CN1096963A - 高紧密性赋形剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包括白色粉状微晶纤维素的
赋形剂,微晶纤维素的平均聚合度为100—375,乙酸
容量为280%或更大,其压缩特性满足等式(1):
其中a,b,P,V0和Vp如说明书中所定义。本发明的
赋形剂不但具有高度紧密性,而且具有高速崩解性。
Description
本发明是关于高紧密性赋形剂及其制备方法。更具体地说,本发明涉及高紧密性赋形剂,其含有平均聚合度为100-375、乙酸容量为28%或更大的白色粉末微晶纤维素,并具有特异压缩特性。本发明还涉及高紧密性赋形剂的制备方法,其中包括将纤维素材料用酸水解或用碱氧化降解以形成纤维素颗粒,将此纤维素颗粒纯化得到含水纯化纤维素颗粒,调节含水纯化纤维素颗粒的水含量以得到纯化纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为40%或更少(重量),再将此水分散体在100℃或更高温度下热处理,然后干燥。另外,本发明还涉及另一制备高紧密性赋形剂的方法,其中包括将固体含量为23%或更少(重量)的纯化纤维素颗粒水分散体进行薄膜形成处理,得到水分散体的薄膜,然后干燥。
已知将粉末物质压缩为成形产品,不仅为了改进处理特性,还可赋予此物质适当功能。要求压缩成形产品(一般为片剂)的最重要特性是强度,以使压缩成形产品不会在其运输过程中和应用时磨损或破坏。当此片剂用作药品时,除上述强度要求外,片剂的崩解时间必须短,以使片剂口服后能产生即时的药理作用。一般在口服后,片剂在消化道崩解,然后药物成分溶解在消化液中。溶解的成分通过消化道壁被吸收,然后溶解在血液。溶解有药理作用成分的血液在体内循环,从而产生药理作用。因此,当口服后片剂在消化道内立即崩解时,片剂所含药理活性成分可迅速产生药理作用。
绝大部分这样的粉末状物质甚至通过压缩也很难加工成为有形形式。因此,需要将粉末物质与紧密性赋形剂混合,并压缩所形成的混合物。为了赋予成形产品(片剂)一定强度,需要确定(1)适当的赋形剂的量,和(2)适当的压缩力以压紧。一般,赋形剂的量越大和压缩力越大时,形成的片剂的强度越高。
但是,当欲使片剂中主要成分(粉末物质)的含量高时,如当制药工业中要求片剂的体积小时,赋形剂的量必然受到限制。另一方面,过大的压缩力使压片机的负担沉重、导致机器零件磨损。另外,当通过混合膜衣颗粒粒和赋形剂然后冲压所形成的混合物而形成片剂(如所谓含粒片剂)时,或当将酶或抗生素制成片剂形式时,形成片剂的压缩力要小,以防止损坏膜和破坏酶或抗生素。因此,生产片剂时,需要使用少量即可具有高紧密性的赋形剂。
用于上述目的的传统赋形剂已知有微晶纤维素。因为微晶纤维素具有高安全性、较高的紧密性和较优良的崩解速度,所以它广泛用于制药工业。
关于微晶纤维素,已知当用平均聚合度为15-375、松密度为7-34lb/ft3(1.84-8.92cm3/g)、粒度为300μm或更小的微晶纤维素生产药物片剂时,片剂强度增加并可提高崩解速度(加拿大专利No.699,100,相当于已审查的日本专利申请公开No.40-26274)。还已知当用平均聚合度为60-375、表现比容为1.6-3.1cm3/g、表观堆积(tapping)比容为1.40cm3/g或更多、200-目筛筛余率(ratio of 200-mesh sieve residue)为2-80%(重量)及休止角为35°-42°的微晶纤维素与主成分或添加剂混合时,形成的粉末混合物具有高度流动性,由此而制得的片剂可提高崩解速度(美国专利No.4,159,345,相当于已审查日本专利申请公开No.56-2047和56-38128)。
关于高紧密性纤维素粉末,已知平均聚合度为约450到约650、紧密状态的表观密度为0.40-0.60g/cm3(1.67-2.50cm3/g)、200-目筛筛余率为50%或更多(重量)的纤维素粉末适合作为形成片剂的赋形剂(已审查日本专利申请公开No.51-17172)。还已知比平均直径(specibic awerage diameter)为30μm或更小及比表面积为1.3m2/g或更大的纤维素粉末具有高紧密性(未审查日本专利申请公开No.63-267731),具有特定的晶型(I型)、直径不低于0.1μm的孔的总体积不低于20%(以粉末颗粒总表观体积计)、350目筛的筛余率不低于90%(重量)的纤维素粉末具有高度流动性和紧密性(未审查日本专利申请公开No.1-272643),具有I型晶型、比表面积不低于20m2/g、直径不小于0.01μm的孔的总体积不低于0.3cm3/g、直径不大于100μm的比例不小于50%(重量)的纤维素粉末具有高度流动性和高紧密性(日本专利申请公开No.2-84401)。
但是这些传统纤维素粉末有一个缺点,即紧密性越高则崩解速度越低。
一般,可通过提高微晶纤维素的表观比容来提高微晶纤维素的紧密性。为了达到此目的,尝试了精细粉碎微晶纤维素(未审查日本专利申请公开No.63-267731),或使微晶纤维素颗粒多孔化(未审查日本专利申请公开No.2-84401),以降低其密度。因此未审查日本专利申请公开No.63-267731中所得产品为精细粉碎的,此产品自然具有高表观比容、低表观堆积比容,所以可用它方便地压缩形成片剂。但片剂中的空隙(水通道)降低,明显影响了片剂的崩解。另一方面,未审查日本专利申请公开No.2-84401中所得产品具有极高的比表面积和高表观比容,因为微晶纤维素颗粒具有高度多孔性。但这样的多孔颗粒强度较低,所以压缩颗粒时不仅使颗粒互相粘连,而且使颗粒均变形,从而密度增高。因此,片剂中的空隙(水通道)减少,使片剂的崩解受到明显破坏。
如上所述,传统微晶纤维素粉末的缺点是当微晶纤维素粉末紧密性高时,其崩解速度低,相反,当具有满意的崩解速度时,其紧密性又低。即存在技术上的难以取舍状态。
实际上,特别是制药工业中,一般希望赋形剂既具有高紧密性又有良好的崩解速度,希望赋形剂具有前所未知的紧密性和崩解速度之间的良好平衡。
在这些情况下,本发明人进行了广泛深入的研究,以发展紧密性和崩解速度间有良好平衡的微晶纤维素。结果发现,对于含微晶纤维素的赋形剂,平均聚合度为100-375、乙酸容量不少于280%并且压缩特性满足式(1)的等式的纤维素可取得紧密性和崩解速度的良好平衡:
P· (Vo)/(Vo-Vp) = 1/(a·b) + (p)/(a) (1)
其中a为0.85-0.90,b为0.05-0.10,P代表施于微晶纤维素的压缩压力(kgf/cm2),V0代表微晶纤维素的表观比容(cm3/g)、Vp代表在压缩压力P下微晶纤维素的比容。还发现含有这种新微晶纤维素的赋形剂可用下述方法制备,其中包括将纤维素物质用酸水解或用碱氧化降解以形成纤维素颗粒。将纤维素颗粒纯化得到含水性纯化纤维素颗粒,调节含水纯化纤维素颗粒的水含量以得到纯化纤维素颗粒的水分散体,其固体含量不高于40%(重量)、pH值为5-8.5、电导率为300μS/cm或更少,再将此水分散体在不低100℃下加热处理,然后干燥;或修饰上述方法,其中将纯化纤维素颗粒水分散体的水含量调节,使水分散体的固体含量不高于23%(重量)、pH值为5-8.5及电导率不高于300μS/cm,再将此水分散体进行薄膜形成处理,得到水分散体的薄膜,然后干燥。
本发明是基于以上发现而完成的。
因此,本发明的目的之一是提供不仅具有高紧密性而且提高了崩解速度的新赋形剂。
本发明的另一个目的是产生既有高紧密性又有提高的崩解速度的新赋形剂的方法。
本发明上述及其它目的、特性和优势在下面的详细描述和附属权利要求中将得以清楚说明。
本发明的一个方面是提供高紧密性赋形剂,它包括将纤维素材料用酸水解或用碱氧化降解得到的白色粉末微晶纤维素,此微晶纤维素的平均聚合度为100-375,优选为190-210、乙酸容量不低于280%,优选290-370%,并且压缩特性满足式(1)的等式:
P· (Vo)/(Vo-Vp) = 1/(a·b) + (p)/(a) (1)
其中a为0.85-0.90,b为0.05-0.10,P为施于微晶纤维素的压缩压力(kgf/cm2),Vo代表微晶纤维素的表观比容(cm3/g)、及Vp代表在压缩压力P下微晶纤维素的比容(cm3/g)。
本发明的赋形剂基本由微晶纤维素组成。本发明的赋形剂含有除微晶纤维素外的其它成分,如半纤维素、木质素和脂肪,只要其它成分不影响本发明的效果。其它成分的含量一般不超过约10%(重量)。
本发明中的白色粉末微晶纤维素通过下述方法得自纤维素原料。如木材纸浆、竹子纸浆、棉籽绒、青麻或其类似物。本发明的微晶纤维素的平均聚合度为100-375,优选为180-220,更优选为190-210。当微晶纤维素的平均聚合度小于100时,其紧密性降低。另一方面,当微晶纤维素的平均聚合度大于375时,其具有纤维特性,所以其流动性降低。当平均聚合度在优选范围180-220时,可使紧密性和崩解速度之间的平衡大大改善。
本发明赋形剂的微晶纤维素的乙酸容量不低于280%,优选290-370%,并且其压缩特性满足式(1)的Kawakita方程式:
P· (Vo)/(Vo-Vp) = 1/(a·b) + (p)/(a) (1)
其中a为0.85-0.90,b为0.05-0.10,P为施于微晶纤维素的压缩压力(kgf/cm2),Vo代表微晶纤维素的表观比容(cm3/g)、及Vp代表在压缩压力P下微晶纤维素的比容(cm3/g)。
这里所用术语“乙酸容量”意指当微晶纤维素粉末与乙酸达到平衡时,微晶纤维素粉末的孔中保留的乙酸量。乙酸容量可用下述方法来测定,将微晶纤维素粉末浸于10倍(重量)于微晶纤维素量的乙酸中计30分钟、将微晶纤维素和乙酸的混合物2000G下离心,分离为上清液(乙酸)和微晶纤维素,然后测定微晶纤维素的孔中保留的乙酸量。为了测定微晶纤维素的孔中保留的乙酸量,测量分出的微晶纤维素的重量(W1),然后将此微晶纤维素干燥,再测量干燥后的微晶纤维素的重量(W2)。乙酸容量按下式计算:
乙酸容量= (W1-W2)/(W2) ×100%
乙酸容量用微晶纤维素保留的乙酸相对于干燥状态的微晶纤维素重量的重量百分比表示。
乙酸可被粉状微晶纤维素吸收,但没有引起微晶纤维素无定形区游离羟基间形成的氢键解离的活性,因此乙酸不会引起微晶纤维素大幅度膨胀[R.Hasebe,K.Matsumoto,H.Maeda,Sen-i Gakkaishi,Vol.12,pp.203-207(1955)](含上述氢键的区域一般称为“角化”组织区)。另外,在乙酸中浸泡后离心含有乙酸的微晶纤维素颗粒,是为了使微晶纤维素颗粒相互靠紧,从而将纤维素颗粒间保留的乙酸量限制在最小。因此,上述方法得到的乙酸容量表示微晶纤维素颗粒的多孔性和强度。如上所述,本发明要求乙酸容量不低于280%。当乙酸容量低于280%时,经压缩的微晶纤维素紧密度太高,致使含此微晶纤维素作为赋形剂的片剂的崩解速度降低。
Kawakita方程式[K.Kawakita和Y.Tsutsumi,Bull.Chem.Soc.Japan,Vol.39,No.7,pp1364-1368(1966)]代表压缩粉末产生的粉末体积变化的经验方程式。已知Kawakita式很适合用于压缩开始阶段体积变化大的粉末。粉状微晶纤维素就是很适合用于Kawakita方程式的粉末之一。如上所示的Kawakita方程式中,参数a和b根据粉末类型而定。在本发明中,要求参数a在0.85到0.90范围内,参数b在0.05到0.10范围内。即使a和b中一个参数小于所述范围时,紧密性降低。另一方面,即使当a和b中一个参数大于所述范围时,压缩的微晶纤维素的紧度高变得太高,致使含有此微晶纤维素作为赋形剂的片剂的崩解速度降低。
本发明的赋形剂这样制备:将固体含量不高于40%并基本不含有其它物质如酸、碱及来自纤维素原料的降解副产品(如蔗糖、葡萄糖和木糖)的纯化纤维素颗粒的水分散体,在100℃或更高温度下加热处理,然后干燥。另外,本发明的赋形剂也可以用另一种方法制备,其中纯化纤维素水分散体不一定要加热。这种情况下,调节纯化纤维素颗粒水分散体的固体含量不高于23%,并将其进行薄膜形成处理,得到水分散体的薄膜,然后干燥。
因此,本发明的另一个方面为提供高紧密性赋形剂的制备方法,它包括将纤维素原料用酸水解或用碱氧化降解,得到纤维素颗粒,将此纤维素颗粒纯化,得到含水纯化纤维素颗粒,调节含水纯化纤维素颗粒的水含量,得到纯化纤维素颗粒的水分散体,其固体含量不高于40%(重量)、pH值为5-8.5、电导率不高于300μS/cm,再将此水分散体在不低于100℃下加热,然后干燥。
下面描述本发明制备高紧密性赋形剂的方法,其中包括纯化纤维颗粒水分散体的加热处理。
将纤维素原料用酸水解或用碱氧化降解,以得到含纤维素颗粒的混合物。必要时,可将纤维素原料在水解或氧化降解前和/或后进行机械处理,如粉碎。
本发明的方法中,用酸水解可通过搅拌下将纤维素原料在酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的水溶液中浸渍的方法进行。优选用盐酸或硫酸的水溶液。溶液的酸浓度优选为0.1-15%,更优选为0.5-10%(重量)。氧化降解可通过搅拌下将纤维素原料在碱如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钡的水溶液中浸渍的方法进行。优选使用氢氧化钾或氢氧化钠。另外,氧化降解可使用氧化剂如高氯酸钠、过碘酸或过氧化氢(优选高氯酸钠)的水溶液进行。关于溶液中碱或氧化剂的浓度,可用与酸水解中酸的浓度范围相同的范围。无论水解或氧化降解,优选在60-140℃,更优选90-130℃下进行,反应时间优选10-180分钟,更优选20-120分钟。待处理纤维素原料与酸、碱或氧化剂水溶液的重量比优选为1∶7到1∶30,更优选1∶10到1∶20。水解或氧化降解在环境空气或惰性气体中,在大气压或高于大气压下进行。
因为这样得到的反应混合物含有纤维素颗粒和杂质(如酸或碱)及水,故通过纯化如过滤、离心及使用透析膜分离-纯化方法去除杂质,从而得到含水纯化纤维素颗粒,其固体含量一般为1-50%(重量)。
在使用除透析膜分离-纯化方法以外的纤维素颗粒纯化方法中,从反应混合物中回收纤维素颗粒,然后将收集的纤维素颗粒纯化,得到含水纯化纤维素颗粒。在使用透析膜的分离-纯化方法中,将水解或氧化降解纤维素原料所得含纤维素颗粒的反应混合物直接用透析膜处理,得到含水纯化纤维素颗粒。
调节这样得到的含水纤维素颗粒的水含量(是降低还是增加取决于所得含水纯化纤维素颗粒的水含量),得到纯化纤维素颗粒的水分散体,其固体含量不高于40%(重量)、pH值为5-8.5、优选pH值为5.5-8.0,其电导率不大于300μS/cm,优选为40-150μS/cm。
当需向纯化纤维素颗粒中加入水以调节纯化纤维素颗粒的水含量,从而得到纯化纤维素颗粒的水分散体时,加入的水优选为纯水。加入的水可含有少量(约20%或更少,优选约10%或更少)水溶性有机溶剂(如乙醇、丙酮或异丙醇)。
纯化纤维素颗粒的水分散体的固体含量优选在5%到23%(重量)的范围内,由于使用此范围固体含量的水分散体不仅有利于增强热处理的效果,而且增加粉状微晶纤维素的生产效率。
当纯化纤维素颗粒的水分散体的固体含量超过23%到40%(重量)时,水分散体呈湿团形式,它不表现流动性。呈湿团形式的此水分散体也可用于随后按本发明方法的热处理和干燥。
这样制备的水分散体在100℃或更高温度,优选100℃到200℃,更优选110℃到130℃,进行热处理,然后干燥。
在制备微晶纤维素的常用方法中,纤维素颗粒的粗水分散体也于100℃或更高温度进行加热,例如,在用酸水解纤维素原料完成时。然而,大量酸和不同水解产物存在于这种未纯化纤维素颗粒的粗水分散体中,这样,此水散体实际上没有经受150℃的热处理,因此也不经历下述的任何结构变化。因此,在本发明方法中常规方法不能达到在100℃或更高温度的热处理效果。
对于本发明方法中纯化纤维素颗粒水分散体热处理所用的设备,没有特殊限制,普通高压釜、高粘流体热交换器(如日本Shinko Pantec K.K.生产和销售的Frytherm)或类似物可用于在100℃或更高温度,优选100℃到200℃,更优选110℃到130℃下进行热处理。对于热处理时间没有特殊限制,只要纯化纤维素颗粒的水分散体达到100℃或更高温度。水分散体温度达到100℃或更高温度之后可立即降低,水分散体也可保持100℃或更高温度一段时间,例如,0.1秒或更少,1秒或更少,1分钟或更少,1小时或更少,几小时或更少,或许多小时。然而,由于纤维素颗粒水分散体热传导性非常低,因此使水分散体的温度迅速升高非常困难,尤其当普通高压釜用于热处理时。因此,当使用普通高压釜时,需要延长时间进行热处理以保证全部水分散体达到100℃或更高温度。例如,当水分散体体积为1升,固体含量为18%用普通高压釜进行热处理时,热处理的理想时间一般为至少1小时。另外,当热处理时间不延长时,在热处理过程中需要很好地搅拌水分散体。在这种情况下,例如,当水分散体体积为1升,固体含量为18%,热处理一般约5分钟或更少时间时,甚至当普通高压釜用于热处理时。当需要证实水分散体达到100℃或更高温度时,热处理前通过把商品温度指示器(它通过颜色变化或类似变化指示预定温度已达到)放入水分散体可容易地进行确证。(商品温度指示器的例子包括日本Nichiyu Giken Kogyo K.K.销售的Thermo Labels Super Mini 3K-110)。
当水分散体在100℃或更高温度进行热处理时,纯化的纤维素颗粒相互作用,且与氢离子、氢氧根离子和水分子相互作用(这些离子和分子也相互作用)。由于这些相互作用,使热处理的水分散体粘度(凝胶)增加而水分散体pH值下降。对于由热处理所得的这种水分散体凝胶的结构,还没有阐明。然而,可假定水分散体凝胶具有这样一种结构,其中纤维素颗粒相互联结,氢离子、氢氧根离子和水分子也相互联结,且与纤维素颗粒联结,因此形成凝胶。即使其温度降至室温,此凝胶的结构也不被损坏。然而,当即使用玻璃棒或类似物温和地搅拌凝胶,凝胶的粘度很快下降,同时pH值增高,以致于粘度和pH值回复到热处理前显示的原始值。然而,关于这一点,应该注意到在100℃或更高温度热处理纯化纤维素颗粒水分散体的最重要效果不是这样的凝胶宏观结构改变,而是水分散体的显微结构发生变化。这是因为即使凝胶的宏观结构被破坏,仍可观察到纤维素颗粒的微弱聚集,表明纤维素颗粒的结合仍然保持在显微水平。表明纤维素颗粒结合保持在显微水平的进一步证据可在以下事实中找到,与非热处理的水分散体比较,热处理的水分散体的干燥速率高。热处理的水分散体的干燥速率比非热处理的水分散体的干燥速率高10%或更多。据信干燥速率增加的原因在于纤维素颗粒的结合,干燥过程中纤维素颗粒的排列变得稀疏,从而促进水的扩散。
于100℃或更高温度热处理纯化纤维素颗粒水分散体,随后干燥,即蒸发水。干燥方法的例子包括常用方法,象喷雾干燥法,其中为喷雾水分散体同时吹热气,可使用盘型或双流喷嘴型喷雾器,再如热气干燥法,其中使用烘干机。上述“双流喷嘴”是有两个喷嘴结构的喷嘴,其中水分散体的内喷嘴位于空气外喷嘴的中心,由内喷嘴喷出的水分散体在喷嘴出口遇到由外喷嘴喷出的空气,从而喷雾水分散体。
这里,术语“随后干燥”意指热处理连续进行直到热处理分散体干燥或在热处理之后干燥热处理后的分散体。干燥意指除去液体形式或气体形式存在的水。干燥可在热处理完成后进行,也可以在热处理的水分散体冷却下来之后进行干燥。干燥可以与热处理同时进行。
优选的实施方法是同时或连续地进行水分散体的热处理和热处理水分散体的干燥,其中包括使用转鼓式干燥器或带式干燥器的方法。还可述及的一种方法是其中使用双流喷嘴以喷雾水分散体和100℃或更高温度的水蒸气。当使用转鼓式干燥器时,纯化纤维素颗粒的水分散体固体含量优选在10%到23%(重量)之间。进而,转鼓式干燥器的表面温度优选在约105℃到约150℃的范围内。另外,最好适当选择鼓间距(一对鼓间的距离)、每个鼓的旋转速率和水分散体供给速率以获得含水3%到5%(重量)的干燥微晶纤维素。
本发明的另一方面提供制备高紧密性赋形剂的方法,其包括用酸水解纤维素原料或用碱氧化降解纤维素原料以形成纤维素颗粒,纯化纤维素颗粒以获得纯化的含水纤维素颗粒,调节含水纯化纤维素颗粒的水含量以获得纯化纤维素颗粒的水分散体,其中水分散体中固体含量为23%或更低(重量),pH值为5到8.5,电导率为300μS/cm或更少,且将水分散体进行成薄膜处理以获得分散体薄膜,随后干燥。
下面解释本发明制备高紧密性赋形剂的这种替代方法,其中不一定需要于100℃或更高温度下热处理纯化纤维素颗粒的水分散体。在此方法中,要求纯化纤维素颗粒的水分散体中固体含量为23%或更少(重量),pH值从5.0到8.5,电导率为300μS/cm或更小,且水分散体经过成薄膜处理以获得其薄膜,随后干燥。可通过把水分散体铺在底层,象玻璃板,铝板或类似物上,进行成薄膜处理以获得水分散体薄膜。经受成薄膜处理的水分散体的固体含量优选为15%到20%(重量)。水分散体的pH值和电导率优选分别为从5.5到8.0和从40到150μS/cm。
得到水分散体薄膜后,可用不涉及加热的常规方法进行薄膜干燥。例如,可通过使薄膜保持在室温或通过向薄膜吹气进行干燥。可替代地,可通过转鼓式干燥器或带式干燥器进行干燥。水分散体进行成薄膜处理以获得水分散体薄膜之前优选于100℃或更高温度下热处理纯化纤维素颗粒的水分散体。
在本发明的此替代方法中,当需要在100℃或更高温度对纯化纤维素颗粒的水分散体进行热处理时,对进行热处理的时间没有特殊限制。例如,热处理可与成薄膜处理同时或之后完成。
对于后者,可在干燥前或同时进行处理。热处理温度是100℃或更高,优选100℃到200℃,更优选110℃到130℃。虽然在本发明的此替代方法中未必要求热处理,但对于热处理的一般方法来说,关于要求热处理的本发明方法,可参见上述热处理方法。
至于为什么通过干燥水分散体可以薄膜形式获得具高紧密性和增大的崩解速率的微晶纤维素其原因还没有阐明。然而,当水分散体的薄膜在底层(如玻璃板)表面形成和干燥时,引起棒状纤维素颗粒形成并且二维排布在底层上,这样微晶纤维素的收缩在干燥过程中通过薄膜与底层接触受到限制,因此抑制微晶纤维素的角化。
例如,象在已审查的日本专利申请公告说明书No.40-26274中所描述的,转鼓式干燥器可用于生产微晶纤维素已是公知的。然而,没有先有技术讲述或暗示所有上述对本发明方法的要求,对获得具有高紧密性和增大的崩解速率的微晶纤维素是重要的。在常用方法中,其中使用喷雾干燥,热气干燥或类似干燥,即使加热到100℃或更高温度的空气被吹入,纯化纤维素颗粒的水分散体不经受本发明方法中定义的热处理,因为由于蒸发水的潜热干燥水分散体在其温度达到100℃之前完成。而且,应该注意到,在使用喷雾干燥或热气干燥的任何常用方法中,没有讲述或暗示水分散体不经受成薄膜处理的技术。
由本发明任一方法获得的粉状微晶纤维素可经过粉碎或筛分以调整颗粒大小分布到适于应用值。对于用于本发明赋形剂的微晶纤维素,当颗粒大小分布用筛分方法测量时,用筛孔为355μm的筛子筛分基本没有剩余,且在累积分布中由相当于50%(重量)的颗粒大小代表的平均颗粒直径在30到120μm范围内,这是优选的。然而,保留在355μm筛孔的筛上的较大颗粒可以包含在用于本发明赋形剂的微晶纤维素中,只要粉末特性和流动性不丧失。较大颗粒的量优选为5%(重量)或更少。当赋形剂的平均颗粒直径低于30μm时,小颗粒数量太多,这样赋形剂流动性变差,含赋形剂片剂的崩解速率降低。当赋形剂的平均颗粒直径超过120μm时,赋形剂***,这样,赋形剂的紧密性和赋形剂与其它粉状材料的混合能力下降。
用于本发明赋形剂的微晶纤维素的表观比容优选为4.0到6.0cm3/g,表观堆积比容优选为2.4cm3/g或更多。当赋形剂的表观比容低于4.0cm3/g时,紧密性下降。另一方面,当赋形剂表观比容超过6.0cm3/g时,其流动性下降。当赋形剂表观堆积比容低于2.4cm3/g时,含赋形剂片剂堆积太密,片剂的崩解速率下降。表观堆积比容优选范围的上限与表观比容的上限(6.0cm3/g)相同。本发明微晶纤维素表观比容为4.5到5.5cm3/g,表观堆积比容为2.5到3.1cm3/g或更多,这是更优选的。
本发明赋形剂的比表面积按BET氮吸附法测量,低于20m2/g是优选的。更优选的是,比表面积为1到10m2/g。按照S.Brunauer,P.Emmett和E.Teller[见JACS,60,309(1938)]的等温方程测定比表面积。BET氮吸附法是测定多孔物质比表面积最普通的方法。当比表面积为20m2/g或更多时,微晶纤维素颗粒必然具有平均0.01μm或更大孔直径的孔,导致颗粒强度降低,这样,用此微晶纤维素颗粒制得的片剂不利地被压得太密,因此破坏崩解速率。
如上所述,为增进微晶纤维素的紧密性,已进行了研究以增加微晶纤维素的表观比容。然而,没有考虑表观堆积比容和比表面积,因此,经常破坏崩解速率。本发明人意外发现,当供给满足特定条件(如上述)的纯化纤维素颗粒的水分散体、且此水分散体在用于获得白色粉状的微晶纤维素的特定条件下(如上述)经过随后的特定处理(如上述),所得微晶纤维素的表观比容、表观堆积比容和比表面积每一个都可控制在各自的具体范围内,且所得微晶纤维素表现出紧密性和崩解速率的良好平衡,所以可用作极好的赋形剂。
现在解释制备标准片剂的方法,它被用来评价用本发明赋形剂生产的紧密产品的不同特性。为制备标准片剂,使用金属模装置。金属模装置可以是一种类似于用于制备用于红外吸收分析的溴化钾压片的装置。然而,也可使用其他类型金属模装置,因为当用模装置形成标准片剂时,并不撤离模具。模装置可能是具有简单的结构,包括金属型板和冲头。模装置也可能是这种类型,即在一个侧面或其两个相对侧面向粉末施加压缩力。为获得柱形片剂,使用用于压片的含环形平面(面积为1cm2)的冲床。在这种模具中放置500mg(含吸附在其上的水)微晶纤维素粉。通过压制设备(如手压机)在100kgf/cm2压力下把粉末压片10秒钟。所得压片从模具中释放出来,得到标准片剂。也可使用万用张力和压缩测试器(如日本Shimadzn公司生产和销售的Autograph)来进行形成压缩片剂的加压、保持和解除压力操作。
现在描述测量标准片剂破裂强度和崩解时间的方法。对于测量破裂强度,柱形标准片剂的周围保持在一对平等放置的平板间,并通过平板施压。破裂强度定义为标准片剂破裂时的压力值。测量破裂强度的设备这样设计,固定一对平板,其它部分是可以恒定速率移动的。移动速率在约4到约13cm/分钟范围内,为测量标准片剂的破裂强度,可使用商品片剂硬度测试器或上述万用张力和压缩测试器。按照“日本药典12版”的“[B]部分:一般试验方法”中的“崩解试验法”测量片剂的崩解时间。
当用上述方法将用于本发明赋形剂的微晶纤维素制成圆柱形标准片剂时,所得标准片剂在其直径方向破裂强度为10kgf或更大,且崩解时间为100秒或更少,这是优选的。
如上述,对于从常用微晶纤维素赋形剂制得的片剂,紧密性越高,崩解时间越长,即,具有高紧密性和短崩解时间的赋形剂是未知的。通常,从实际的观点,要求药物片剂在其直径方向的破裂强度约为4kgf或更多(见“The Dosage Form of Pharmaceuticals”157页,日本Ishiyaku出版公司1983年出版)。对于快速溶解型片剂(它是快速释放活性组分的药物片剂,片剂口服后20分钟内片剂中至少75%的活性成分被释放并溶解在消化液中),要求崩解时间为15分钟或更少[见“Development of Pharmaceuticals”,11卷,(题目是′Unit Operations for Preparing Phermaceutical Products and Machinery to Be Used for the Operations′),第65页,日本Hirokawa出版公司1989年出版]。然而,当用上述方法把常用赋形剂,制成标准片剂时,所得标准片剂的破裂强度低于10kgf和/或崩解时间长于100秒。所以,当这种常用赋形剂用于制备要求含大量紧密性不好的药物活性成分且口服后很快溶在消化液中的这种类型片剂(如治疗感冒的药片)时,所得片剂不能发挥要求的作用。即,这种片剂不满足上述两种要求,即在其直径方向的破裂强度约为4kgf或更多和崩解时间为15分钟或更少。相比之下,本发明赋形剂可有利地用于制备上述类型片剂,要求它含有大量紧密性不好的药物活性组分且口服后很快溶解在消化液中,因为它不仅表观出高的紧密性,而且片剂崩解时间短。
从用于本发明赋形剂的微晶纤维素制备的标准片剂优选在其直径方向的破裂强度为10kgf或更高同时崩解时间为100秒或更少,优选90秒或更少。尤其优选的是标准片剂的破裂强度为11kgf或更高,同时保持崩解时间为90秒或更少。使用具有此特性的赋形剂,可以提供能在其运输和使用过程中避免磨损或破坏,同时含在其中的活性组分具有快速释放特性的药物片剂。
在本发明中,当微晶纤维素的水含量为5%到6%(重量)时,微晶纤维素对水的横向驰豫时间为0.00024秒或更少,这是优选的。
横向驰豫时间可按如下测定。当水吸附其上的固体样品使用质子液体NMR探头经核磁共振光谱分析时,得到归属于被吸附水的一宽峰。从此峰半峰宽值计算横向驰豫时间。
横向驰豫时间大于0.00024秒的微晶纤维素不是优选的,因为微晶纤维素的紧密性下降。其原因还未阐明。然而,它被作如下假设,横向驰弹时间越短,意味着被吸附的水分子运动越受到限制。这意味着纤维素分子上的羟基数目(通过氢键其可容易地键合到被吸附的水分子上)增加。已知微晶纤维素极好压制特性的一个原因在于当此微晶纤维素颗粒在压力下相互挤压或压向其它粉状物质(如粉状形式的药物活性组分)时,微晶纤维素分子表面的羟基通过被吸附的水分子形成氢键。因此,横向驰豫时间越短,纤维素分子上羟基数目越大,它用于增加在微晶纤维素上羟基和被吸附水分子之间形成的氢键数量,此氢键对提高微晶纤维素的紧密性是有效的。通常,为提高粉状材料的紧密性,主要试图增加粉状材料的填充密度,但此紧密性的改进受到限制。对比之下,本发明中,微晶纤维素的紧密性可通过调整横向驰豫时间到0.00024秒或更少而巧妙地提高,因此,在微晶纤维素颗粒间和/或微晶纤维素颗粒和其它粉状材料间的接触点的键强度随着它们之间形成的氢键数目的增加而增大。
用与传统赋形剂基本相同的方法,本发明赋形剂用于制备药品,但它具有下述显著优点。
本发明赋形剂与任意传统粘合剂如传统微晶纤维素相比,具有高紧密性。因此,当使用本发明赋形剂通过直接压缩、干法造粒、湿法造粘等制备片剂的方法用作制备片剂的粘合剂时,可以使用较小量赋形剂和较低的压力即可制备希望的片剂。另外,由于本发明赋形剂崩解时间短,无需或只需很少量(即使需要)的崩解试剂,即可用本发明赋形剂制备具有崩解特性的药物片剂。特别地,本发明赋形剂可有利地用于制备需要限定赋形剂用量的片剂如治感冒用药片,或制备含较大量活性药理成分的小片剂。本发明赋形剂还可有利地用于制备含粒片剂,它必须在较低压力下制备。另外,本发明赋形剂可有利地用于防止粉料结块并改进粉料的流动性,还可以改进胶囊中粉料的紧密性。另外,本发明赋形剂可有利地用作在挤出成粒时便于挤出的试剂,和在湿法造粒如流化床造粒和高速搅拌造粒时用作便于造粒的试剂。
本发明赋形剂除用于制药工业以外,还可用于其它各种领域。例如,本发明赋形剂可用于制备片剂型糖果、保健食品、食品纤维、食品业的调味品、化妆品工业的基础原料。本发明赋形剂还可用作陶瓷工业的催化剂。
本发明的优选实施方案
根据下列实施例、对比实施例、应用实施例和对比应用实施例、现将更详细地描述本发明,但它们不限制本发明的范围。
根据下列方法,测定下述实施例、对比实施例、应用实施例和对比应用实施例中的粉末纤维素原料、纯化纤维素颗粒的水分散体和以微晶纤维素作为赋形剂制备的片剂的物理特性。
pH值:
纯化纤维素颗粒的水分散体的温度调至25℃,然后,用玻璃电极(pH计HM-20E,日本TOA Electronics公司制造和销售)测定所得水分散体中氢离子浓度,以测定其pH值。
电导率(μS/cm):
将纯化纤维素颗粒的水分散体的温度调至25℃,然后用测定电导率的装置(SC51POCKET,Yokogawa Electric公司制造和销售)测定所得水分散体的电导率。
乙酸容量(%):
精确称量约3g纤维素粉料,在室温下将纤维素粉料浸于重量是其10倍的乙酸中,计30分钟。将所得混合物在2,000G下离心10分钟,使混合物分为上清液和沉淀。除去上清液,得到用乙酸湿润的纤维素粉料湿团。称重得湿团的重量W,加热真空干燥该湿团,得到干纤维素粉料,称其重量为W0,根据下式计算起始纤维素粉料的乙酸容量:
乙酸容量(%)=100·(W-W0)/W0
上述测量和计算进行两次,得到两个乙酸容量,取其平均值。
压缩特性[式(1)中的参数a和b]
在用于制备横切面积为1cm2的圆柱形片剂的单冲头模具中放置0.5g纤维素粉料。然后,从金属模具的一边用手压,将纤维素粉料在200kgf/cm2下压10秒,形成横切面积为1cm2的圆柱形片剂。上述程序重复9次,得到在200kgf/cm2下压成的10个圆柱型片剂。另外,用与上述基本相同的方法,制备四组片剂,每组包括10个圆柱型片剂,四组片剂的压缩压力分别为400、800、1,200和1,600kgf/cm2。
测量每组片剂中10个片剂的重量和厚度,得到10个片剂的比容,每组片剂有10个比容值,五组片剂总共得到50个数值。然后,分别使用这50个数值,按下式计算纤维素粉料的体积降低比率(C):
C=(V0-Vp)/V0
式中V0表示下述的纤维素粉料表观比容(cm3/g),Vp表示上述片剂的比容(cm3/g)。
这样,得到50个体积降低比率值。用这50个值,用最小二乘法,得到表示压片压力P和P/C关系的以下式表示的回归直线:
P/C=S+P·T。
用式中的斜率T和截距S,根据下式计算式(1)中的参数a和b。
a=1/T
b=T/S
粒度分布和平均粒径:
用装在R0-Tap型筛选和震动机(Sieve Shaker,日本HEIKO SEISAKUSHO公司制造和销售)上的JIS标准筛(E8801-1981),将30g纤维素粉料分选10分钟,测定其粒径分布(累积分布)。累积分布为50%(重量)时的粒度作为平均粒度。颗粒中粒径为45μm或更低的颗粒筛余率较高时,用喷气筛(德国ALPINE制造和销售)测定粒度分布(累积分布),累积分布为50%(重量)时的粒度作为平均粒度。
表观比容(cm3/g):
准备体积为约70-约100cm3的适量纤维素粉料。
用定量进料器2-3分钟内将纤维素粉料轻轻装进体积为100cm3的玻璃积分量筒(mess-cylinder)中。用软毛刷使填充的纤维素粉料的上表面层水平,然后测量填充的纤维素粉料的体积。表观比容是该体积除以填充纤维素粉料重量。
表观堆积比容(cm3/g):
上述表观比容测量以后,将装有纤维素粉料的玻璃积分量筒从几厘米的垂直高度轻击于较软材料制成的支撑物上,如置于桌上的橡胶板。轻击至纤维素粉料的堆积密度不再因轻击而增加。然后,测量所得纤维素粉料的体积,除以其重量,即得表观堆积比容。
平均聚合度:
将纤维素粉料溶于铜铵溶液中,按INDUSTRIAL AND ENGINEERING CHEMISTRY,Vol.42.,No.3,p.502-507(1950)上描述的方法,通过测定溶液粘度,而确定纤维素粉料的平均聚合度。
比表面积(m2/g):
根据BET方法,使用FLOWSORB II2300(美国 MICROMERITICS制造和销售),使用氮气确定其比表面积。
横向驰豫时间(秒):
调节纤维素粉料的含水量[=100×水的重量/(水的重量+纤维素粉料的干重)]为5-6%,并将其放入液体样品管中。使用质子液体NMR探头,用FT-NMR AC-200P(德国BRUKER制造和销售)对纤维素粉料进行NMR光谱分析,得到水产生的宽峰。用该峰的半峰宽值,根据下式计算横向驰豫时间:
横向驰豫时间(秒)= 1/(半峰宽值×π)
片剂重量(mg)和片剂重量的CV(偏差系数,%):
分别测定在相同的压缩条件下制备的10个片剂的重量,而得到这10个片剂的标准偏差。用该标准偏差除以10个片剂的平均重量,即得到片剂重量的CV值。
破碎强度(kgf):
分别将10个片剂置于两个平行的平板之间,通过平板施压。破碎强度定义为片剂破碎时的压力值。在下列实施例、对比实施例、应用实施例和对比应用实施例中,使用TABLET TESTER型号6D(德国SEHLEUNIGER制造和销售)。分别对在相同压缩条件下制备的10个片剂进行测量,取其平均值。
片剂的崩解时间(秒):
使用测量崩解作用的机器(型号NT-2HS,日本TOYAMA SANGYO公司制造和销售),根据Hirokawa出版公司1991年出版的“日本药典12版”的“[B]卷:一般测试方法”中的“崩解测试方法”测量崩解时间。测试在相同压缩条件下制备的6个片剂,取其平均值。
实施例1
精细粉碎1kg工业溶解纸浆,并在105℃下在15kg10%的盐酸水溶液中水解30分钟,得到含纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维素颗粒、调节其pH和浓度,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为17%(重量),pH为6.4,电导率为125μS/cm。将这样得到的纤维素颗粒的水分散体热处理,并在蒸气压为3.5kgf/cm2、鼓的表面温度为136℃、鼓的转速为2rpm、贮存水分散体的贮液部分的温度为100℃的转鼓式干燥机(KDD-1,日本Kusuki Kikai Seisakusyo K.K制造和销售)中干燥,随后用锤磨机粉碎。使用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产物,以除去粗颗粒,而得到赋形剂A。赋形剂A的性能列于表1。
实施例2
以工业牛皮纸浆代替工业溶解纸浆,基本按照实施例1的操作,得到含纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维素颗粒、调节其pH和浓度,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为21%(重量),pH为8.4,电导率为275μS/cm。将这样得到的纤维素颗粒的水分散体热处理,并在与实施例1相同型号的转鼓式干燥机中,在蒸气压为1.2kgf/cm2、鼓的表面温度为110℃、鼓的转速为0.5rpm、贮存水分散体的贮液部分的温度为100℃的条件下干燥,随后用锤磨机粉碎。使用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产物,以除去粗颗粒,而得到赋形剂B。赋形剂B的性能列于表1。
实施例3
基本按照实施例1的操作,得到含有纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维素颗粒、调节其pH和浓度,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为18%(重量),pH为7.2,电导率为84μS/cm。将这样得到的纤维素颗粒的水分散体热处理,并用双流喷嘴喷雾干燥机干燥,在此用蒸汽将水分散体喷雾,条件为:喷雾压力为4kgf/cm2,蒸气温度为约150℃。使用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产物,以除去粗颗粒,而得到赋形剂C。赋形剂C的性能列于表1。
对比实施例1
精细粉碎1kg工业溶解纸浆,并在105℃下,在15kg 10%的盐酸水溶液中水解30分钟,得到含纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维素颗粒,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为45%(重量),pH为3.6,电导率为40μS/cm。在80℃的箱式干燥机中,将这样得到的纤维素颗粒的水分散体干燥,随后用锤磨机粉碎。使用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产物,以除去粗颗粒,而得到赋形剂D。赋形剂D的性能列于表1。
对比实施例2
使用喷射磨(Single Track Jet Mill,日本Seishin Enterprise公司制造和销售),在空气压力为7.0kgf/cm2、赋形剂D的进料速率为5kg/hr下,进一步粉碎对比实施例1得到的赋形剂,而得到赋形剂E。然后,基本按上述操作,只是赋形剂的进料速率变为2kg/hr,制得赋形剂F。这样得到的赋形剂E和F与已审查的日本专利申请No.63-267731的赋形剂产品相同。
对比实施例3
精细粉碎1kg工业亚硫酸盐纸浆,并在99℃下,在20kg 1%的硫酸水溶液中水解30分钟,得到含纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维素颗粒,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为49%(重量),pH为3.8,电导率为45μS/cm。在80℃的箱式干燥机中,将这样得到的纤维素颗粒的水分散体干燥,得到平均聚合度为425的纤维素颗粒,将其用锤磨机粉碎,随后在陶瓷球磨机中进一步粉碎12小时。使用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产物,以除去粗颗粒,而得到赋形剂G。赋形剂G与已审查的日本专利申请公开No.51-17172得到的赋形剂产品相同。赋形剂的性能列于表1。
赋形剂A-C(分别为实施例1-3的产品)和赋形剂D-G(对比实施例1-3的产品)的10个片剂的比容值列于表7(A)-7(G),以计算Kawakita方程式中的参数a和b。
应用实施例1-3
在应用实施例1,2和3中,分别用上述赋形剂A、B和C制成片剂。
将150g上述赋形剂(分别为A、B和C)和600g乳糖(Pharmatose 100M,荷兰De Melkindustrie Veghel bv制造和销售)放入聚乙烯袋中,震荡3分钟,使混合良好,得到混合物。向该混合物中加入3.75g硬脂酸镁,震荡30秒以进一步混和。使用旋转式压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK,日本Kikusui Seisakusyo K.K.制造和销售),将得到的混合物制成片剂,条件是转盘具有12个冲模和12个冲头,其中每个冲头的直径为8mm,并在其冲击面上有12R的凹槽,转盘的转速为25rpm,从而得到重量为200mg的片剂。得到的每个片剂的性能列于表2。
对比应用实施例1-3
使用赋形剂D、E和G,基本按应用实施例1的操作,制得重量为200mg的片剂(分别为对比应用实施例1、2和3)。得到的片剂的性能列于表2。
表2中明显可见,用赋形剂E制成片剂(对比应用实施例2),根据压力的增加可知破碎强度变大,但崩解时间变长。赋形剂D或赋形剂G制成片剂(分别为对比应用实施例1或3),即使压力提高,崩解时间也不变长,但破碎强度增加不多。
相反,使用本发明赋形剂制备片剂(应用实施例1-3)时,随着压缩力的增加破碎强度显著提高,同时还迅速崩解。特别是赋形剂A和C(分别为应用实施例1和3)(用它们制备的标准片剂的破碎强度为11kgf或更高),用该赋形剂制备的片剂具有优异的破碎强度,同时表现短的崩解时间。即,根据本发明,得到的片剂不但具有很高的破碎强度,还表观短的崩解时间。
实施例4
精细粉碎1kg工业溶解纸浆,并在105℃下,在18kg 4%的硫酸水溶液中水解3小时,得到含纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维素颗粒,调节其pH和浓度,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体,其固体含量为17%(重量),pH为6.0,电导率为62μS/cm。将这样得到的纤维素颗粒的水分散体按实施例1的相同方法干燥,随后用锤磨机粉碎。使用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产物,以除去粗颗粒,而得到赋形剂H。赋形剂H的性能列于表3。
实施例5
基本按照实施例1的操作,得到含有纤维素颗粒的反应混合物。将其过滤并收集纤维素颗粒(酸不溶残余物)。洗涤所收集的纤维颗粒、调节其pH和浓度,得到纯化的纤维素颗粒的水分散体。其固体含量为18%(重量),pH为7.3,电导率113μS/cm。将这样得到的纤维素颗粒的水分散体置于反应釜中,然后在121℃加热2小时。然后,静置水分散体并使其冷却。从反应釜中取出水分散体时,其温度为95℃。然后将水分散体涂布于玻璃板上,形成厚度为1mm的薄膜。在80℃的箱式干燥器中干燥薄膜。将干膜从玻璃板上刮下并用锤磨机粉碎。用筛孔为425μm的筛子筛选所得粉状产品,以除去粗颗粒,得到赋形剂I。赋形剂I的性能列于表3。
对比实施例4
操作程序与实施例1基本相同。不同的是溶解纸浆只水解5分钟,得到纤维素颗粒的水分散体。纤维素颗粒的水分散体的固体含量为17%(重量),pH值为8.1,电导率为38μS/cm。如此得到的纤维素颗粒的水分散体按照实施例1的方法进行干燥。然后,用平磨(FL-200,日本,Fuji Paudal Co.Ltd.制造)粉碎干燥的纤维素颗粒并用孔眼为425μm的筛进行筛分以除去粗颗粒,由此得到赋形剂J。赋形剂J的特性示于表3。
对比实施例5
将1kg废人造丝磨碎,于100℃,在30kg 0.3%盐酸水溶液中水解40分钟,得到含有纤维素颗粒的反应混合物。倾析反应混合物以洗涤纤维素颗粒(酸不溶性残渣)。过滤得到的纤维素颗粒,调节pH和浓度,得到纯化纤维素颗粒的水分散体,纯化纤维素颗粒水分散体的固体含量为10%(重量),pH值为7.3,电导率为310μS/cm。按照实施例1的方法干燥所得的纯化纤维素颗粒的水分散体,随后用与对比实施例2所用相同类型的喷射磨进行粉碎。用孔眼为425μm的筛筛分生成的粉状产物,得到赋形剂K。赋形剂K的特性示于表3。
对比实施例6
操作程序与对比实施例1基本相同,得到含有纤维素颗粒的反应混合物。过滤反应混合物以收集纤维素颗粒(酸不溶性残渣)。对收集的纤维素颗粒进行洗涤并脱水,得到纯化纤维素颗粒的湿团块,其含水量为50%(重量),pH值为3.5,电导率为41μS/cm。将湿团块分散于异丙醇中,得到的混合物进行两次过滤,除去液体并重新分散。然后,用均化器(Gaulin Homogenizer model 15M,日本,Nippon Seiki Seisakusyo K.K.制造)对纯化的纤维素颗粒进行分散三次的处理,压缩压力为400kgf/cm2,得到含有纯化纤维素颗粒浆液。向所得浆液中进一步加入异丙醇以使得含有纯化纤维素颗粒的异丙醇浆液的固体含量为10%(重量)。在进入空气的温度为150℃,排出空气的温度为83℃以使得在83℃的温度下完成含有纯化纤维素颗粒的异丙醇浆液的热处理和干燥的条件下,用氮气循环型喷雾干燥器喷雾干燥异丙醇浆液。用孔眼为425μm的筛筛分生成的粉状产物以除去粗颗粒,由此得到相应于在未审查的日本专利申请公开说明书No.2-84401中所得到的赋形剂产品的赋形剂L。对于赋形剂L来说,孔径为0.01μm或更小的孔隙的总孔体积为0.7cm3/g(用汞孔度计测得)。赋形剂L的特性示于表3。
对比实施例7
将1kg市售的溶解纸浆磨细,并于121℃,在20kg 0.5%盐酸水溶液中水解1小时,得到含有纤维素颗粒的反应混合物。过滤反应混合物以收集纤维素颗粒(酸不溶性残渣)。对收集的纤维素颗粒进行洗涤和脱水,得到纯化纤维素颗粒的水分散体。纤维素颗粒水分散体的固体含量为48%,pH值为3.4,电导率为53μS/cm。在70℃下用真空干燥器干燥所得到的水分散体,得到含水量为4.2%(重量)的干燥纤维素颗粒。用锤磨机粉碎干燥的纤维素颗粒。用孔眼为425μm的筛筛分生成的粉状产物以除去粗颗粒,由此得到赋形剂M。赋形剂M相当于在已审查的日本专利申请公告说明书No.40-26274中所得到的赋形剂产品,赋形剂M的特性示于表1。
对于赋形剂H和I(分别为实施例4和5)和赋形剂J-M(分别为对比实施例4-7)每一个来说,10片赋形剂各自的比容值可用于获得Kawakita公式的参数a和b,这些比容值示于表7(H)-7(M)。
应用实施例4和5
在应用实施例4和5中,操作程序与应用实施例1基本相同,不同的是使用了70g赋形剂(分别相对于H和I),630g乳糖(Pharmatose 100M,荷兰,De Melkindustrie Veghel bv制造并销售)和3.5g硬脂酸镁(日本Taihei Kagaku Sangyou K.K.制造并销售),得到各自的片剂。所得片剂的特性示于表4。
对比应用实施例4-7
操作程序与应用实施例4基本相同,不同的是分别用赋形剂J,K,L和M代替赋形剂H,得到各自的片剂(分别为对比应用实施例4,5,6和7)。所得片剂的特性示于表4。
从表4可明显看出,当将赋形剂L制成片剂(对比应用实施例6)时,随着压缩力的增加,破裂强度变高,但崩解时间延长。当将赋形剂J制成片剂(对比应用实施例4)时,即使压缩力增加,破裂强度也不充分增加,且崩解时间延长。此外,赋形剂J的纤维素颗粒的平均粒径大于120μm,使得赋形剂显示出低流动性。因此,片重的CV增加。当将赋形剂K或M制成片剂(分别为对比应用实施例5或7)时,尽管压缩力增加也能观察到极其迅速的崩解,但破裂强度不充分增加。
与之相比,当将本发明的赋形剂H(应用实施例4)和赋形剂I(应用实施例5)制成片剂时,虽然赋形剂H和I在各自的片剂中的含量低至大约10%(重量),但随着压缩力的增加,每种片剂的破裂强度显著变高,同时迅速崩解。此外,赋形剂H和I的片重的CV低。也就是说,当用赋形剂H和I的任一种制备片剂时,甚至在赋形剂的含量相当低时也能制成不但具有高破裂强度和重量的高度一致性,而且崩解时间短的片剂。
实施例6
操作程序与实施例1基本相同,得到含有纤维素颗粒的反应混合物。过滤反应混合物以收集纤维素颗粒(酸不溶性残渣)。对收集的纤维素颗粒进行洗涤,pH调节和浓度调节以得到纯化纤维素颗粒的水分散体。纯化纤维素颗粒的水分散体的固体含量为19%(重量),pH值为6.6,电导率为125μS/cm。用与实施例1所用类型相同的转鼓式干燥机,在蒸汽压为5kgf/cm2,转鼓的表面温度为143℃,转鼓的转速为5rpm和在转鼓式干燥机的液体贮存部分中水分散体的温度为100℃的条件下,对所得到的纯化纤维素颗粒的水分散体进行热处理和干燥,随后用平磨(FL-200型,日本Fuji Paudal Co.Ltd.制造并销售)进行粉碎。用孔眼为425μm的筛筛分生成的粉状产物以除去粗颗粒,由此得到赋形剂N。赋形剂N的特性示于表5。
实施例7
将1kg精制棉绒充分解开。对于获取含有纤维素颗粒的反应混合物的后续步骤,操作程序与实施例1基本相同。过滤得到的反应混合物以收集纤维素颗粒(酸不溶性残渣)。对收集的纤维素颗粒进行洗涤,pH调节和浓度调节以得到纯化纤维素颗粒的水分散体。纯化纤维素颗粒的水分散体的固体含量为20%(重量),pH值为8.2,电导率为54μS/cm。用与实施例1所用类型相同的转鼓式干燥机,在蒸汽压为3kgf/cm2,转鼓的表面温度为131℃,转鼓的转速为1rpm和在转鼓式干燥机的液体贮存部分中水分散体的温度为100℃的条件下,对所得到的纯化纤维素颗粒的水分散体进行热处理和干燥,随后用锤磨进行粉碎。用孔眼为425μm的筛筛分生成的粉状产物以除去粗颗粒,由此得到赋形剂O。赋形剂O的特性示于表5。
对比实施例8
操作程序与实施例1基本相同,不同的是只进行5分钟水解,得到赋形剂P。在以上程序中,含有纯化纤维素颗粒的水分散体(经过热处理和干燥得到赋形剂P)的固体含量为17%(重量),pH值为6.5,电导率为100μS/cm,赋形剂P的特性示于表5。
对比实施例9
用市售的微晶纤维素,Avicel
pH101(日本,Asahi Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造并销售)作为赋形剂Q,赋形剂Q的特性示于表5。
对比实施例10
用市售的微晶体纤维素,Avicel
pH-301(日本,Asahi Kasei Kogyo Co.,Ltd.制造并销售)作为赋形剂R。赋形剂R的休止角为41°,相当于在日本专利申请公告说明书No.56-38128中所得到的赋形剂产品。赋形剂R的特性示于表5。
对比实施例11
用市售的微晶体纤维素,GRADE M-101(台湾Ming Tai Chemical Co.,Ltd.制造并销售)作为赋形剂S。赋形剂S的特性示于表5。
对于赋形剂N和O(分别为实施例6和7)和赋形剂P-S(分别为对比实施例8-11)每一种来说,10片赋形剂各自的比容值可用于获得Kawakita公式的参数a和b,这些比容值示于表7(N)-7(S)。
应用实施例6和7
以上得到的赋形剂N和O在应用实施例6和7中分别制成片剂。
将150g以上得到的赋形剂(分别为N和O),150g非那西汀(日本,Yamamoto Kagaku Kogyo K.K.制造并销售)和450g乳糖(Pharmatose 100M,荷兰。De Melkindustrie Veghel bv制造并销售)置于聚乙烯袋中并振摇3分钟使之充分混合。向所得混合物中加入3.75g硬脂酸镁(日本,Taihei Kagaku Sangyor K.K.制造并销售)并振摇30秒钟进一步混合。将生成的混合物制成片剂,每片重200mg,使用的旋转型压片机(CLEANPRESS CORRECT 12HUK,日本,Kikusui Seisakusyo K.K.制造并销售)与应用实施例1-3中所用的相同,其中每个冲头在其冲压表面具有一个12R的凹面,冲头的直径为8mm,转盘的转速为25rpm,由此得到每片重200mg的片剂,每片所得片剂的特性示于表6。
对比应用实施例8-12
操作程序与应用实施例6基本相同,不同的是用赋形剂F,P,Q,R和S代替赋形剂N,由此得到每片重200mg的片剂(分别为对比应用实施例8-12)。所得片剂的特性示于表6。
从表6可明显看出,当将赋形剂F制成片剂(对比应用实施例8)时,随着压缩力的增加破裂强度变高,但崩解时间延长。此外,赋形剂F的平均粒径小且表观比容大,使得该赋形剂显示出低流动性。因此,以此制成的片剂的片重CV高。当将赋形剂P制成片剂(对比应用实施例9)时,尽管压缩力增加,崩解速度明显降低,但破裂强度没有充分增加。在对比应用实施例10、11和12中获得相似的结果。
相比之下,当用本发明的赋形剂制备片剂(应用实施例6和7)时,随着压缩力的增加破裂强度明显增加,同时迅速崩解且片重的CV低。也就是说,按照本发明制得的片剂不但具有高的破裂强度和片重的高度一致性,而且崩解时间短。
表2
表4
表6
表7(A)
10片赋形剂A各自的比容
Vp(cm3/g)
表7(B)
10片赋形剂B各自的比容
Vp(cm3/g)
表7(C)
10片赋形剂C各自的比容
Vp(cm3/g)
表7(D)
10片赋形剂D各自的比容
Vp(cm3/g)
表7(S)
10片赋形剂S各自的比容
Vp(cm3/g)
Claims (11)
1、具有高度紧密性的赋形剂,包括由纤维素材料经酸水解或用碱进行氧化降解所得到的白色粉状的微晶纤维素,所述微晶纤维素的平均聚合度为100-375,乙酸容量为280%或更大,其具有满足等式(1)的压缩特性:
其中α为0.85-0.90,b为0.05-0.10,P表示施于所述微晶纤维素的压缩压力(kgf/cm2),V0表示所述微晶纤维素的表观比容(cm3/g),Vp表示在所述压缩压力P下所述微晶纤维素的比容(cm3/g)。
2、根据权利要求1的赋形剂,其中所述白色粉状微晶体纤维素的平均聚合度为180-220。
3、根据权利要求1的赋形剂,其中所述白色粉状微晶纤维素的表观比容为4.0-6.0cm3/g,表观堆积比容为2.4cm3/g或更大,比表面积小于20m2/g,且其中所述微晶纤维素基本上不含直径为355μm或更大的颗粒,其平均粒径为30-120μm。
4、根据权利要求1的赋形剂,其中所述白色粉状微晶纤维素的进一步的特征在于当在100kgf/cm2下压缩500mg所述的微晶纤维素10秒钟以制成环状横截面积为1cm2的圆柱形片剂时,所述的片剂在其直径方向的破裂强度为10kgf或更大。
5、根据权利要求4的赋形剂,其中所述的圆柱形片剂在其直径方向的破裂强度为11kgf或更大。
6、根据权利要求1-5任一项的赋形剂,其中所述的微晶体纤维素的进一步的特征在于当所述的微晶体纤维素的含水量为5-6%(重量)时,微晶纤维素的横向驰豫时间对于所述的水而言为0.00024秒或更短。
7、制备具有高度紧密性赋形剂的方法,该方法包括纤维素材料经酸水解或用碱进行氧化降解以形成纤维素颗粒,对所述的纤维素颗粒进行纯化,得到含水的纯化纤维素颗粒,调节所述含水的纯化纤维素颗粒的含水量,得到纯化纤维颗粒的水分散体,其中所述水分散体的固体含量为40%或更少(重量),其pH值为5-8.5,电导率为300μS/cm或更小,在100℃或更高温度下加热处理所述的水分散体,随后干燥。
8、根据权利要求7的方法,其中所述纯化纤维素颗粒的水分散体的固体含量为5-23%(重量)。
9、根据权利要求7或8的方法,其中所述的加热处理和所述的干燥是用转鼓式干燥机或带式干燥机进行的。
10、制备具有高度紧密性的赋形剂的方法,该方法包括纤维素材料经酸水解或用碱进行氧化降解以形成纤维素颗粒,对所述的纤维素颗粒进行纯化,得到含水的纯化纤维素颗粒,调节所述含水的纯化纤维素颗粒的含水量,得到纯化纤维素颗粒的水分散体,其中所述水分散体的固体含量为23%或更少(重量),其pH值为5-8.5,电导率为300μS/cm或更小,对所述的水分散体进行成薄膜处理,得到所述水分散体的薄膜,然后进行干燥。
11、根据权利要求10的方法,其中所述的干燥是用转鼓式干燥机或带式干燥机进行的。
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