制剂在未使用水溶性聚合物的情况下，得到了溶出度高的利伐沙班口服固体制剂。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步描述本发明。对于本领域技术人员而言，根据本发明的教导，采用现有技术对下列实施例进行等同替换式改进仍属于本发明的保护范围。

溶出度装置：桨法

转速：75rpm

溶出介质：0.2％十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸缓冲液

溶出介质体积：900ml

取样时间点：5、10、15、20、30、45、60min

取样体积：7ml(滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试液)

UV法，测定波长：247nm

实施例1

利伐沙班片

(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)

将处方量的十二烷基硫酸钠溶解于处方量的纯化水中，完全溶解后，加入处方量的利伐沙班悬浮于该溶液中，40℃搅拌1h，再将悬浮液超声处理1h。

(2)预混

将处方量的微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得预混物。

(3)制粒干燥及整粒

将(1)得到的悬浮液缓慢均匀地加入预混物中制软材，过40目筛网制粒。55±5℃鼓风干燥箱干燥，至水分在2％～3％范围内。将颗粒取出，过80目筛网整粒，得干颗粒。

(4)总混

加入外加辅料硬脂酸镁0.6mg/片，混合均匀。

(5)压片

压片硬度范围为5-9kg。

(6)包衣

将欧巴代(Y-1-7000)分散于水中，搅拌均匀，过80目筛，即得包衣液。将片芯投入包衣锅中，控制包衣锅的转速为3-14rpm，片床温度为35-55℃，进风温度为50-85℃，喷液转速为20-60rpm，包衣增重约4％，包衣结束后将包衣锅内温度降至40℃以下，出片。

实施例2

利伐沙班片

(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)

将处方量的十二烷基硫酸钠溶解于处方量的纯化水中，完全溶解后，加入处方量的利伐沙班悬浮于该溶液中，40℃搅拌1h，再将悬浮液超声处理1.5h。

(2)预混

(3)制粒干燥及整粒

将(1)得到的悬浮液缓慢均匀地加入预混物中制软材，过40目筛网制粒。50～70℃流化床干燥，至水分在2％～3％范围内。将颗粒取出，过80目筛网整粒，得干颗粒。

(4)总混

加入外加辅料硬脂酸镁1.0mg/片，混合均匀。

(5)压片

压片硬度范围为5-9kg。

(6)包衣

将欧巴代(14F1200)分散于水中，搅拌均匀，过80目筛，即得包衣液。将片芯投入包衣锅中，控制包衣锅的转速为3-14rpm，片床温度为35-55℃，进风温度为50-85℃，喷液转速为20-60rpm，包衣增重约4％，包衣结束后将包衣锅内温度降至40℃以下，出片。

对比例1

采用中国专利ZL200480035106.X中公开的利伐沙班口服固体制剂及其制备方法实施例1方法制备样品

(1)处方

将羟丙基甲基纤维素(5cp)和十二烷基硫酸钠溶于水中，将微粉化的利伐沙班悬浮到该溶液中。由此制备的混悬液在流化床造粒阶段作为颗粒化液体喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠组成的物料上。在干燥和过筛(0.8mm网眼宽度)所得到的颗粒后添加和混合硬脂酸镁。由此得到的可压制的混合物被压制成6mm直径和50-100N硬度的片剂。随后用二氧化钛涂覆片剂，二氧化钛悬浮在由羟丙基甲基纤维素(15cp)和聚乙二醇组成的水溶液中。

溶出度结果的对比

本发明无需将原料药进行特殊的微粉化处理，亦无需采用以亲水粘合剂制备亲水含药颗粒的繁琐工艺，通过润湿剂/助溶剂SDS与API加热搅拌和超声分散的方法，制成API+SDS的混悬液，并以该混悬液加入其它辅料混合物中湿法制粒、干燥，过80目筛网整粒，压片，包衣。该制备方法简捷、稳定，制得的片剂可大大提高片剂的溶出速度，达到5min溶出大于85％，10min溶出大于90％的技术效果，从而实现了BCSII类低溶解高渗类药物制剂的开发要求。

Claims

1.一种利伐沙班口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：2％-30％利伐沙班、0.5％-5％润湿剂、60％-90％填充剂、3％-10％崩解剂和0.1％-1.5％润滑剂。

2.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，润湿剂为十二烷基硫酸钠。

3.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。

4.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、和交联聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素。

5.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠。

6.如权利要求1至5中任一项所述的口服固体制剂，其中，利伐沙班与润湿剂和水配制成混悬液，然后将该混悬液加入填充剂和崩解剂的预混物中。

7.如权利要求6所述的口服固体制剂，其中，所述润湿剂与水的重量比为1∶4～1∶150；优选地为1∶7～1∶50。

8.如权利要求1所述的口服固体制剂，所述口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：2％-30％利伐沙班、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、60％-90％填充剂、3％-10％交联羧甲基纤维素钠和0.1％-1.5％硬脂酸镁，这里，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖；可选地，微晶纤维素与乳糖重量比为1∶0.1-1∶10。

9.如权利要求1-8中任一项所述口服固体制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)配制混悬液

(2)预混

填充剂和崩解剂混合均匀，得到预混物；

(3)制粒和整粒

(4)总混

将崩解剂加入步骤(3)得到的干颗粒，混合均匀。

10.如权利要求9所述的制备方法，还包括压片和包衣。