CN109734708A - 嘧啶吲哚类Nur77受体调控剂及其制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶吲哚类Nur77受体调控剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

嘧啶吲哚类Nur77受体调控剂及其制备方法和应用，涉及嘧啶吲哚类衍生物。提供具有新结构的一类嘧啶吲哚类衍生物，及在药学上可接受的盐、水合物及药学上可接受的前药。提供结构式I所代表的嘧啶吲哚类衍生物或其可药用盐和前药的制备方法。提供一类具有新结构的嘧啶吲哚类衍生物在制备Nur77受体诱导剂的用途。提供一类新颖可调节Nur77信号通路活性的衍生物，它们可以通过调控Nur77相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而可以用于人和动物的多种疾病，如恶性肿瘤的治疗和预防。

Description

嘧啶吲哚类Nur77受体调控剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及嘧啶吲哚类衍生物，尤其是涉及嘧啶吲哚类Nur77受体调控剂及其制备方法和应用。
背景技术
孤儿核受体Nur77，其也被称为NGFIB(神经生长因子IB)或孤儿核受体TR3，是癌症、新陈代谢和炎症性疾病发生发展过程中一个的关键调节子。作为一类即刻早期应答基因，Nur77在大量细胞过程中起着重要作用，包括由细胞***素、激素、压力、代谢和凋亡信号等不同刺激引起的细胞生存、凋亡、炎症和自噬过程。Nur77是预防于治疗癌症、肿瘤药物的一个理想靶点。目前研究发现，Nur77是一种细胞存活因子，可以介导多种生存信号通路，包括MAPK、NF-kB、蛋白激酶A、蛋白激酶C通路；Nur77也是一种细胞凋亡因子，可以介导钙离子载体、内质网渗透压、线粒体渗透压、P53、BCL-2等发挥促凋亡作用。Nur77的死亡作用最早于1994年发现，T细胞受体信号能够诱导Nur77表达，在T细胞受体所介导的细胞凋亡过程中Nur77的表达增加。鉴于Nur77在多种细胞过程以及多种疾病过程中的重要作用，其已成为开发此类疾病的新疗法的重要靶点。因此，本领域需要寻找有效的、特异性结合Nur77的配体，以开发用于治疗癌症的新疗法。
发明内容
本发明的第一目的在于提供具有新结构的一类嘧啶吲哚类衍生物，及在药学上可接受的盐、水合物及药学上可接受的前药，其结构式I如下：
其中，R1代表取代或未取代的芳香基团，优选为R2代表代表直链烷基或环烷烃，金刚烷基，吗啉-1-基，取代或未取代的杂环化合物，取代或未取代的3-吲哚，优选为正己基，金刚烷基，吗啉-1-基， n是2或3。
本发明的嘧啶吲哚类衍生物为：
所述嘧啶吲哚类衍生物优选：
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH117)
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH133)
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH129)
N-(3-吗啉丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH102)
5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH137)
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH138)
N-苯乙基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH141)
N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH173)
N-丁基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH193)
N-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH130)
N-(4-羟苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH158)
N-(4-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH164)
N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH170)
N-(3-(二正丁氨)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH167)
5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH188)
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH146)
N-(3-(二甲氨基)乙基)-5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH185)
5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH142)
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH147)
N-(5-(二乙氨基)戊烷-2-基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH125)
N-(3-(二正丁胺基)丙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH178)
N-(2-(二异丙基胺基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH133)
N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH157)
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH152)
N-(3-(二甲氨基)乙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH149)
N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH123)
N-(2-吗啉乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH118)
N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH101)
N-(3-(4-甲基哌嗪1-基)丙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH139)
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH142)。
本发明的第二个目的在于提供结构式I所代表的嘧啶吲哚类衍生物或其可药用盐和前药的制备方法，包括以下步骤：
1)以对硝基苯肼(1)为原料，无水乙醇为溶剂；
2)在搅拌状态下滴加丙酮酸乙酯，滴加结束后升温加热至回流，得黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙(2)；
3)将步骤2)得到的黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙(2)在多聚磷酸催化条件下加热，得到中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(3)；
4)将硝基还原为氨基，得到5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(4)；
5)将步骤4)得到的5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(4)的氨基转化为胍，再与3-(二甲氨基)-1-(取代或未取代的芳基)-2-丙烯-1-酮反应，得到中间体酯(7)；
6)将步骤5)得到的中间体酯(7)水解为酸(8)，然后将酸(8)与不同的胺缩合，得到目标化合物嘧啶吲哚类衍生物。
具体合成路线如下：
其中，R1代表取代或未取代的芳香基团，优选为R2代表直链烷基或环烷烃，金刚烷基，脂肪胺基，吗啉-1-基，取代或未取代的杂环化合物，取代或未取代的3-吲哚，优选为正己基，金刚烷基，吗啉-1-基， n代表2或3。
本发明的第三目的在于提供一类具有新结构的嘧啶吲哚类衍生物在制备Nur77受体诱导剂的用途。
本发明的第四目的在于提供一类新颖可调节Nur77信号通路活性的衍生物，它们可以通过调控Nur77相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而可以用于人和动物的多种疾病，如恶性肿瘤的治疗和预防。
本发明涉及一类新的嘧啶吲哚类衍生物以及制备方法和医药用途，具体涉及一类作为Nur77调控剂的嘧啶吲哚类化合物和制备方法及其用作孤儿核受体Nur77的配体的用途。本发明还涉及所述嘧啶吲哚类衍生物、含有所述衍生物的药物组合用于预防或治疗与孤儿核受体Nur77相关的疾病的用途，特别是作为Nur77调控剂应用于制备预防或***、炎症等疾病的药物的用途。
附图说明
图1为用Biacore检测QH系列化合物与Nur77-LBD蛋白的单点结合图。
图2为用Biacore检测部分QH系列化合物与Nur77-LBD蛋白的浓度梯度结合图。
图3为用双荧光素酶报告基因***检测QH系列化合物对Nur77的转录激活的作用。
图4为QH117对核受体Nur77、RARα、RXRα、PPARγ等的转录激活作用。在图4中，(a)QH117对Nur77转录激活；(b)表示QH117对RARα无转录激活，并以RARα配体ATRA为阳性对照；(c)表示QH117对RXRα无转录激活，并以RXRα配体9-cis为阳性对照；(d)表示QH117对PPARγ无转录激活，并以PPARγ配体罗格列酮为阳性对照。
图5为部分QH系列化合物在Hela细胞中诱导PARP切割的作用。
图6为QH117对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用。在图6中，曲线a为HT29，b为SW620，c为HCT116，d为MDA-MB-231，e为MCF-7，f为T47D，g为HeLa。
图7为QH117对肿瘤细胞的促PARP切割作用由Nur77介导。
图8为QH117对肿瘤细胞的增殖抑制作用由Nur77介导。
图9为QH117对肿瘤细胞的促凋亡作用由Nur77介导。
具体实施方式
为了便于理解本发明，现结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH117)
中间体I：5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯的制备
在250mL干燥双颈瓶中依次加入对硝基苯肼(10.00g,0.065mol)和无水乙醇(85mL)，再在搅拌状态下滴加丙酮酸乙酯(8.14g,0.072mol)，滴加结束后升温加热至回流，回流反应2h后，TLC检测反应已结束，停止反应。反应液冷却至室温，抽滤，收集滤饼，烘干得黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙13.80g，收率89.6％，熔点(m.p.)：197.0～199.2℃。
在干燥的500mL反应瓶中，先依次加入丙酮酸乙酯对硝基苯腙(10.00g,0.042mol)、多聚磷酸(110.00g)，再在搅拌状态升温到100℃，保温反应2h。TLC检测反应已结束，停止反应。反应液冷却至室温，加大量的冰水，抽滤，收集滤饼，烘干得绿色固体产物5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯8.90g，收率90.2％，m.p.:222.2～224.3℃。
在干燥的250mL反应瓶中，先依次加入乙醇(80mL)、水(20mL)、乙酸(10mL)和铁粉(8.62g,0.154mol)；再在搅拌状态升温到75℃，分批加入化合物4(9.00g,0.039mol)，滴加结束后保温反应2h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液热过滤，滤液冷却后减压浓缩除去溶剂；浓缩得到的粘稠液体中加入80mL水后，在搅拌下加入80mL乙酸乙酯，并用碳酸氢钠调pH为7～8；液体过滤后分液，有机相用15g无水硫酸钠干燥5h，过滤，滤液减压浓缩得到的固体用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)得红色固体产物5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯6.10g，收率77.7％。
中间体II：5取代-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL、5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.017mol)和氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，***洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.92g,0.017mol)，并滴加氢氧化钠(0.80g,0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯4.12g，收率69.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL、5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.00g，0.014mol)和40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸4.19g，收率91.0％。
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH117)
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL、5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(100.0mg,0.30mmol)、EDCI(86.8mg,0.45mmol)和HOBT(41.5mg,0.30mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入正N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(30.7mg，0.30mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1，v/v)，得到固体产物89.0mg，收率68.46％。其中所述的5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，EDCI，HOBT，N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),9.57(s,1H),9.36(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(dd,J＝1.65,4.77Hz,1H),8.57(d,J＝5.13Hz,1H),8.49(td,J＝1.88,7.98Hz,1H),8.46(t,J＝5.69Hz,1H),8.14(s,1H),7.58(ddd,J＝0.64,4.81,7.93Hz,1H),7.48(dd,J＝1.93,8.89Hz,1H),7.43(d,J＝5.13Hz,1H),7.38(d,J＝8.62Hz,1H),7.05(d,J＝1.47Hz,1H),3.31(q,J＝6.85Hz,2H),2.25～2.30(m,2H),2.15(s,6H),1.68(quin,J＝7.11Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,133.5,133.2,132.9,132.6,127.5,124.4,118.9,112.5,111.6,107.8,102.7,66.7,58.0,53.8(*2),36.6；ESI-MS(+):416.2[M+H]+。
实施例2：N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH133)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成N,N-二乙丙基乙烷-1,2-二胺(43.3mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物47.2mg，收率32.9％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),9.57(s,1H),9.36(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(dd,J＝1.56,4.68Hz,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.49(td,J＝1.88,7.98Hz,1H),8.35(t,J＝5.78Hz,1H),8.13(s,1H),7.59(dd,J＝4.77,7.89Hz,1H),7.49(dd,J＝1.93,8.90Hz,1H),7.43(d,J＝4.95Hz,1H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.03(d,J＝1.28Hz,1H),3.21～3.27(m,2H),2.96～3.02(m,2H),2.53～2.58(m,2H),0.97～1.03(m,12H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.8,127.6,124.3,118.9,112.5,111.6,107.8,102.4,49.0(*2),44.8,41.1,21.2(*4)；ESI-MS(+):458.3[M+H]+。
实施例3：N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH129)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-氨基(57.1mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物87.2mg，收率55.5％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.47(d,J＝1.47Hz,1H),10.67(d,J＝1.65Hz,1H),9.48(s,1H),8.57(t,J＝5.69Hz,1H),8.52(d,J＝5.14Hz,1H),8.16～8.20(m,2H),8.15(d,J＝1.28Hz,1H),7.54～7.58(m,3H),7.51(dd,J＝1.93,8.89Hz,1H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.33～7.35(m,1H),7.24(d,J＝8.80Hz,1H),7.17(d,J＝2.38Hz,1H),7.10(d,J＝2.38Hz,1H),7.07(d,J＝1.65Hz,1H),6.72(dd,J＝2.38,8.80Hz,1H),3.71～3.77(m,3H),3.55～3.61(m,2H),2.96(t,J＝7.43Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,161.6,161.1,159.5,153.5,137.4,133.7,133.1,132.8,131.8,131.2,129.3,128.1,127.6,127.3,123.8,118.8,112.5,112.5,112.2,111.6,111.4,107.6,102.6,100.6,60.2,55.7,25.8；ESI-MS(+):504.2[M+H]+。
实施例4：N-(3-吗啉丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH102)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成3-吗啉丙烷-1-胺(43.2mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物65.1mg，收率45.5％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),9.57(s,1H),9.36(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(dd,J＝1.47,4.77Hz,1H),8.57(d,J＝4.95Hz,1H),8.49(td,J＝1.86,8.02Hz,1H),8.44(t,J＝5.69Hz,1H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝4.77,7.89Hz,1H),7.48(dd,J＝1.93,8.90Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.06(d,J＝1.28Hz,1H),3.58(t,J＝4.40Hz,4H),3.30～3.34(m,2H),2.31～2.40(m,6H),1.71(quin,J＝7.06Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.7,127.5,124.4,118.9,112.5,111.6,107.8,102.5,66.7(*2),56.5,53.8(*2),37.7,26.7；ESI-MS(+):458.2[M+H]+。
实施例5：5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH137)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(34.2mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物45.7mg，收率34.5％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H),9.57(s,1H),9.33-9.38(m,1H),8.73(dd,J＝1.56,4.68Hz,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.49(td,J＝1.86,8.02Hz,1H),8.43(t,J＝5.69Hz,1H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝4.86,7.98Hz,1H),7.49(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.38(d,J＝8.62Hz,1H),7.08(d,J＝1.28Hz,1H),3.40～3.47(m,6H),2.61(t,J＝6.79Hz,2H),1.65～1.74(m,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.6,127.5,124.4,118.9,112.5,111.6,107.8,102.8,55.5,54.2(*2),38.6,23.6(*2)；ESI-MS(+):428.2[M+H]+。
实施例6：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH138)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(48.0mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物88.7mg，收率59.9％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H),10.83(br.s.,1H),9.58(s,1H),9.36(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(dd,J＝1.38,4.68Hz,1H),8.56～8.61(m,2H),8.50(td,J＝1.86,8.02Hz,1H),8.14(s,1H),7.62(d,J＝7.70Hz,1H),7.59(dd,J＝4.77,7.89Hz,1H),7.49(dd,J＝1.83,8.80Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.39(d,J＝8.80Hz,1H),7.35(d,J＝8.07Hz,1H),7.21(d,J＝1.83Hz,1H),7.06～7.10(m,2H),6.98～7.02(m,1H),3.57-3.62(m,2H),2.99(t,J＝7.52Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,136.7,134.8,133.4,133.2,132.9,132.8,127.7,127.6,124.4,123.1,121.4,118.9,118.8,118.7,112.5,112.3,111.9,111.6,107.8,102.6,25.8,14.6；ESI-MS(+):474.2[M+H]+。
实施例7：N-苯乙基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH141)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-苯基乙烷-1-胺(36.3mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物98.2mg，收率72.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),9.52-9.62(m,1H),9.36(d,J＝1.65Hz,1H),8.73(dd,J＝1.65,4.77Hz,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.54(t,J＝5.59Hz,1H),8.49(td,J＝1.93,8.07Hz,1H),8.13(s,1H),7.59(ddd,J＝0.64,4.81,7.93Hz,1H),7.48(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.37(d,J＝8.80Hz,1H),7.29～7.33(m,2H),7.26～7.29(m,2H),7.19～7.23(m,1H),7.06(d,J＝1.47Hz,1H),3.44～3.57(m,2H),2.84～2.94(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,140.0,134.8,133.4,133.2,132.9,132.6,129.1(*2),128.8(*2),127.5,126.6,124.4,118.9,112.5,111.6,107.8,102.6,40.9,35.7；ESI-MS(+):438.2[M+H]+。
实施例8：N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH173)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-氨基(52.3mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物88.2mg，收率58.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.47(s,1H),10.67(s,1H),9.56(s,1H),9.36(d,J＝1.65Hz,1H),8.73(dd,J＝1.65,4.77Hz,1H),8.57(d,J＝5.13Hz,1H),8.55-8.56(m,1H),8.49(td,J＝1.95,8.02Hz,1H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝4.86,7.79Hz,1H),7.49(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.43(d,J＝4.95Hz,1H),7.37～7.40(m,2H),7.23(d,J＝8.07Hz,1H),7.15(d,J＝2.02Hz,1H),7.07(d,J＝1.47Hz,1H),6.90(dd,J＝1.10,8.25Hz,1H),3.53～3.60(m,2H),2.96(t,J＝7.52Hz,2H),2.35～2.39(m,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,135.1,134.8,133.4,133.2,132.9,132.8,128.0,127.6,127.1,124.4,123.2,123.0,118.9,118.5,112.5,111.8,111.6,111.5,107.8,102.6,40.5,25.8,21.8；ESI-MS(+):487.2[M+H]+。
实施例9：N-丁基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH193)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成正丁烷(21.9mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物98.2mg，收率81.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),9.57(s,1H),9.36(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(dd,J＝1.56,4.68Hz,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.49(td,J＝1.86,8.02Hz,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝4.77,7.89Hz,1H),7.49(d,J＝1.83Hz,1H),7.47～7.50(m,1H),7.43(d,J＝4.95Hz,1H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.08(d,J＝1.47Hz,1H),3.30(d,J＝6.24Hz,2H),1.54(t,J＝7.24Hz,2H),1.33～1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.43Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,124.3,112.5,111.6,102.5,38.9,38.9,20.3,20.1；ESI-MS(+):386.2[M+H]+。
实施例10：N-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH130)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-氨基(52.0mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物100.2mg，收率66.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),10.72(s,1H),9.56(s,1H),9.36(d,J＝1.47Hz,1H),8.71-8.75(m,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.54～8.56(m,1H),8.49(d,J＝8.07Hz,1H),8.13(s,1H),7.58(dd,J＝4.77,7.89Hz,1H),7.52(d,J＝7.70Hz,1H),7.49(dd,J＝1.47,8.80Hz,1H),7.43(d,J＝5.13Hz,1H),7.38(d,J＝8.62Hz,1H),7.24(d,J＝7.70Hz,1H),7.04(d,J＝0.73Hz,1H),6.92～7.00(m,2H),3.45(q,J＝6.85Hz,2H),2.92(t,J＝7.34Hz,2H),2.33(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,135.7,134.8,133.4,133.2,132.9,132.7,128.8,127.6,124.4,120.4,118.9,118.6,117.8,112.5,111.7,110.9,108.1,107.8,102.5,40.5,24.8,11.7；ESI-MS(+):487.2[M+H]+。
实施例11：N-(4-羟苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH158)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成4-(2-氨乙基)苯酚(41.0mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物60.6mg，收率43.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(br.s.,1H),9.57(s,1H),9.36(br.s.,1H),9.19(br.s.,1H),8.73(d,J＝3.67Hz,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.49(d,J＝5.87Hz,2H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝4.77,7.70Hz,1H),7.49(dd,J＝1.28,8.62Hz,1H),7.43(d,J＝4.95Hz,1H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.03～7.09(m,3H),6.70(d,J＝8.25Hz,2H),3.46(q,J＝6.91Hz,2H),2.76(t,J＝7.43Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,156.1,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.7,130.0(*2),127.5,124.3,118.9,115.6(*2),112.5,111.6,107.8,102.6,41.3,35.0；ESI-MS(+):450.2[M+H]+。
实施例12：N-(4-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH164)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-氨(45.3mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物80.6mg，收率55.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(br.s.,1H),9.57(br.s.,1H),9.36(br.s.,1H),8.73(d,J＝3.85Hz,1H),8.57(d,J＝4.58Hz,1H),8.50(br.s.,2H),8.14(br.s.,1H),7.57～7.61(m,1H),7.49(d,J＝8.62Hz,1H),7.43(d,J＝4.77Hz,1H),7.38(d,J＝8.62Hz,1H),7.18(d,J＝7.89Hz,2H),7.06(br.s.,1H),6.87(d,J＝8.07Hz,2H),3.72(s,3H),3.49(d,J＝6.05Hz,2H),2.81(t,J＝6.88Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,158.2,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.7,131.8,130.1(*2),127.5,124.3,118.9,114.2(*2),112.5,111.6,107.8,102.6,55.4,41.2,34.9；ESI-MS(+):464.2[M+H]+。
实施例13：N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH170)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-氨基(57.6mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物78.6mg，收率50.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),10.50(d,J＝1.47Hz,1H),9.57(s,1H),9.36(d,J＝1.65Hz,1H),8.73(dd,J＝1.47,4.77Hz,1H),8.61(s,1H),8.57(d,J＝5.13Hz,1H),8.55(t,J＝5.69Hz,1H),8.50(td,J＝1.88,7.98Hz,1H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝4.86,7.79Hz,1H),7.49(dd,J＝1.83,8.80Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.39(d,J＝8.80Hz,1H),7.14(d,J＝8.62Hz,1H),7.10(d,J＝2.02Hz,1H),7.08(d,J＝1.28Hz,1H),6.91(d,J＝2.02Hz,1H),6.61(dd,J＝2.20,8.62Hz,1H),3.53～3.58(m,2H),2.87～2.92(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,150.7,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.8,131.3,128.4,127.6,124.4,123.6,118.9,112.5,112.1,111.8,111.6,111.3,107.8,102.8,102.6,40.1,25.9；ESI-MS(+):489.2[M+H]+。
实施例14：N-(3-(二正丁氨)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH167)
反应步骤同实施例1的合成，将N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺换成N,N-二正丁基丙基-1,3-二胺(55.6mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物66.6mg，收率42.8％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),9.56(s,1H),9.36(d,J＝1.47Hz,1H),8.70-8.76(m,1H),8.57(d,J＝5.14Hz,1H),8.49(d,J＝7.89Hz,1H),8.40(t,J＝5.41Hz,1H),8.13(s,1H),7.58(dd,J＝4.86,7.79Hz,1H),7.48(dd,J＝1.47,8.80Hz,1H),7.43(d,J＝5.14Hz,1H),7.37(d,J＝8.80Hz,1H),7.05(s,1H),3.27～3.33(m,2H),2.43(t,J＝6.97Hz,2H),2.35(t,J＝7.15Hz,4H),1.66(quin,J＝6.92Hz,2H),1.37(quin,J＝7.24Hz,4H),1.27(qd,J＝7.28,14.65Hz,4H),0.86(t,J＝7.34Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.5,161.1,159.8,151.9,148.6,134.7,133.4,133.2,132.9,132.8,127.5,124.3,118.8,112.5,111.6,107.8,102.5,53.7(*2),51.8,37.9,29.4(*2),27.4,20.6(*2),14.4(*2)；ESI-MS(+):496.3[M+H]+。
实施例15：5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH188)
中间体III：5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL、5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.017mol)和氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，***洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-(2,5-二甲基噻唑-4-基)丁基-2-丙烯-1-酮(3.50g,0.017mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯4.12g，收率69.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL、5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.47g,0.014mol)和40.0％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸2.56g，收率47.0％。
5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH188)
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL、5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(110.0mg,0.30mmol)、EDCI(86.8mg,0.45mmol)和HOBT(41.5mg,0.30mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(34.2mg，0.30mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1,v/v)，得到固体产物87.0mg，收率67.8％。其中所述的5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，EDCI，HOBT，2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.47(s,1H),9.49(s,1H),8.47(d,J＝5.13Hz,1H),8.41(t,J＝5.69Hz,1H),8.09(s,1H),7.45(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.35(d,J＝8.80Hz,1H),7.06(d,J＝1.47Hz,1H),7.00(d,J＝5.32Hz,1H),3.41～3.44(m,2H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),2.60(t,J＝6.88Hz,2H),2.50～2.52(m,4H),1.65-1.73(m,4H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6):δ166.6,161.5,160.6,159.4,158.3,152.3,133.3,133.2,132.6,131.4,127.5,118.8,112.4,111.5,108.2,102.7,55.6,54.2(*2),38.7,23.6(*2),19.5,18.4；ESI-MS(+):462.2[M+H]+。
实施例16：N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH146)
反应步骤同实施例15的合成，将2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺换成N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(30.7mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物98.2mg，收率70.1％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.44(d,J＝0.92Hz,1H),9.48(s,1H),8.43-8.50(m,2H),8.09(s,1H),7.43(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.34(d,J＝8.80Hz,1H),7.03(d,J＝1.47Hz,1H),7.01(d,J＝5.13Hz,1H),3.29～3.33(m,2H),2.66(s,3H),2.61～2.65(m,3H),2.29(t,J＝7.15Hz,2H),2.15(s,6H),1.68(quin,J＝7.11Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ166.6,161.5,160.6,159.4,158.3,152.3,133.3,133.1,132.7,131.4,127.5,118.7,112.4,111.5,108.2,102.5,57.4,45.7(*2),37.8,27.7,19.5,18.4；ESI-MS(+):450.2[M+H]+。
实施例17：N-(3-(二甲氨基)乙基)-5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH185)
反应步骤同实施例15的合成，将2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺换成N,N-二甲基乙烷-1,3-二胺(26.4mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物48.2mg，收率38.1％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),9.48(s,1H),8.48(d,J＝5.14Hz,1H),8.35(t,J＝5.78Hz,1H),8.09(s,1H),7.44(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.35(d,J＝8.80Hz,1H),7.05(d,J＝1.47Hz,1H),7.01(d,J＝5.13Hz,1H),3.38～3.41(m,2H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),2.43(t,J＝6.79Hz,2H),2.20(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ166.6,161.5,160.6,159.4,158.3,152.3,133.3,133.2,132.6,131.4,127.5,118.8,112.4,111.5,108.2,102.7,58.8,45.8(*2),37.5,19.5,18.4；ESI-MS(+):435.2[M+H]+。
实施例18：5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH142)
反应步骤同实施例15的合成，将2-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺换成N,N-二甲基乙烷-1,3-二胺(26.4mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物48.2mg，收率38.1％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.45(d,J＝1.47Hz,1H),9.47(s,1H),8.46-8.49(m,1H),8.37(t,J＝5.78Hz,1H),8.09(d,J＝1.10Hz,1H),7.44(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.35(d,J＝8.62Hz,1H),7.05(d,J＝1.47Hz,1H),7.00(d,J＝5.32Hz,1H),3.58(t,J＝4.49Hz,4H),3.42(q,J＝6.66Hz,2H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),2.48～2.49(m,2H),2.44(br.s.,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ166.6,161.5,160.6,159.4,158.3,152.3,133.4,133.2,132.6,131.4,127.5,118.8,112.4,111.5,108.2,102.7,66.7(*2),58.0,53.8(*2),36.6,19.5,18.4；ESI-MS(+):477.2[M+H]+。
实施例19：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH147)
中间体Ⅳ：5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL、5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.017mol)和氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，***洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-苯基-2-烯-1-酮(2.92g,0.017mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯4.12g，收率69.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL、5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g,0.014mol)和40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸4.19g，收率91.0％。
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH147)
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL、5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(99.0mg,0.30mmol)、EDCI(86.8mg,0.45mmol)和HOBT(41.5mg,0.30mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(48.0mg，0.30mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1,v/v)，得到固体产物87.0mg，收率67.8％。其中所述的5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，EDCI，HOBT，2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.47(s,1H),10.83(br.s.,1H),9.48(s,1H),8.57(t,J＝5.69Hz,1H),8.52(d,J＝5.14Hz,1H),8.18(dd,J＝2.93,6.79Hz,2H),8.15(s,1H),7.63(d,J＝7.89Hz,1H),7.54～7.58(m,3H),7.51(dd,J＝1.83,8.80Hz,1H),7.32～7.40(m,3H),7.21(d,J＝2.02Hz,1H),7.06～7.10(m,2H),7.00(t,J＝7.43Hz,1H),3.57～3.62(m,2H),3.00(t,J＝7.43Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,161.6,161.1,159.5,153.5,137.4,133.7,133.1,132.8,131.8,131.2,129.3(*2),128.1,127.6,127.3(*2),123.8,118.8,112.5,112.5,112.2,111.6,111.4,107.6,102.6,100.6,60.2,55.7,25.8；ESI-MS(+):473.2[M+H]+。
实施例20：N-(5-(二乙氨基)戊烷-2-基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH125)
反应步骤同实施例19的合成，将2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺换成N,N-二乙基戊烷-1,4-二胺(46.7mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物88.2mg，收率59.8％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.43(br.s.,1H),9.41-9.51(m,1H),8.52(d,J＝4.95Hz,1H),8.37(t,J＝5.41Hz,1H),8.11～8.20(m,3H),7.53～7.60(m,3H),7.50(d,J＝8.07Hz,1H),7.31～7.40(m,2H),7.05(s,1H),3.30～3.34(m,2H),2.73(d,J＝11.00Hz,2H),2.12(s,3H),1.80(t,J＝11.00Hz,2H),1.68(d,J＝11.74Hz,2H),1.48(q,J＝6.79Hz,2H),1.24-1.33(m,1H),1.11-1.22(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,161.4,161.1,159.5,137.4,133.6,133.1,132.7,131.2,129.3(*2),127.6(*2),127.3,118.8,112.5,111.4,107.6,102.5,55.9,46.7(*3),36.8,36.5,32.8,32.3(*2)；ESI-MS(+):471.3[M+H]+。
实施例21：N-(3-(二正丁胺基)丙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH178)
反应步骤同实施例19的合成，将N,N-二甲基丙烷换成2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-氨基(55.8mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物90.9mg，收率58.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.43(s,1H),9.46(s,1H),8.50～8.53(m,1H),8.40(t,J＝5.59Hz,1H),8.17～8.19(m,1H),8.17(d,J＝2.38Hz,1H),8.14(d,J＝1.10Hz,1H),7.55(quin,J＝3.30Hz,3H),7.50(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.37(d,J＝8.80Hz,1H),7.34(d,J＝5.14Hz,1H),7.03(d,J＝1.28Hz,1H),3.28～3.33(m,2H),2.43(t,J＝7.06Hz,2H),2.33～2.38(m,4H),1.66(quin,J＝7.06Hz,2H),1.34～1.40(m,4H),1.27(sxt,J＝7.34Hz,4H),0.86(t,J＝7.24Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,161.5,161.1,159.4,137.4,133.6,133.1,132.7,131.2,129.3(*2),127.6,127.3(*2),118.8,112.5,111.4,107.6,102.4,53.7(*2),51.8,38.0,29.4(*2),27.4,20.6(*2),14.4(*2)；ESI-MS(+):498.3[M+H]+。
实施例22：N-(2-(二异丙基胺基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH133)
反应步骤同实施例19的合成，将N,N-二甲基丙烷换成N,N-二乙丙基乙基-1,2-二胺(43.2mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物78.9mg，收率55.0％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),9.47(s,1H),8.47～8.55(m,1H),8.32(t,J＝5.87Hz,1H),8.17(dd,J＝2.93,6.60Hz,2H),8.14(d,J＝1.10Hz,1H),7.54～7.58(m,3H),7.50(dd,J＝1.83,8.80Hz,1H),7.36(d,J＝8.80Hz,1H),7.34(d,J＝5.32Hz,1H),7.01(d,J＝0.92Hz,1H),3.21～3.26(m,2H),2.99(td,J＝6.51,13.02Hz,2H),2.53～2.58(m,2H),1.00(d,J＝6.42Hz,12H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,161.5,161.1,159.4,137.4,133.6,133.1,132.7,131.2,129.3(*2),127.6,127.3(*2),118.8,112.4,111.4,107.6,102.3,49.0(*2),44.8,41.1,21.2(*2)；ESI-MS(+)；456.3[M+H]+。
实施例23：N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH157)
中间体V：5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL、5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.017mol)和氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，***洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-酮(3.32g,0.017mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-yl)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯4.12g，收率78.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL、5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g,0.014mol)和40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基-)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸4.00g，收率80.0％。
N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH157)
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL、5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(99.0mg,0.30mmol)、EDCI(86.8mg,0.45mmol)和HOBT(41.5mg,0.30mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺(48.0mg，0.30mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1，v/v)，得到固体产物83.0mg，收率67.8％。其中所述的5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，EDCI，HOBT，N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.41(br.s.,1H),9.41(s,1H),8.44(d,J＝5.14Hz,2H),8.15(s,1H),7.92(d,J＝6.97Hz,1H),7.42～7.52(m,2H),7.33(d,J＝8.80Hz,1H),7.26(d,J＝4.95Hz,1H),7.19(d,J＝8.25Hz,1H),7.11(t,J＝7.34Hz,1H),6.99(s,1H),3.85～3.92(m,3H),3.27～3.33(m,2H),2.46(td,J＝7.29,14.76Hz,6H),1.66(quin,J＝6.74Hz,2H),0.96(t,J＝7.06Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.2,161.5,160.9,158.2,158.1,133.8,133.0,132.6,131.9,130.7,127.6,126.8,121.0,118.6,112.6,112.4,111.1,102.3,56.1,50.6,46.8(*2),38.0,27.2,12.2(*2)；ESI-MS(+):473.3[M+H]+。
实施例24：N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH152)
反应步骤同实施例23的合成，将N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺换成N,N-二甲基丙烷-1,4-二胺(46.7mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物83.2mg，收率59.8％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.42(br.s.,1H),9.41(s,1H),8.44(d,J＝5.13Hz,2H),8.15(br.s.,1H),7.92(d,J＝7.15Hz,1H),7.44～7.52(m,2H),7.34(d,J＝8.62Hz,1H),7.26(d,J＝4.95Hz,1H),7.19(d,J＝8.25Hz,1H),7.11(t,J＝7.34Hz,1H),7.00(s,1H),3.89(s,3H),3.27～3.33(m,2H),2.29(t,J＝6.97Hz,2H),2.16(s,6H),1.68(quin,J＝6.79Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.2,161.5,161.0,158.2,158.1,133.8,133.0,132.6,131.9,130.7,127.6,126.8,121.1,118.6,112.6,112.4,111.1,102.5,57.3,56.1,45.6(*2),37.7,27.7；ESI-MS(+):445.2[M+H]+。
实施例25：N-(3-(二甲氨基)乙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH149)
反应步骤同实施例23的合成，将N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺换成N,N-二甲基乙烷-1,4-二胺(26.7mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物33.2mg，收率26.8％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.40(d,J＝1.10Hz,1H),9.40(s,1H),8.44(d,J＝5.14Hz,1H),8.31(t,J＝5.69Hz,1H),8.14(d,J＝1.47Hz,1H),7.91(dd,J＝1.83,7.70Hz,1H),7.47～7.50(m,1H),7.46(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.34(d,J＝8.80Hz,1H),7.26(d,J＝5.14Hz,1H),7.19(d,J＝7.89Hz,1H),7.11(dt,J＝0.92,7.43Hz,1H),7.02(d,J＝1.47Hz,1H),3.89(s,3H),3.38-3.40(m,2H),2.42(t,J＝6.79Hz,2H),2.19(s,6H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.2,161.5,160.9,158.2,158.1,133.8,133.0,132.5,131.9,130.7,127.5,126.8,121.1,118.7,112.6,112.4,111.1,102.7,58.8,56.1,45.8(*2),37.5；ESI-MS(+):430.2[M+H]+。
实施例26：N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH123)
中间体Ⅵ：5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL、5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.017mol)和氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，***洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)-丁-2-烯-1-酮(3.73g,0.017mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯5.12g，收率79.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL、5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.68g,0.014mol)和40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸3.20g，收率57.0％。
N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH123)
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL、5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(99.0mg,0.30mmol)、EDCI(86.8mg,0.45mmol)和HOBT(41.5mg,0.30mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺(48.0mg，0.30mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1，v/v)，得到固体产物83.0mg，收率67.8％。其中所述的5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，EDCI，HOBT，N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.40(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),8.30(d,J＝5.13Hz,1H),7.99～8.09(m,2H),7.46(d,J＝8.44Hz,1H),7.32(d,J＝8.62Hz,1H),7.00(br.s.,1H),6.83(d,J＝4.95Hz,1H),3.28～3.33(m,3H),2.87(d,J＝3.48Hz,3H),2.42～2.49(m,9H),1.61～1.73(m,2H),0.96(t,J＝6.88Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ169.6,161.5,160.3,159.0,158.1,152.4,133.7,133.0,132.6,127.5,118.6,118.5,112.3,111.2,106.6,102.4,50.6,46.8(*2),38.0,31.2,27.2,19.1,12.2(*2)；ESI-MS(+):493.2[M+H]+。
实施例27：N-(2-吗啉乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH118)
中间体Ⅶ：5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL、5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.017mol)和氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，***洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-(噻吩-2-基)-丁-2-烯-1-酮((3.00g,0.017mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-((4-(5-甲基-2-(甲氨基)噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯5.12g，收率79.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL、5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.06g,0.014mol)和40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸3.01g，收率57.0％。
N-(2-吗啉乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH118)
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL、5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(100mg,0.30mmol)、EDCI(86.84mg,0.45mmol)和HOBT(41.54mg,0.30mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入2-吗啉乙烷-1-氨(39.0mg，0.30mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1，v/v)，得到固体产物63.0mg，收率45.3％。其中所述的5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，EDCI，HOBT，2-吗啉乙烷-1-氨的摩尔配比为1︰2︰1︰1。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.42(br.s.,1H),9.45(br.s.,1H),8.45(d,J＝4.95Hz,1H),8.37(t,J＝5.04Hz,1H),8.23(br.s.,1H),7.98(d,J＝3.12Hz,1H),7.80(d,J＝4.77Hz,1H),7.46(d,J＝8.62Hz,1H),7.35(d,J＝8.80Hz,1H),7.27(d,J＝5.14Hz,1H),7.24(t,J＝4.13Hz,1H),7.06(s,1H),3.59(br.s.,4H),3.42(q,J＝6.11Hz,2H),2.48(br.s.,2H),2.44(br.s.,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.5,160.7,159.2,159.0,143.4,133.6,133.1,132.6,130.8,129.2,128.5,127.6,118.6,112.4,111.1,105.9,102.7,66.7,58.1(*2),53.8(*2),36.6；ESI-MS(+):448.2[M+H]+。
实施例28：N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH101)
反应步骤同实施例27的合成，将2-吗啉乙烷-1-氨换成2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-氨(34.2mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物55.6mg，收率42.8％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.43(br.s.,1H),9.46(br.s.,1H),8.45(d,J＝4.95Hz,1H),8.40(br.s.,1H),8.24(br.s.,1H),7.98(d,J＝2.57Hz,1H),7.80(d,J＝4.59Hz,1H),7.46(d,J＝8.62Hz,1H),7.35(d,J＝8.62Hz,1H),7.27(d,J＝4.77Hz,1H),7.25(d,J＝4.04Hz,1H),7.08(s,1H),3.41(d,J＝6.05Hz,2H),2.60(t,J＝6.60Hz,2H),2.50(br.s.,4H),1.69(br.s.,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.5,160.7,159.2,159.0,143.4,133.6,133.0,132.6,130.8,129.2,128.5,127.6,112.4,111.1,105.9,102.7,55.6,54.2(*2),38.7,23.6(*2)；ESI-MS(+):432.2[M+H]+。
实施例29：N-(3-(4-甲基哌嗪1-基)丙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH139)
反应步骤同实施例27的合成，将2-吗啉乙烷-1-氨换成3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-氨(47.1mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物62.1mg，收率42.8％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.43(s,1H),9.42～9.51(m,1H),8.43～8.47(m,2H),8.24(br.s.,1H),7.96～8.00(m,1H),7.80(dd,J＝0.73,4.95Hz,1H),7.46(dd,J＝2.02,8.80Hz,1H),7.34(d,J＝8.80Hz,1H),7.27(d,J＝5.14Hz,1H),7.25(dd,J＝3.85,4.95Hz,1H),7.06(d,J＝0.92Hz,1H),3.30～3.33(m,2H),2.20～2.48(m,10H),2.13～2.18(m,3H),1.70(quin,J＝6.97Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.5,160.6,159.2,159.0,143.4,133.6,133.0,132.7,130.8,129.2,128.5,127.6,118.5,112.4,111.1,105.9,102.6,56.2,55.3,53.2,46.2,37.9,26.9；ESI-MS(+):475.2[M+H]+。
实施例30：N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备(QH142)
反应步骤同实施例27的合成，将2-吗啉乙烷-1-氨换成N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(30.6mg，0.30mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物56.1mg，收率43.2％。
波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),9.46(s,1H),8.44～8.47(m,2H),8.23(br.s.,1H),7.98(dd,J＝1.01,3.76Hz,1H),7.80(dd,J＝1.01,5.04Hz,1H),7.46(dd,J＝2.02,8.99Hz,1H),7.34(d,J＝8.80Hz,1H),7.27(d,J＝5.14Hz,1H),7.25(dd,J＝3.67,4.95Hz,1H),7.05(d,J＝0.73Hz,1H),3.29～3.33(m,2H),2.25～2.30(m,2H),2.15(s,6H),1.68(quin,J＝7.11Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):161.5,160.6,159.2,159.0,143.4,133.6,133.0,132.7,130.8,129.2,128.5,127.6,118.5,112.4,111.1,105.9,102.5,57.4,45.7(*2),37.7,27.8；ESI-MS(+):420.2[M+H]+。
实施例31：本发明的部分QH系列化合物体外与Nur77-LBD蛋白的结合实验
将50.0μg His-Nur77-LBD蛋白偶联到Biacore的芯片上，在已合成的嘧啶吲哚类衍生物(QH系列化合物)中选择72个化合物以10.0μM的浓度通过连有His-Nur77-LBD蛋白的芯片，并以雷公藤红素(10.0μM)作为阳性对照化合物，用Biacore T200仪器检测响应值进行初筛(图1)。响应较好的化合物(包括QH102、QH117等10个化合物)再设以0.156μM、0.3125μM、0.625μM、1.25μM、2.5μM、5.0μM、10.0μM、20.0μM的浓度梯度依次通过芯片(图2)，从而拟合出结合常数(Kd值)。这些结果显示QH系列化合物在体外可以很好的与Nur77-LBD蛋白发生结合。
实施例32：本发明的部分QH系列化合物在293T细胞中对Nur77转录激活作用的实验
选用48孔板，将10cm板长至80％到90％的293T细胞消化，取适量于10mL含血清培养液中，用移液枪以每孔200μL加入48孔板中培养，选用细胞密度为50％～70％时进行转染，每孔加入20μL的转染体系，轻轻摇动48孔板混匀，置于含5％CO2的37℃温箱孵育。培养6～10h后更换为37℃预热的含有血清的培养基，继续培养16h左右之后加药。加药处理一定时间后可收集样品，将48孔板带出细胞间，弃去培养基，200μL预冷的PBS清洗细胞两次，吸尽PBS。每孔中加入60μL 1×Reporter lysis buffer，利用Luciferase assay kit试剂盒测定荧光素酶的活性。图3显示了用双荧光素酶报告基因***检测QH系列化合物对Nur77的转录激活的作用，实验表明，QH系列化合物能激活Nur77的转录激活功能。
实施例33：QH117对核受体Nur77转录激活的特异性实验
同实施例32，用双荧光素酶报告基因***检测化合物QH117与Nur77、RXRα-LBD(维甲类X受体α的配体结合域)、RARα-LBD(维甲酸α受体的配体结合域)、PPARγ-LBD(过氧化物酶体增殖物活化受体γ的配体结合域)结合活性。结果显示(图4)，化合物QH117能激活Nur77的转录激活功能，但对RXRα-LBD、RARα-LBD、PPARγ-LBD的转录激活功能无明显作用。
实施例34：化合物QH117抗肿瘤作用
QH117对肿瘤细胞的促凋亡作用：用1.0μM QH117处理的HeLa细胞中PARP的免疫印迹分析结果如图5所示。结果显示，QH系列化合物可以诱导PARP切割，促进细胞凋亡。
QH117对肿瘤细胞的增殖抑制作用：用不同浓度的QH117(0.3125μM，0.625μM，1.25μM，2.5μM，5.0μM，7.5μM，10.0μM)处理多种肿瘤细胞(SW620，HCT116，HT29，MDA-MB231，MCF-7，T47D，HeLa)，不同浓度QH117对各肿瘤细胞增殖的影响如图6所示。实验结果表明，QH117能显著抑制肿瘤细胞的增殖。
实施例35：QH117对肿瘤细胞的促凋亡作用由Nur77介导
通过CRISPR/Cas9***构建HeL-con对照细胞和HeLa-Nur77KD细胞，用不同浓度的QH117进行处理，并分析QH117对两种细胞的促凋亡作用指标。图7显示了用不同浓度的QH117(0.5μM，1.0μM，2.5μM)处理HeLa细胞和Nur77-/-HeLa细胞的PARP的免疫印迹分析结果。图8显示了不同浓度的QH117(0.3125μM，0.625μM，1.25μM，2.5μM，5.0μM，7.5μM，10.0μM)处理的HeLa细胞和Nur77-/-HeLa细胞的增殖比率对QH117浓度的曲线。图9显示了用不同浓度的QH117(2.5μM，5.0μM)处理的HeLa细胞和Nur77-/-HeLa细胞Annexin V和PI的阳性比例的分析结果。细胞凋亡是细胞程序化死亡的一种途径，它在维持组织器官稳态中有重要作用。Annexin V是选择性结合磷酯酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)，PS主要分布在细胞膜内侧，在细胞发生凋亡早期PS会外翻出细胞膜表面，当检测到FITC绿色荧光时可以反映细胞发生早期凋亡现象。碘化丙啶(PI)可以染色坏死细胞或凋亡晚期细胞，它主要与核苷酸染色，当细胞膜完整性被破坏时它可以与DNA结合发出红色荧光。如图9所示，随着QH117处理HeLa细胞的浓度的升高，Annexin V和PI的阳性比例随之上升，说明QH117诱导的凋亡具有明显的浓度依赖性；同时，QH117所引起的细胞非特异性死亡较低，说明QH117诱导细胞凋亡呈现程序性死亡。图7～9的结果表明，QH117对肿瘤细胞的促凋亡作用是依赖于Nur77的。
实施例36：QH系列化合物体外肿瘤细胞抑制活性试验
细胞株：MDA-MB-231(三阴性乳腺癌细胞)，HeLa(人***细胞)。
细胞长满(大约90％)，计数，点板，每孔6000个。细胞培养箱培养4～6h,待细胞贴壁后，加药100μL,浓度分别为50.0μM，10.0μM，2.0μM，0.4μM，0.08μM培养24h,每孔加20μL的MTT(5mg/mL)。4h后将96孔板中的液体都吸掉，加入100μL的DMSO。最后在波长为570nm下检测吸光度。处理数据，计算IC50。部分测试化合物的体外肿瘤细胞抑制活性实验结果如表1所示。
表1.部分QH系列化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性
实验结果表明，QH系列化合物具有一定的抗肿瘤活性。

Claims (10)

1.一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述一类嘧啶吲哚类衍生物的结构式I如下：
其中，R1代表取代或未取代的芳香基团；R2代表代表直链烷基或环烷烃，金刚烷基，吗啉-1-基，取代或未取代的杂环化合物，取代或未取代的3-吲哚；n是2或3。
2.如权利要求1所述一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1代表取代或未取代的芳香基团为
3.如权利要求1所述一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述R2代表直链烷基或环烷烃，金刚烷基，吗啉-1-基，取代或未取代的杂环化合物，取代或未取代的3-吲哚为正己基，金刚烷基，吗啉-1-基，
4.如权利要求1所述一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于结构式I的化合物为：
5.如权利要求4所述一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于结构式I的化合物为：
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH117)
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH133)
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH129)
N-(3-吗啉丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH102)
5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH137)
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH138)
N-苯乙基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH141)
N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH173)
N-丁基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH193)
N-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH130)
N-(4-羟苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH158)
N-(4-甲氧基苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH164)
N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH170)
N-(3-(二正丁氨)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH167)
5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH188)
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH146)
N-(3-(二甲氨基)乙基)-5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH185)
5-((4-(2,5-二甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH142)
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH147)
N-(5-(二乙氨基)戊烷-2-基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH125)
N-(3-(二正丁胺基)丙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH178)
N-(2-(二异丙基胺基)乙基)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH133)
N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH157)
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH152)
N-(3-(二甲氨基)乙基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH149)
N-(3-(二乙氨基)丙基)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH123)
N-(2-吗啉乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH118)
N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH101)
N-(3-(4-甲基哌嗪1-基)丙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH139)
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-((4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(QH142)。
6.如权利要求1～5任一项所述一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐和前药的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以对硝基苯肼(1)为原料，无水乙醇为溶剂；
2)在搅拌状态下滴加丙酮酸乙酯，滴加结束后升温加热至回流，得黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙(2)；
3)将步骤2)得到的黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙(2)在多聚磷酸催化条件下加热，得到中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(3)；
4)将硝基还原为氨基，得到5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(4)；
5)将步骤4)得到的5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(4)的氨基转化为胍，再与3-(二甲氨基)-1-(取代或未取代的芳基)-2-丙烯-1-酮反应，得到中间体酯(7)；
6)将步骤5)得到的中间体酯(7)水解为酸(8)，然后将酸(8)与不同的胺缩合，得到目标化合物嘧啶吲哚类衍生物。
7.如权利要求6所述一类嘧啶吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐和前药的制备方法，其特征在于具体合成路线如下：
其中，R1代表取代或未取代的芳香基团，优选R2代表直链烷基或环烷烃，金刚烷基，吗啉-1-基，取代或未取代的杂环化合物，取代或未取代的3-吲哚，优选正己基，金刚烷基，吗啉-1-基， n代表2或3。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1～5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成。
9.如权利要求1～5中任一项所述化合物或其药用盐、多晶型混合物，或如权利要求8中所述药物组合物在制备***疾病药物中的应用。
10.一类嘧啶吲哚类衍生物在制备Nur77受体诱导剂的用途；所述用途可用于人和动物的疾病，人的疾病包括但不限于恶性肿瘤的治疗和预防。
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