CN109701080A - 一种4轴3d打印管状医用支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4轴3D打印管状医用支架及其制备方法和应用，包括具有多级孔隙结构的管状支架，纳米纤维包覆在支架表面形成双层管状支架，用于管状组织修复、血管外支架和人工气管支架等。本发明解决了挤出式特别是熔融沉积成型(FDM)3D打印难以直接构建多孔管状支架的问题，所制备的医用支架在结构上具有精确可控的多级孔隙结构，方法简单、快捷、适用于多种材料，在修复管状组织和器官包括血管、气管、食道、尿道等方面具有良好的应用前景。

Description

一种4轴3D打印管状医用支架及其制备方法
技术领域
本发明属于医用支架领域，特别涉及一种4轴3D打印管状医用支架及其制备方法。
背景技术
组织工程作为一个跨学科领域，综合应用工程学和生命科学的基本原理，涉及到临床医学、生物材料学、细胞生物学、生物工程等一系列学科的交叉融合，其目的主要是研究开发用于修复，维持，或改善人体病损组织的具有生理功能的替代物。人体内存在大量管状结构的组织或器官例如血管、气管、食道、肠道、尿道等，均在维持人体正常生理活动中起到了重要的作用，这些管状组织的病变会导致对人体极大的伤害甚至死亡。全球范围内，心血管疾病是引起死亡的主要因素之一，仅次于癌症。病因主要是由于冠状动脉堵塞致使血流不畅，导致心肌组织营养供应不足而发生心肌梗死。气管、食管因肿瘤、理化等因素致狭窄影响气管功能而不得不行气管切除重建，手术切除治疗存在超限切除后直接吻合困难等问题。因此当前在临床上迫切需要大量的管状支架以作为人工血管进行冠状动脉搭桥手术，以及人工气管或人工食管进行缺损部位的替代和吻合。
理想的管状组织工程支架应该具备适合细胞生长分化的微观环境；具有开放性、相互连通的微孔结构，以促进细胞营养物质扩散和代谢产物的释放；具有合适的机械强度和密闭性，以替代管状组织时所必须的生理功能；具有可控的生物降解性，要求降解速率和组织再生的速率相匹配，组织再生的同时生物支架逐渐降解最终被代谢排出体外。然而目前能够真正应用于临床的人工管状移植物中，绝大部分都是使用涤纶、硅胶、聚四氟乙烯这类惰性高分子材料，主要通过纤维编织方法而制备管状结构。但是这类移植物缺乏生物活性，作为替代异物被长期植入体内；加工成管状的方法复杂，需要先制备成纤维再到特殊模具上进行编制成型；对材料的选择性要求较高，只适用于部分材料。因此，如何开发出一种开放式的方法能够适用于多样性的生物材料，并能快速、精确可控的获得多种尺寸的管状医用支架，是非常有必要的。
3D打印技术(又称3D快速成型技术或RP)作为一种新型数字化成型技术，通过材料精确堆积的增材制造方式，能快速制造立体结构。在医疗领域中的具备满足患者个性化定制及精准医疗等优势，而展现出极大的应用前景。当前3D打印技术基本都是基于喷头和平台在 X/Y/Z三个方向的运动，在重力作用下材料堆砌成来制造立体结构。这种结构一般具有和病损模型相对应的外形尺寸和多孔结构，在骨科和整形外科方面得到很好的应用。但是由于管状支架有着薄壁多孔结构的特殊要求，而3D打印的堆砌成型原理使其需要使用支撑结构，导致难以使用挤出成型的3D打印方式直接制备管状支架。
总的来说，人体管状器官组织缺损和修复需求量很大，现有的人工管状移植物大多为惰性长期替代物，缺乏生物活性。材料和支架成型方法是管状支架制备的两个关键要素，3D打印技术目前在打印薄壁多孔管状支架上还存在很大的缺陷。
冠状动脉旁路移植术是目前治疗冠心病最有效的方法之一，该手术通过血管移植修复或重建梗阻冠脉的血运，改善心肌缺血，提高患者生活质量。大隐静脉为临床最常用的移植物，但较乳内动脉、桡动脉等动脉移植物相比，静脉移植物的远期通畅率较低，主要原因为植入早期血栓形成、中后期内膜增生及粥样斑块形成。这限制了静脉植物的临床应用。目前临床已有多种用于预防移植静脉再狭窄的方法，如使用抗凝、抗血小板药物、他汀类药物，术中使用no-touch技术获取静脉等。值得注意的是，研究者在过去几十年里在不断探索和研究血管外支架的临床应用。起初，血管外支架旨在限制静脉扩张、维持移植静脉和靶血管的内径一致性，稳定血流动力学，减少湍流，预防血栓形成。随后有研究发现，使用血管外支架不但可以预防血栓形成，并可减少移植静脉内膜增生，提高远期通畅率，使得血管外支架得到广泛应用和发展。用于制作支架的材料从早期特氟龙纤维，不断演变为金属材料、生物可降解高分子材料。但是，近年来血管外支架并无突破性进展，甚至有研究称血管外支架在预防移植静脉再狭窄方面并无显著作用，这无疑限制了血管外支架的临床应用。雷帕霉素为大环内酯类抗生素，可通过结合mTOR受体抑制平滑肌细胞增殖，抑制血管内膜增生，防止静脉再狭窄。阿司匹林为非甾体类抗炎药，通过使环氧化酶失活，抑制血小板聚集，是临床最常用的抗血小板药物。我们使用3D打印技术制作了一种PCL-雷帕霉素的生物可降解血管外支架，使用外支架包绕静脉移植物，通过支架降解释放药物，达到抑制血管内膜增生的目的；结合支架材料提供的力学支撑，防止静脉扭曲，稳定血流动力学，减少湍流，达到防止移植静脉再狭窄的目的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种4轴3D打印管状医用支架及其制备方法，解决了挤出式3D打印难以制备薄壁多孔管状支架的根本问题，所制备的医用支架在结构上具有精确可控的多级孔隙结构，在力学性能上有优良的弹性和可缝合性，方法简单、快捷、适用于多种生物材料，具有良好的应用前景。
本发明提供了一种4轴3D打印管状医用支架，包括纳米纤维和4轴3D打印的管状弹簧支架，纳米纤维包覆在支架表面形成双层结构；多级孔隙结构包括管状弹簧支架中线条状材料交织的孔隙、线条材料中均匀分布且相互连通的微孔或者纳米孔以及纳米纤维沉积、包绕、相互交织而形成的纳米孔隙结构。
本发明还提供了一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，包括：
(1)将凝胶类材料、热塑性材料或者热固性材料与填充材料按质量比1：0.5-3混合得到的复合材料作为墨水材料，通过3D打印将墨水材料挤出呈线条状；以旋转装置作为接收平台，二者协同工作形成X/Y/Z/Rotation的4轴成型***，得到具有弹簧结构的管状支架；
(2)将具有弹簧结构的管状支架进行固化交联，然后去除填充材料，即得具有微孔或者纳米孔结构的管状弹簧支架；
(3)将步骤(2)得到的管状弹簧支架置于旋转装置上或者将步骤(1)得到的具有弹簧结构的管状支架不经过步骤(2)直接置于旋转装置上，作为接收平台接收通过静电纺丝所形成的纳米纤维，使纳米纤维包覆在支架表面，即得4轴3D打印管状医用支架。
所述步骤(1)中的凝胶类材料为聚丙烯酰胺、海藻酸钠、胶原、明胶或者丝素；热塑性材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或者热塑性聚氨酯；热固性材料为聚癸二酸甘油酯、热固性聚氨酯或者环氧树脂。
所述步骤(1)中的填充材料为盐颗粒、石墨烯、碳纳米管、生物玻璃、二氧化硅、无机陶瓷类材料、纳米黏土、纳米短纤维(如碳纤维短纤)、生物因子或者药物。
所述步骤(1)中的混合方式为溶剂混合法或加热法。
所述步骤(1)中的3D打印的工艺参数为：挤压腔温度与喷嘴温度为0～250℃(优选100～200℃)，设置XY轴运动速度为0.1～20mm/s，T轴挤料速度为0.008-0.1mm/s，接收装置旋转速度5～150r/min，接收器直径为2～20mm，接收器截面形状为圆形、椭圆、三角形或四边形。
所述步骤(2)中的固化交联为热交联、光交联或其他方式交联。
所述步骤(2)中的管状弹簧支架的孔径分布为10纳米到100微米。
所述步骤(3)中的静电纺丝工艺参数为：聚合物溶液浓度：6-15％(w/v)，高压电场： 8-15kV，给液速率：0.6-1.5mL/h，旋转装置的旋转速度：20-1500r/min。
所述步骤(1)中挤出线条状材料的直径可通过喷嘴直径，挤出压强等参数控制；喷嘴打印的移动速度和接收平台的旋转速度可以调节匹配，以控制纤维状材料的交织密度和孔隙大小；管壁厚度可以通过打印时间来控制；管径尺寸可以通过接收器的尺寸来控制；管截面形状可通过接收器形状来控制。
所述步骤(2)中固化程度可以通过固化条件及固化时间来控制，以获得不同力学特征和性能的热固性管状弹簧支架。
所述步骤(2)中微孔或者纳米孔均匀分布在线条状材料当中，尺寸大小取决于使用可去除填充材料的尺寸规格。填充材料的粒径一般选择10nm-50μm。
所述步骤(3)中静电纺丝纳米纤维能够均匀致密包覆在管状弹簧支架形成双层结构的管状支架；外层纳米纤维的材料、形貌、直径、纳米微孔结构均可通过纺丝参数进行调节；外层纳米纤维的厚度通过纺丝时间进行控制；外层纳米纤维的取向通过调节接收器旋转速度进行控制。
本发明还提供了一种4轴3D打印管状医用支架的应用，结合相关药物或因子，用作气管再生生物支架。
本发明还提供了一种4轴3D打印管状医用支架的应用，结合抗血小板或者抗凝药物，用作冠状动脉搭桥中静脉移植物的血管外支架。可以限制静脉扩张，维持移植静脉和靶血管的内径一致性，减少移植静脉内膜增，生稳定血流动力学，减少湍流，预防血栓形成，提高远期通畅率。
以PGS作为内层生物弹簧的材料、盐颗粒作为填充材料、胶原作为外层纳米纤维材料为例说明本发明的原理：
用粉碎机打碎盐颗粒，筛网筛选一定尺寸范围内的盐颗粒，将盐颗粒与PGS预聚物按不同的比例混合，通过考察复合材料在实际3D熔融打印实验中的可打印性，包括挤出性和初始形态的稳定性，以及后续高温固化过程中的保形性，综合选择最合适的混合比例以满足PGS 复合材料3D打印的各项要求。将混合物装在针筒中3D打印，调节理想的打印参数，要求可连续均匀纤维挤出(良好的挤出性)，打印完成后有良好的初始形态稳定性。
对于内层的PGS管状生物弹簧，设计了多级别的孔隙结构。通过对3D打印的打印速度与旋转式接收平台的联合控制与协同工作。使得PGS预聚物复合材料以线条状挤出并呈均匀螺旋状在旋转接收轴上沉积，往复两次后呈纤维交织状多孔结构。进一步固化后形成稳定化学交联结构，交织的纤维之间形成稳定的结合点，水溶除盐粒后，在支架内部形成均匀分布且相互连通的微孔。可通过使用不同形状和规格的接收器来控制成型后生物弹簧的轮廓形态；可通过使用不同规格喷嘴来调节挤出线条的直径；可通过便捷调节材料挤出线速度与接收轴旋转线速度的比值或者打印的往复次数来控制交织密度；可通过调节盐粒使用比例和尺寸来控制分布在材料内部微孔的孔隙率和孔隙大小。最终获得对交织密度、交织孔隙、线条内分布微孔这些特征控制度高的管状生物弹簧。
将上述生物弹簧置于金属旋转接受器上，利用静电纺丝技术将明胶溶液制备成均匀的纳米纤维，并吸附包绕在生物弹簧表面，形成致密的外层纳米纤维结构。纤维的微观形貌例如直径可以便捷地通过纺丝参数进行控制；纤维的分布可以通过调节接收器旋转速度进行控制 (高速旋转可获得取向性纳米纤维)；纤维层的厚度可以通过纺丝时间来控制。纺丝完成得到的双层支架经过戊二醛溶液处理，使得外层明胶发生稳定的化学交联；明胶外层尺寸收缩会有助于内外层紧密的结合。最终获得4轴3D打印管状医用支架。然后进行冷冻干燥除去支架中的水分，以便于使用和长期保存。
本发明以在组织工程领域被广泛应用的热固性聚癸二酸甘油酯(PGS)生物弹性体、明胶为例，通过Fused Deposition Modeling(FDM)这种3D打印技术与旋转接收平台协同工作，形成X/Y/Z/Rotation的4轴打印***，来制备多孔管状生物弹簧，并结合静电纺丝技术实现双层复合管状支架的构建。这种内层为3D打印生物弹簧、外层为纳米纤维的双层管状支架目前仍没有报道。
有益效果
(1)本发明解决了挤出式3D打印难以制备薄壁多孔管状支架的根本问题，所制备的管状医用支架具有精确可控的多级孔隙结构，方法简单、快捷、适用于多种生物材料，可根据患者的CT等数据进行个性化定制所需的医用支架，可用于制备人工血管、气管、食管、尿道以及其他组织工程所需的管状支架，具有良好的应用前景；
(2)本发明在以往研究基础上，使用3D打印技术制作载药血管外支架，用于预防冠状动脉旁路移植术后静脉移植物血栓形成，移植血管内膜增生，防止血管扭曲，提高静脉移植物远期通畅率。
附图说明
图1为实施例的工艺流程示意图；
图2为管状支架的双层结构及多级微孔结构的示意图；
图3为3D打印PGS管状生物弹簧交联前后的实物图，双层管状支架实物图；
图4为PGS管状生物弹簧的表面电镜图；
图5为PGS管状生物弹簧的截面电镜图；
图6为双层管状支架中外层明胶纳米纤维的电镜图；
图7为双层管状弹性支架的循环压缩力学测试；
图8为双层管状支架体外种植软骨细胞并培养后一天、四天后的live-dead染色(a,b)、细胞凋亡染色(c,d)及DNA定量分析(e)；
图9为双层管状支架体外种植软骨细胞8周后样本切片的组织学染色；其中，a-b重建管状软骨实物图，c-f为分别为苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE),番红固绿染色 (Safranin-O),masson和二型胶原染色；
图10为双层管状支架体外种植细胞培养两周后，再进一步植入到裸鼠皮下12周后的免疫组化，及各种软骨再生的特征的评价；其中，a-d分别为苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE),番红固绿染色(Safranin-O),masson和二型胶原染色；e-j为无细胞支架植入体、负载细胞支架植入体及正常软骨的湿重、厚度、杨氏模量、DNA含量、GAG含量、胶原含量的定量分析对比；
图11为不同形态结构的PCL管状支架；其中，a,b为不同直径的圆形管状支架，c,d为管状支架的电镜图(表面和截面视图)，e-h为三角形管状支架的模型图、实物图及电镜图(表面和截面)，i-l为六边形管状支架的模型图、实物图及电镜图(表面和截面)；
图12为不同微观结构的PCL管状支架；其中，a为4轴打印的模型图，b为管状支架纤维交织的模型图，c为不同交织密度的管状支架实物图，d-g为在控制其他参数不变条件下，通过控制接受器转速而获得不同交织密度管状支架的电镜图(转速分别为10r/min，20r/min，30 r/min，40r/min)；
图13为理论模型曲线与实验数据的对比曲线；a为打印单根纤维的螺旋间距实验曲线与理论曲线的对比，b为交织结构中平行纤维间距的实验曲线与理论曲线的对比，c为纤维直径的实验曲线与理论曲线的对比，d为交织结构中纤维交织角度的实验曲线与理论曲线的对比；
图14为血管外支架动物实验手术示意图；
图15为血管外支架植入术后超声流速测定图。
具体实施方式
下面以热固性聚合物PGS和热塑性聚合物聚己内酯(PCL)为代表，结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
1.制备过程
1.1打印材料准备
PGS预聚物(Pre-PGS)与盐颗粒的混合参数直接决定了支架打印时的挤出性、初始形态稳定性、高温固化保形性和支架的孔隙结构，从而间接决定了支架的性能，包括力学性能和生物降解性。将10g Pre-PGS溶于10ml丙酮形成粘稠状溶液；NaCl置于粉碎机中粉碎之后，经过筛网筛得直径小于38μm的盐粒；将盐粒与Pre-PGS按质量比1：2加入20g混合均匀，静置待丙酮稍挥发之后置于真空烘箱中30℃，24h除去丙酮；
1.2 3D打印Pre-PGS纤维交织的管状结构
将Pre-PGS与NaCl颗粒的混合材料装进料筒中。设置挤压腔温度与喷嘴温度为45℃。选择23G针头，打印长度为6厘米。设置XY轴运动速度为0.1mm/s，T轴挤料速度为0.008mm/s。选择直径为5mm的不锈钢圆棒作为接收器安装到可旋转的接受平台上。调节好喷头与接收器的距离为3mm，旋转速率为10r/min。复合材料呈线条状挤出并沉积在圆棒表面，随着喷头的移动，在圆棒表面打印出螺旋结构，往复打印两次(或者多次)即形成多孔的纤维交织的管状结构。
1.3 Pre-PGS生物弹簧的固化交联和填充材料的析出
将上述Pre-PGS纤维交织的管状结构连同金属棒一同置于真空烘箱100℃、0.5bar真空度初步固化12小时，然后调节至150℃、1bar真空度继续固化24小时。从而获得稳定的化学交联结构，同时纤维彼此交织的位置形成稳定的结合位点。为除去支架中的盐颗粒和未交联的聚合物，在室温条件下将支架浸渍在蒸馏水按1:3比例混合的溶液中，每4小时换一次，洗涤3次，冷冻12小时后，置于-20℃，50Pa的冷冻干燥机中冷冻干燥得到多孔的管状PGS 生物弹簧。
1.4双层管状支架的制备
配置明胶/六氟异丙醇溶液(12％，w/v)作为静电纺丝溶液，抽入5ml的注射器中，并安装在微量注射泵上。将上述管状PGS生物弹簧穿入到相应规格的金属接收器上，安装到可调速度的旋转接收装置上。在注射速率为1ml/h，12KV高压静电的作用下形成均匀连续的纳米纤维，将旋转接收装置放入静电纺针头下方15cm处，以30r/min的速率旋转接收，纳米纤维通过静电吸附作用沉积并包绕在PGS管状生物弹簧表面，通过2小时的接收后，在外层形成致密包覆的纳米纤维层。将其从金属棒上去下后，置于5％的戊二醛/乙醇&水溶液中5分钟使得外层明胶纳米纤维发生交联，获得良好的水溶稳定性。再经过5次乙醇和3次蒸馏水洗涤，去残留的戊二醛和未交联的明胶。冷冻12小时后，置于-20℃，50Pa的冷冻干燥机中冷冻干燥得到4轴3D打印管状医用支架。
2.表征与检测
2.1形态结构的表征与测试
对支架结构的表征通过SEM来检测，观察支架的形态，是否发生变形，坍塌以及孔隙分布和整体结构。
2.2力学性能测试与表征
将双层管状支架裁剪成1cm长样条，测试其在平放状态下循环压缩力学性能，压缩形变为50％，速度为20mm/min，循环次数10次。
2.3支架用于体内、外管状气管软骨再生
从新西兰白兔耳朵软骨上消化获得软骨细胞，将软骨细胞(1.0×108cells/ml)接种到双层管状支架上。培养1天、4天后通过活死细胞染色、细胞凋亡测试以及DNA定量分析评价支架的生物相容性及细胞生存情况。体外培养8周后或者体外培养2周再植入裸鼠皮下12 周后，进行切片免疫组化测试及相关定量化分析，综合评价管状软骨再生情况。
3.结果与分析
3.1 Pre-PGS纤维交织结构的打印性
实验可知，PGS预聚物与盐粒以1：2混合所得的复合材料具有良好的挤出性能，可连续均匀挤出呈线条状，其中盐粒作为填充材料可以保持材料打印线条的稳定性。复合材料线条能够贴附在金属棒表面，随着打印头沿着金属棒中轴的方向运动和金属棒的旋转，材料线条呈螺旋状结构；多次往复后线条相互堆叠形成交织网状结构(图3)。这种结构可通过调节打印头移动速率和金属棒旋转速度来控制，打印头的移动速度与金属棒旋转的线速度之比越小，线条之间间距越小，交织密度越大，网格孔隙越小。也可以使用不同直径或者不同形状的接收器。
3.2 PGS管状弹簧的固化与多级孔结构
由图3可知，Pre-PGS纤维交织结构在固化前后整体形状基本不发生变化，这是由于盐粒的支撑作用保证了在高温条件下能够维持原有打印的宏观管状结构和微观线条结构。由 PGS管状弹簧表面电镜图4可以看出，在固化后，相互交织的纤维之间发生了化学交联作用，从而形成了稳定的结合位点，提高了支架整体的结构稳定性；纤维的直径在320μm左右与喷嘴内径340μm相匹配；同时大量的微孔分布在纤维表面，增加了粗糙度和表面积，有利于细胞的黏附生长。从图5截面电镜图可知，PGS弹簧保持有良好的管状结构，其内径约为5mm 与所使用的金属棒直径基本一致；同时在纤维的内部也均匀分布有大量的微孔结构，且这些微孔是相互连通，为后续组织工程应用提供了良好的物质交换空间。上述这些分布在支架表面和内部的微孔结构来源于盐粒作为致孔剂的溶出作用，微孔的数量及尺寸取决于在制备复合材料时所使用的盐粒比例和大小。
3.3 PGS/明胶双层弹性管状支架
由图3的实物图和图6的电镜图可以看出，通过静电纺丝形成的明胶纳米纤维大量沉积并包覆在PGS弹簧表面，形成一层均匀且致密的纳米纤维层。纤维的直径在纳米尺度，形貌良好、光滑无串珠。这种致密的纳米纤维层为支架提供了良好的可灌注性，确保其在具体应用时不发生泄漏。另外纳米纤维因为其在形态结构上能较好的模拟天然细胞外基质，具备超高的比表面积，因此可以为相应的细胞提供良好的生长微环境。从图7的循环压缩力学测试图可知，由于内层PGS这种生物弹性体和相应的管状弹簧结构的双重作用，使得最终所制备的双层管状医用支架具备良好的弹性和耐疲劳性，确保在体内动态的力学环境中能保持良好的顺应性、匹配性和形变恢复性。
3.4管状气管软骨的再生
从图8中可以看出这种双层弹性管状支架具有很好的生物相容性，软骨细胞在支架上具有较好的存活状态和明显的增殖。从图9中可以看出，体外培养8周后，以支架为模板生长出明显的管状软骨结构。HE，Safranin-O，masson和type II collagen染色后，可以看出明显的软骨结构。同样，从图10中可以看出，经过体外细胞培养两周后植入裸鼠皮下进一步培养，通过染色可以证明获得成熟的管状软骨。以管状支架直接植入皮下作为负对照组，正常软骨作为正对照组，对样本的重量、厚度、杨氏模量、DNA含量、糖胺多糖含量、胶原总含量进行测试和定量化分析。可以表明双层管状支架可以再生管状成熟的软骨，并且在各项特征上都有较好的性能和结果。
4.结论
本实施例提供一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，该方法解决了挤出式3D打印难以制备薄壁多孔管状支架根本问题，所制备的医用支架具备双层结构，其内层为纤维交织状的弹簧结构，外层为均匀致密包覆的纳米纤维层。在结构上具有精确可控的多级孔隙结构，在力学性能上有优良的弹性和可缝合性，方法简单、快捷、适用于多种生物材料，以气管软骨再生作为应用实例，证明了该管状支架可以再生出成熟的管状软骨结构，具有良好的应用前景。
实施例2
1.制备过程
1.1 3D打印不同宏观形态的聚己内酯(PCL)管状支架
8万分子量的PCL在打印机中200℃预热30分钟，使其充分熔融，在180℃条件下通过 22G针头挤出成均匀的纤维，并沉积在旋转地接受装置上。控制接受装置的形状可以获得不同形态结构的管状支架。其中打印机加热舱的内径为(De)18mm。
1.2 3D打印不同微观结构的PCL管状支架
在上述打印条件下，使用直径(Dr)5.14cm的的圆柱状接受装置，保持挤出速率(Ve)为 0.03mm/min，喷嘴移动速率为(Vm)1mm/s，往返打印5次。控制接收装置的旋转速率n分别为10，20，30，40min/r。
1.3 3D打印血管外套支架
将PCL与雷帕霉素药物共混作为打印原料。采用1.5mm外径的旋转接受装置，打印出内为1.5mm，外径为2mm的管状载药管状支架，作为大鼠腹主动脉的血管外套使用。
1.4手术方法
使用雄性SD大鼠(250-300g)，戊巴比妥(30mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位，常规备皮，消毒、铺巾。取右侧胸锁乳突肌前切口，长约3cm，逐层切开皮肤、皮下组织，钝性分离颌下腺，将其上翻，显露并分离颈外静脉，长度约1.5cm。取静脉桥长度约1.5cm，两断端用8-0无损伤缝线结扎，用肝素生理盐水(含肝素12500U/L)冲洗管腔，直至管壁发白，无附壁血栓，并置于其中保存留用。用静脉留置针制备血管套(长度约约5mm)，在距末端约 1mm处刻划凹槽以待结扎固定。于同侧胸锁乳突肌与胸骨舌骨肌之间牵开肌束，显露颈动脉鞘，游离颈总动脉约2cm。颈总动脉两端以无损伤血管夹阻断血流，中间切除0.3～0.5cm，并用肝素盐水冲洗管腔。在血管两侧断端各缝2根8-0牵引线，先导引近心端动脉从自制血管套内穿过，轻轻牵拉牵引线，在无齿镊辅助下，将动脉向外翻转套在血管套外，固定好血管，并***倒转的静脉远心端(倒转的目的是防止静脉血管内有微小静脉瓣影响移植后的血供)，以8-0尼龙线于凹槽处结扎。引导静脉穿过血管外支架，再以同样方法固定远心端动脉和近心端静脉，确定移植静脉血管被牢固结扎套定后，缓慢松开无创血夹恢复血管桥血流，静脉桥的颜色变红，说明血流通畅、充盈明显并有搏动提示模型制作成功。
2.表征与检测
2.1形态结构的表征与测试
对支架结构的表征通过SEM来检测，观察支架的形态，是否发生变形，坍塌。对不同微观结构的支架进行测量相关结构参数，包括螺旋间距S，纤维间距L，纤维直径Df，纤维交织角度2θ。同时对打印过程进行建模，根据模型对相应结构参数构建理论公式。
2.2超声检测
静脉移植后1、4、8W行颈动脉超声检测，测量桥血管直径、血流方向并判断通畅呈度。
2.3形态学分析
静脉移植术后8W再次麻醉实验动物，原切口暴露分离静脉桥，连同两端动脉部分一起切下，取材后PBS冲洗血凝块，至于4％多聚甲醛固定24h后备用。HE、Masson染色，观察组织形态，测量血管内、外径，血管内膜、中膜厚度。
2.4免疫组化：PCNA,TGF-b1,Vimentin、α-SMA，观察血管内膜细胞增生程度。TUNEL观察细胞凋亡情况。
3.结果与分析
3.1 PCL管制支架的形态与微观结构的控制
由图11a-i可以看出，管状支架的宏观形态与旋转装置匹配性良好。通过这种方法可以便捷的获得不同直径的管状支架。使用异性结构的接收装置，可以快速获得形貌均匀的各种异性管状支架，其界面包括三角形，六边形等等。由图12a-g可以看出支架打印的理论模型及成型过程，挤出的纤维彼此交织形成网状结构。随着转速的增加，纤维网格的编织密度增大。根据根据模型计算出相应结构的理论参数如下：
由图13a-d可知，螺旋间距(S)，纤维间距(L)，纤维直径(Df)和纤维交织角度2θ与接收装置的转速(n)成反比，实验样本的结构参数与理论曲线高度拟合，具有良好的可控性及重现性。
3.2 PCL管状支架用于小血管外套
由图14可知，PCL管状支架可用于静脉移植后的血管外套支架。支架具有良好的柔性，展现出与血管的匹配性。由图15可知，外支架可以防止限制静脉扩张、维持移植静脉和靶血管的内径一致性，稳定血流动力学，减少湍流，预防血栓形成。使用血管外支架不但可以预防血栓形成，并可减少移植静脉内膜增生，提高远期通畅率。
4.结论
本实施例提供一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，该支架可以负载多种抗凝、抗血小板及抗内膜增生的药物。支架可以调控其宏观形态和微观结构，展现出个性化定制的优势。作为外支架，其稳定的网状结构可以有效的防止静脉移植后力学不匹配所带来的血管扩张，负载药物的结合治疗能防止内膜增生，稳定血流，维持远期畅通率。

Claims (10)

1.一种4轴3D打印管状医用支架，其特征在于：包括纳米纤维和4轴3D打印的管状弹簧支架，纳米纤维包覆在支架表面形成双层结构；多级孔隙结构包括管状弹簧支架中线条状材料交织的孔隙、线条材料中均匀分布且相互连通的微孔或者纳米孔以及纳米纤维沉积、包绕、相互交织而形成的纳米孔隙结构。
2.一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，包括：
(1)将凝胶类材料、热塑性材料或者热固性材料与填充材料按质量比1：0.5-3混合得到的复合材料作为墨水材料，通过3D打印将墨水材料挤出呈线条状；以旋转装置作为接收平台，二者协同工作形成X/Y/Z/Rotation的4轴成型***，得到具有弹簧结构的管状支架；
(2)将具有弹簧结构的管状支架进行固化交联，然后去除填充材料，即得具有微孔或者纳米孔结构的管状弹簧支架；
(3)将步骤(2)得到的管状弹簧支架置于旋转装置上或者将步骤(1)得到的具有弹簧结构的管状支架不经过步骤(2)直接置于旋转装置上，作为接收平台接收通过静电纺丝所形成的纳米纤维，使纳米纤维包覆在支架表面，即得4轴3D打印管状医用支架。
3.根据权利要求2所述的一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的凝胶类材料为聚丙烯酰胺、海藻酸钠、胶原、明胶或者丝素；热塑性材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或者热塑性聚氨酯；热固性材料为聚癸二酸甘油酯、热固性聚氨酯或者环氧树脂。
4.根据权利要求2所述的一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的填充材料为盐颗粒、石墨烯、碳纳米管、生物玻璃、二氧化硅、无机陶瓷类材料、纳米黏土、纳米短纤维、生物因子或者药物。
5.根据权利要求2所述的一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的混合方式为溶剂混合法或加热法。
6.根据权利要求2所述的一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的3D打印的工艺参数为：挤压腔温度与喷嘴温度为0～250℃，设置XY轴运动速度为0.1～20mm/s，T轴挤料速度为0.008-0.1mm/s，接收装置旋转速度5～150r/min，接收器直径为2～20mm，接收器截面形状为圆形、椭圆、三角形或四边形。
7.根据权利要求2所述的一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的固化交联为热交联、光交联或其他方式交联。
8.根据权利要求2所述的一种4轴3D打印管状医用支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的管状弹簧支架的孔径分布为10纳米到100微米。
9.一种如权利要求1所述的4轴3D打印管状医用支架的应用，其特征在于：可以直接或者结合抗血小板或者抗凝药物，用作冠状动脉搭桥中静脉移植物的血管外支架。
10.一种如权利要求1所述的4轴3D打印管状医用支架的应用，其特征在于：结合相关药物或活性因子，用作气管再生生物支架。
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