CN109700893A - 茶在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及茶在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用。本发明首次公开了茶可以快速强效且持久地改善糖尿病患者多尿病症，其机制在于茶可显著提高多尿病患肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的表达量，并促进肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的膜移位，从而增加肾脏对水的重吸收能力，减少排尿并降低血糖。本发明为有效改善糖尿病患者多尿症状，降低血糖提供了新策略。

Description

茶在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用

技术领域

本发明生物医药领域，具体地说，涉及茶在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中 的应用。

背景技术

血糖过高和多尿是糖尿病的典型病症。当前治疗糖尿病的方法主要有两大类， 一是通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性从而减少肠道对葡萄糖的摄入，这类药物主要有阿 卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等；二是通过胰岛素途径，包括胰岛素增敏剂，胰 岛素促泌剂和胰岛素注射剂，这类药物主要有双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类和 非磺酰脲类等。上述药物均为针对高血糖特征的药物。糖尿病多尿因高糖产生的高 渗透压而致，是一种减少循环葡萄糖的病理生理性反应。然而，由于尿糖导致糖分 丢失，机体易饥饿，会摄入更多食物补充糖分，从而形成糖分高摄入高排出的恶性 循环，血糖并未得到缓解，反而日趋增加。蛋白激酶C可促进水通道蛋白和尿素转运 蛋白的表达，还可通过增加水通道蛋白和尿素转运蛋白的膜移位。肾脏蛋白激酶C/ 水通道蛋白/尿素转运蛋白参与肾水重吸收并调控尿量。增加肾水重吸收，可减少尿 量和糖丢失，从而减少摄食，相应抑制糖分摄入，最终产生降低血糖效果。迄今为 止，各类治疗糖尿病的药物均未以肾水重吸收蛋白作为干预靶点。通过增加肾水重 吸收蛋白和/或促进这些蛋白的膜移位，从而减少尿量，降低血糖，是一种降糖新策 略。

发明内容

本发明的目的是提供茶在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用。

本发明的另一目的是提供茶在提高糖尿病多尿病人肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白表达量，以及促进肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的膜移位 中的应用。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转 运蛋白的激活剂，其活性成分为茶，特别是茶中的茶多酚和/或咖啡碱成分。

第二方面，本发明提供基因表达促进剂，其中所述基因选自肾蛋白激酶C、水通 道蛋白、尿素转运蛋白的编码基因；所述促进剂的活性成分为茶，特别是茶中的茶 多酚和/或咖啡碱成分。

第三方面，本发明提供茶的以下任一种应用：

(1)在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用；

(2)在激活蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白中的应用；

(3)在提高糖尿病多尿病人肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白表达量， 以及促进肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的膜移位中的应用；

(4)在缓解糖尿病多尿症状中的应用。

本发明中，所述糖尿病包括一型糖尿病和/或二型糖尿病。

优选地，本发明所述肾蛋白激酶C包括但不限于C-alpha(PKC-α)，所述水通道 蛋白包括但不限于水通道蛋白-2(AQP2)，所述尿素转运蛋白包括但不限于尿素转运 蛋白A1(UT-A1)。

本发明所述茶可以是原茶、茶提取物、茶食品、茶保健品或药品等茶制品。本 发明对于茶的品种及来源没有特别限制，例如可以是绿茶和红茶等。

本发明所述茶多酚包括但不限于儿茶素，优选EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)、茶黄素。

第四方面，本发明提供茶多酚(特别是EGCG、茶黄素)和/或咖啡碱的以下任 一种应用：

1)在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用；

2)在制备降血糖的药物中的应用；

3)在激活PKC-α信号通路中的应用；

4)在提高糖尿病多尿病人肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白表达量， 以及促进肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的膜移位中的应用；

5)在缓解糖尿病多尿症状及降血糖中的应用。

第五方面，本发明提供一种用于缓解糖尿病多尿症状的药物或组合物，其活性 成分为茶，特别是茶中的茶多酚和/或咖啡碱成分。

第六方面，本发明提供一种用于缓解糖尿病多尿症状及降血糖的药物或组合物，其活性成分为茶多酚(特别是EGCG、茶黄素)和/或咖啡碱。

借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：

本发明首次公开了茶(特别是茶中的茶多酚和/或咖啡碱成分)可以快速强效且持久地改善糖尿病患者多尿病症，其机制在于茶可显著提高多尿病患肾蛋白激酶C、 水通道蛋白或尿素转运蛋白的表达量，并促进肾蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运 蛋白的膜移位，从而增加肾脏对水的重吸收能力，减少排尿并降低血糖。本发明为 有效改善糖尿病患者多尿症状，降低血糖提供了新策略。

动物实验表明，茶能够显著改善四氧嘧啶造模的一型糖尿病小鼠的多尿症状并降低血糖，同时，茶能够减少二型糖尿病db/db小鼠的尿量并降低血糖。

附图说明

图1为本发明实施例1中绿茶通过增加一型糖尿病小鼠肾PKC-α和AQP2而减少尿量、降低血糖效应。其中：*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001与对照组比；##， p＜0.01；###，p＜0.001与模型组比。

图2为本发明实施例2中绿茶通过增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α、AQP2和 UT-A1而减少尿量、降低血糖效应。其中：与db/db组比，**，p＜0.01；***，p＜0.001。

图3为本发明实施例3中红茶通过增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α、AQP2和 UT-A1而减少尿量、降低血糖效应。其中：与db/db组比，**，p＜0.01；***，p＜0.001。

图4为本发明实施例4中茶提取物EGCG通过增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α 和膜糖基化AQP2而减少尿量、降低血糖效应。其中：与db/db组比，**，p＜0.01；***， p＜0.001。

图5为本发明实施例5中茶提取物茶黄素增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α和膜糖基化AQP2而减少尿量。其中：与db/db组比，*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001。

图6为本发明实施例6中茶提取物咖啡碱增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α和膜糖基化AQP2而减少尿量。其中：与db/db组比，*，p＜0.05；***，p＜0.001。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实 施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商 品。

以下实施例中茶汤的制作方法如下：

将干茶和水按1g：30mL比例混合，在95-100℃煮制10分钟后，水浴冷却至50-60℃，使用脱脂棉过滤，最后分装冻存备用。

实施例1绿茶通过增加一型糖尿病小鼠肾PKC-α和AQP2而减少尿量、降低血糖

实验动物：雄性昆明鼠，体重18-20g。一型糖尿病小鼠模型建立：18-20g小鼠 禁食过夜，腹腔注射200mg/kg四氧嘧啶一次；注射后一周再次禁食过夜，测定空腹 血糖，血糖值大于11mmol/L时视为模型成功，并按血糖随机分组。干预方案：小鼠 分为三组，正常对照组5只，糖尿病模型组6只，糖尿病模型鼠绿茶干预组9只。绿茶 组使用绿茶茶汤干预(1/90，w/v)，其他组用纯水，各组均为自由饮用。茶汤每天更 换，每天记录排尿量，实验周期4周，期间监测血糖。干预4周后结束实验，收集肾 脏组织，使用Western Blot方法检测蛋白表达。

实验结果与结论：图1A和B显示，一型糖尿病鼠排尿量显著多于正常鼠，饮用绿 茶的第一天，即可强效改善其排尿量接近正常水平。随着病情的发展，糖尿病鼠排 尿量逐渐增加，绿茶组可强效持久控制其排尿量(图1A和B)。以上结果表明，绿茶 可快速强效持久改善糖尿病鼠多尿病症。图1C和D显示，糖尿病鼠肾膜PKC-a和AQP2 显著低于正常水平，而绿茶可显著增加肾膜PKC-a和AQP2；尽管糖尿病鼠肾膜糖基 化AQP2未出现异常，但绿茶显著增加了其肾膜糖基化AQP2(图1E)。这表明，绿茶 可增加糖尿病鼠肾PKC-α和AQP2。图1F显示，绿茶可显著降低糖尿病鼠血糖。综上， 绿茶可通过增加一型糖尿病鼠肾PKC-α和AQP2，从而减少其排尿、降低血糖。

实施例2绿茶通过增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1而减少 尿量、降低血糖

实验动物：db/db鼠，体重35-40g。干预方案：12只、8周龄的db/db鼠，按血糖 随机分为2组，db/db组和绿茶组，绿茶组使用茶汤干预(1/30，w/v)，db/db组使用纯 水，自由饮用。茶汤每天更换，每天记录排尿量，实验周期4周，期间监测血糖。干 预4周后结束实验，收集肾脏组织，使用Western Blot方法检测蛋白表达。

实验结果与结论：正常C57小鼠每天的排尿量为2-3mL，图2A和B显示，二型糖 尿病db/db鼠排尿量显著多于正常鼠，饮用绿茶的第一天，绿茶即可强效矫正其排尿 量至正常水平，且效果持久。以上结果表明，绿茶可快速强效持久改善糖尿病鼠多 尿病症。图2C、D和E显示，绿茶可显著增加糖尿病鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1。图 2F显示，绿茶可显著增加糖尿病鼠肾膜UT-A1。这表明，绿茶可显著增加糖尿病鼠肾 PKC-α、AQP2和UT-A1。图2G显示，绿茶可显著降低糖尿病鼠血糖。综上，绿茶可 通过增加二型糖尿病鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1，从而减少排尿、降低血糖。

实施例3红茶通过增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1而减少 尿量、降低血糖

实验动物：db/db鼠，体重35-40g。干预方案：12只、8周龄的db/db鼠，按血糖 随机分为2组，db/db组和红茶组，红茶组使用茶汤干预(1/30，w/v)，db/db组使用纯 水，自由饮用。茶汤每天更换，每天记录排尿量，实验周期4周，期间监测血糖。干 预4周后结束实验，收集肾脏组织，使用Western Blot方法检测蛋白表达。

实验结果与结论：图3A和B显示，饮用红茶的第一天，即可强效矫正糖尿病鼠排 尿量至正常水平，且效果持久。以上结果表明，红茶可快速强效持久改善糖尿病鼠 多尿病症。图3C、D和E显示，红茶可显著增加糖尿病鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1。 图3F-H显示，红茶可显著增加糖尿病鼠肾膜UT-A1、AQP2和糖基化AQP2。这表明， 红茶可显著增加糖尿病鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1。图3I显示，红茶可显著降低糖尿 病鼠血糖。综上，红茶可通过增加二型糖尿病鼠肾PKC-α、AQP2和UT-A1，从而减 少排尿、降低血糖。

实施例4茶提取物EGCG增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α和肾膜糖基化 AQP2而减少尿量、降低血糖

实验动物：db/db鼠，体重35-40g。干预方案：12只、8周龄的db/db鼠，按血糖 随机分为2组，db/db组和3.5mg/mL EGCG水溶液组(EGCG组)，db/db组使用纯水， 自由饮用。EGCG水溶液每天更换，每天记录排尿量，实验周期三周。干预三周后结 束实验，测定血糖，收集肾脏组织，使用Western Blot方法检测蛋白表达。

实验结果与结论：图4A显示，饮用EGCG可强效矫正糖尿病鼠排尿量至正常水 平。图4B和C，EGCG可显著增加糖尿病鼠肾PKC-α和膜糖基化AQP2。以上结果表明， EGCG可增加糖尿病鼠肾PKC-α和AQP2。图4D显示，EGCG可显著降低糖尿病鼠血 糖。综上，茶提取物EGCG也可增加糖尿病鼠肾PKC-α和AQP2，以减少排尿、降低 血糖。

实施例5茶提取物茶黄素增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α和膜糖基化AQP2 而减少尿量

实验动物：db/db鼠，体重35-40g。干预方案：12只、8周龄的db/db鼠，按血糖 随机分为2组，db/db组和3.5mg/mL茶黄素水溶液组(茶黄素组)，db/db组使用纯水， 自由饮用。茶黄素水溶液每天更换，每天记录排尿量，实验周期三周。干预三周后 结束实验，收集肾脏组织，使用Western Blot方法检测蛋白表达。

实验结果与结论：图5A显示，饮用茶黄素可矫正糖尿病鼠排尿量。图5B和C显 示，茶黄素可显著增加糖尿病鼠肾PKC-α和膜糖基化AQP2。以上结果表明，茶黄素 可增加糖尿病鼠尿浓缩减少排尿。

实施例6茶提取物咖啡碱增加二型糖尿病db/db小鼠肾PKC-α和膜糖基化AQP2 而减少尿量

实验动物：db/db鼠，体重35-40g。干预方案：8只、8周龄的db/db鼠，按血糖随 机分为2组，db/db组和1.5mg/mL咖啡碱水溶液组(咖啡碱组)，db/db组使用纯水， 自由饮用。咖啡碱水溶液每天更换，每天记录排尿量，实验周期三周。干预三周后 结束实验，收集肾脏组织，使用Western Blot方法检测蛋白表达。

实验结果与结论：图6A显示，饮用咖啡碱使糖尿病鼠排尿量显著下降。图6B和 C显示，咖啡碱显著增加肾PKC-α和膜糖基化AQP2。说明咖啡碱可增加糖尿病鼠尿 浓缩、减少排尿。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但 在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易 见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明 要求保护的范围。

Claims (10)

1.蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的激活剂，所述激活剂促进蛋白激酶C、水通道蛋白或尿素转运蛋白的膜移位，其特征在于，所述激活剂的活性成分为茶，优选茶中的茶多酚和/或咖啡碱。

2.茶在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用，所述糖尿病包括一型糖尿病和/或二型糖尿病。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述茶包括原茶、茶提取物或各种茶制品。

4.茶多酚在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用，所述糖尿病包括一型糖尿病和/或二型糖尿病。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述茶多酚包括儿茶素，优选EGCG、茶黄素。

6.咖啡碱在制备缓解糖尿病多尿症状的药物中的应用，所述糖尿病包括一型糖尿病和/或二型糖尿病。

7.一种用于缓解糖尿病多尿症状的药物或组合物，其特征在于，所述药物或组合物的活性成分为茶，优选茶中的茶多酚和/或咖啡碱。

8.根据权利要求7所述的药物或组合物，其特征在于，所述茶包括原茶、茶提取物或各种茶制品。

9.一种用于缓解糖尿病多尿症状及降血糖的药物或组合物，其特征在于，所述药物或组合物的活性成分包括茶多酚和/或咖啡碱。

10.根据权利要求9所述的药物或组合物，其特征在于，所述活性成分选自EGCG、茶黄素、咖啡碱中的至少一种。