CN109678832A - 一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用 - Google Patents
一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109678832A CN109678832A CN201910058087.0A CN201910058087A CN109678832A CN 109678832 A CN109678832 A CN 109678832A CN 201910058087 A CN201910058087 A CN 201910058087A CN 109678832 A CN109678832 A CN 109678832A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quercetin
- acid
- rutin
- anhydride
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明属于化合物合成技术领域,特别涉及一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用。将芦丁与酸酐或酰氯反应,在酸或碱的作用下,一锅煮直接制备槲皮素酯。本发明提供了多个新的槲皮素酯化合物,并通过一锅法进行合成。所述方法试剂易得,条件温和,操作步骤少,省工省时,节省原料,减少排放污染少,产率高,为槲皮素衍生物的有效利用奠定了基础,具有推广价值。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域,特别涉及一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用。
背景技术
槲皮素(Quercetin,3,4’,3’,5,7-五羟基黄酮)是一种典型的类黄酮,存在于许多食物如苹果、洋葱、西兰花、葡萄、银杏、茶叶等中。槲皮素具有多方面的生理活性,抗癌、降血、抗病毒、预防和治疗心脑血管疾病、抗炎、抗氧化等。流行病学和营养学家认为,槲皮素是一种最有希望应用于疾病的预防和治疗的天然化合物。槲皮素的分子结构使得它的水溶较差、生物利用度较低,为了改善这种情况,人们已经制得了许多水溶性较好、生物利用度高的槲皮素金属配合物、槲皮素酯类等。如Tahsin等合成了槲皮素谷氨酸和槲皮素丙氨酸酯,可作为抑制细胞生长的最有效的共轭物,对***癌细胞有较好的抑制作用《TAHSIN FK,MARIA V C,MIN-SUNG L E,et al.Rational design and structure–activityrelationship studies of quercetin–amino acid hybrids targeting the anti-apoptotic protein Bcl-xL[J].Org.Biomol.Chem.,2017,15(37):7956-7976.》。叶斌等合成了槲皮素-3-O-苯基异氰酸酯,对人体慢性骨髓白血病细胞K562(IC50=1.852μmol/L)和小鼠结肠癌细胞CT26(IC50=1.177μmol/L)均有较好的抑制作用,分别是槲皮素的73倍和308倍《YE Bin,YANG Jin-liang,CHEN Li-juan,et al.Induction of apoptosis byphenylisocyanate derivative of quercetin:involvement of heat shock protein[J].Anti-Cancer Drugs,2007,18(10):1165-1171.》。Hirpara,Ketan V.研究显示,植物来源的分子在癌症化学疗法中发挥了重要作用。黄酮类化合物槲皮素,一种植物来源的分子已经显示出调节增殖和导致癌症细胞死亡。一些黄酮类化合物已经进入临床试验,其中槲皮素作为前瞻性抗癌候选药物出现,其前药槲皮素-3-氨基酸酯(QC12)已进入I期临床研究《Hirpara,Ketan V.;Aggarwal,Pawan;Mukherjee,Amrita J.;et al.Quercetin and ItsDerivatives:Synthesis,Pharmacological Uses with Special Emphasis on Anti-Tumor Properties and Prodrug with Enhanced Bio-Availability,Anti-CancerAgents in Medicinal Chemistry(Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents),2009,9(2):138-161.》。Ekta Kohli等实验发现槲皮素五乙酸酯(QPA)可以抑制黄曲霉毒素B1(AFB1)的遗传毒性。QPA的作用通过微粒体转乙酰酶导致调节某些酶(例如P-450酶,NADPH的催化活性)细胞色素C还原酶和谷胱甘肽S-转移酶可能通过蛋白质乙酰化。与槲皮素不同,可以观察到QPA抑制AFB1与DNA的结合。说明QPA在预防AFB1引起的遗传毒性中的作用《Ekta Kohli,Hanumantharao G.Raj,Ranju Kumari,et al.Comparisonof the Prevention of Aflatoxin B1-Induced Genotoxicity by Quercetin andQuercetin Pentaacetate,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2002,12:2579–2582》。张奕华等合成了3,3’,4’,5-四-O-酰化槲皮素,分别合成了3,3’,4’,5-四-O-乙酰化槲皮素和3,3’,4’,5-四-O-丙酰化槲皮素《CN 105693677A申请日期:2016.03.01》。
槲皮素酯具有较好的药理活性,有的对癌细胞具有显著的抑制作用,有的对自由基清除能力较强,为天然化合物的有效利用提供了重要的线索。槲皮素一酰基酯化合物文献报道较多,槲皮素二酰基酯化合物、槲皮素三酰基酯化合物较少,槲皮素四酰基酯化合物更少,槲皮素五酰基酯化合物目前报道的只有槲皮素五乙酸酯。此外,常规合成槲皮素酯的方法如下:芦丁在甲醇的盐酸溶液中水解,分离得到槲皮素。槲皮素与酸酐或者酰氯在浓硫酸作用下酯化得槲皮素酯。
该方法的弊端在于,芦丁水解需要消耗大量的甲醇,甲醇与水形成恒沸物很难分离,含酸废水排放严重污染环境。芦丁水解、槲皮素酯化得到的产物成本比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,将芦丁与酸酐或酰氯反应,在酸或碱的作用下,一锅煮直接制备槲皮素酯;所述的槲皮素酯的结构通式如下:
其中的R取代基可以相同的或者不同的选自以下取代基:甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻硝基苯基、间羟基苯基、对氯苯基、对溴苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基。
所述的酸酐为脂肪族酸酐或芳香族酸酐。
所述的脂肪族酸酐可选择醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、丁二酸酐或丁烯二酸酐;所述的芳香族酸酐为苯甲酸酐、苯乙酸酐、邻甲基苯甲酸酐、对甲基苯甲酸酐、邻氯苯甲酸酐或对氯苯甲酸酐。
所述的酰氯优选自下列之一:乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯。
所述的酸为硫酸、盐酸,所述的碱为苯胺、哌啶或吡啶。一般芦丁与酸酐反应使用酸做催化剂,芦丁与酰氯反应使用碱做催化剂。
投料比为:芦丁:酸酐或酰氯:酸或碱=1mol:1-10ml:0.05-1ml。
反应时温度控制在25-98℃,反应过程中进行搅拌。加热可以使用电热套加热,微波加热、可以水浴、也可以油浴等。
芦丁可以先用溶剂溶解后再进行反应,溶剂无特别要求,能将芦丁溶解即可。
槲皮素酯一般是由槲皮素和酸酐或酰氯反应制备,槲皮素由芦丁水解制备。本发明由芦丁与酸酐或酰氯反应,一锅煮直接制备槲皮素酯。该方法中,芦丁与酸酐或者酰氯在酸或碱(哌啶)作用下反应,首先生成芦丁四酸酯,在反应的同时,芦丁在副产物氯化氢作用下糖苷键断裂,裸露的槲皮素3-羟基与酸酐或者酰氯进一步反应,生成槲皮素五酸酯。
本发明的一锅煮方法,试剂易得,条件温和,操作步骤少,省工省时,节省原料,减少排放,污染少,产率高,为槲皮素衍生物的有效利用奠定了基础,是很有推广价值的方法,按照原子经济的原则,符合可持续发展原则。
根据采用的原料不同,可以合成多种不同的化合物,以下的2-13为之前从未报道过的新化合物:
对上述化合物进行了抗肿瘤活性实验,皆具有较好的抗肿瘤活性。
本发明与现有技术相比,具有如下优点:
本发明提供了多个新的槲皮素酯化合物,并通过一锅法进行合成。所述方法试剂易得,条件温和,操作步骤少,省工省时,节省原料,减少排放,污染少,产率高,为槲皮素衍生物的有效利用奠定了基础,是很有推广价值的方法,按照原子经济的原则,符合可持续发展原则。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
以下实施例中酸或碱催化剂的量用滴表示,20滴的体积计为1ml。
实施例1
槲皮素五乙酸酯(1)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,加入5ml乙酸酐,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入5滴浓硫酸,控制温度65℃,回流6h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯80mL溶解,过硅胶柱,丙酮:石油醚(3:2)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,产率58.2%。
无色晶体,m.p.194.5~195.1℃(文献值:195~196℃)。IR(KBr),v,cm-1:2946.2,1776.3,1264.6,1199.82。1HNMR(DMSO,600MHz),δ:7.86(m,1H,2′-H);7.84(m,1H,6′-H);7.65(s,1H,5′H);7.55(s,1H,8H);6.17(s,1H,6H);2.34(m,15H,CH3)。MS,m/z:513.1[M+1]+。
实施例2
槲皮素五丙酸酯(2)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,加入5ml丙酸酐,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入5滴浓硫酸,控制温度65℃,回流6h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯80mL溶解,过硅胶柱,丙酮:石油醚(3:2)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,收率为57.3%,m.p.136.1~138.4℃。IR(KBr),v,cm-1:2936,1769.2,1244.6,1108.8。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.86(m,1H,2′-H);7.64(m,1H,6′-H);7.60(s,1H,5′H);7.54(s,1H,8H);7.16(s,1H,6H);2.63~2.78(d,10H,CH2);1.16(m,15H,CH3)。MS,m/z:583.18[M+1]+。
实施例3
槲皮素五苯甲酸酯(3)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入10滴哌啶,控制温度65℃,回流6h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯80mL溶解,过硅胶柱,丙酮:石油醚(3:2)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,收率为57.3%,m.p.112.3~1114.5℃。IR(KBr),v,cm-1:3406.0,2926.1,1745.3,1259.6,1129.8。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.78(m,1H,2′-H);7.72(m,1H,6′-H);7.70(s,1H,5′H);7.66(s,1H,6H);6.17(s,1H,8H);7.62~8.04(m,25H,ph-H)。MS,m/z:823.18[M+1]+。
实施例4
槲皮素五邻甲基苯甲酸酯(4)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml邻甲基苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入6滴哌啶,控制温度55℃,回流5h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸甲酯80mL溶解,过硅胶柱,丙酮:石油醚(3:1)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为68.1%。m.p.118.6~119.8℃。IR(KBr),v,cm-1:3406.4,2840.2,1668.0,1246.7,1139.7。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:8.20(s,1H,2′-H);7.87(m,1H,6′-H);7.76(m,1H,5′H);7.62(s,1H,6H);7.35(m,1H,8H);7.18~7.40(m,20H,ph-H);2.20~2.84(s,15H,CH3)。MS,m/z:893.4[M+1]+。
实施例5
槲皮素五间甲基苯甲酸酯(5)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml间甲基苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入8滴哌啶,控制温度60℃,回流6h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸丙酯80mL溶解,过硅胶柱,丙酮:石油醚(2:2)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为54.4%,m.p.121.1~123.6℃。IR(KBr),v,cm-1:3414.8,2907.3,1775.4,1286.8,1068.7。1HNMR(CDCl3,600MHz),8.27(s,1H,2′-H,ph-H);8.17(m,1H,6′-H,ph-H);8.03(s,1H,5′H);7.61(s,1H,6H);7.45(s,1H,8H);7.36~7.79(m,20H,ph-H);2.07~2.83(s,15H,CH3)。MS,m/z:893.3[M+1]+。
实施例6
槲皮素五对甲基苯甲酸酯(6)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml对甲基苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入7滴哌啶,控制温度50℃,回流5h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸甲酯70mL溶解,过硅胶柱,丙酮:石油醚(3:2.5)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为43.8%,m.p.126.3~127.5℃。IR(KBr),v,cm-1:3308.2,2897.3,1738.9,1328.4,1029.6。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.86(m,1H,2′-H);7.65(m,1H,6′-H);7.55(s,1H,5′H);7.52(s,1H,6H);7.17(s,1H,8H);7.14~7.83(m,20H,ph-H);2.39~2.65(s,15H,CH3)。MS,m/z:893.3[M+1]+。
实施例7
槲皮素五(3,5-二甲基)苯甲酸酯(7)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml 3,5-二甲基苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入10滴哌啶,控制温度58℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸甲酯65mL溶解,过硅胶柱,乙酸乙酯:二氯甲烷(3:2)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为61.1%,m.p.132.6~133.1℃。IR(KBr),v,cm-1:3518.2,2802.6,1721.8,1259.7,1129.6。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.91(s,1H,2′-H);7.78(m,1H,6′-H);7.58(s,1H,5′H);7.43(s,1H,6H);7.26(s,1H,8H);7.25~7.67(m,15H,ph-H);2.17~2.35(s,30H,CH3)。MS,m/z:963.5[M+1]+。
实施例8
槲皮素五对乙基苯甲酸酯(8)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml对乙基苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入12滴哌啶,控制温度62℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯82mL溶解,过硅胶柱,乙酸乙酯:二氯甲烷(3:1)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为63.4%,m.p.130.1~131.6℃。IR(KBr),v,cm-1:3416.3,2901.2,1725.3,1248.8,1069.8。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.79(m,1H,2′-H);7.76(m,1H,6′-H);7.74(s,1H,5′H);7.66(s,1H,6H);6.17(s,1H,8H);7.25~7.67(m,20H,ph-H);2.27~2.52(s,15H,CH3);0.97~1.08(m,10H,CH2)。MS,m/z:963.2[M+1]+。
实施例9
槲皮素五苯乙酸酯(9)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml苯乙酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入9滴哌啶,控制温度57℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸甲酯68mL溶解,过硅胶柱,乙酸乙酯:二氯甲烷(2:3)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为60.5%,m.p.129.5~130.2℃。IR(KBr),v,cm-1:3446.8,2922.8,1725.3,1237.4,1057.6。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.78(m,1H,2′-H);7.75(m,1H,6′-H);7.74(s,1H,5′H);7.61(s,1H,6H);6.19(s,1H,8H);7.26~7.69(m,25H,ph-H);0.98~1.09(m,10H,CH2)。MS,m/z:893.4[M+1]+。
实施例10
槲皮素五邻氯苯甲酸酯(10)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml邻氯苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入12滴哌啶,控制温度75℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯68mL溶解,过硅胶柱,乙酸甲酯:二氯甲烷(3:2)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为58.8%,m.p.132.6~133.1℃。IR(KBr),v,cm-1:3408.7,1663.1,1168.9,1014.7。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:8.25(m,1H,2′-H);8.15(m,1H,6′-H);8.08(s,1H,5′H);8.01(s,1H,6H);7.50(s,1H,8H);7.01~7.90(m,20H,ph-H)。MS,m/z:995.1[M+1]+。
实施例11
槲皮素五对氯苯甲酸酯(11)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml对氯苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入11滴哌啶,控制温度74℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯78mL溶解,过硅胶柱,乙酸甲酯:二氯甲烷(3:1)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为61.3%,m.p.132.6~134.1℃。IR(KBr),v,cm-1:3436.2,1785.2,1247.9,1019.4。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:8.19(m,1H,2′-H);7.84(s,1H,6′-H);7.52(m,1H,5′H);7.47(s,1H,6H);7.25(s,1H,8H);7.18~7.90(m,20H,ph-H)。MS,m/z:955.2[M+1]+。
实施例12
槲皮素五(2,3-二氯苯甲酸)酯(12)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml 2,3-二氯苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入15滴哌啶,控制温度78℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯70mL溶解,过硅胶柱,乙酸甲酯:二氯甲烷(2:3)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为52.4%,m.p.137.6℃。IR(KBr),v,cm-1:3466.1,1794.2,1347.6,1121.6。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:8.33(m,1H,2′-H);8.17(m,1H,6′-H);7.83(s,1H,5′H);7.55(s,1H,6H);7.20(s,1H,8H);7.30~7.93(m,15H,ph-H)。MS,m/z:1169.0[M+1]+。
实施例13
槲皮素五(3,4-二氯苯甲酸)酯(13)的合成
称取610mg(1mmol)芦丁,溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中,加入5ml3,4-二氯苯甲酰氯,用磁力搅拌器搅拌0.5h,使其充分溶解后,加入14滴哌啶,控制温度77℃,回流4h,TLC板监测反应进程确保反应完全。加入80ml蒸馏水,搅拌2h,有大量固体析出。至固体析出且水变澄清弃水层,沉淀水洗至中性,加入乙酸乙酯70mL溶解,过硅胶柱,乙酸甲酯:二氯甲烷(3:1.5)洗脱,收集洗脱液旋蒸,经氯仿/甲醇重结晶,白色固体,收率为51.6%,m.p.132.6~133.1℃。IR(KBr),v,cm-1:3370.2,1791.7,1233.9,1011.3。1HNMR(CDCl3,600MHz),δ:7.79(m,1H,2′-H);7.76(m,1H,6′-H);7.74(s,1H,5′H);7.66(s,1H,6H);6.17(s,1H,8H);7.25~7.67(m,15H,ph-H)。MS,m/z:1166.9[M+1]+。
抗肿瘤活性实验
用MTT法检测不同浓度槲皮素及其酯类化合物对EC109细胞、EC9706细胞、B16-F10细胞、SGC-7901细胞增殖的抑制作用。取对数生长期细胞,调整浓度为6×103个/孔,接种于96孔培养板中,每孔200μL。5%CO2、饱和湿度、37℃孵育箱中培养。待细胞贴壁,实验组加入RPMI1640培养基稀释的槲皮素酯至终浓度分别为0.5、1、2、4、8、16、32、64、128μg/mL,溶剂对照组各加入完全培养基,每孔终体积为200μL,每组设6个复孔。培养72h后取出培养板,倒置显微镜下观察形态并拍照。再加入5mg/mL MTT(20μL/孔)继续培养4h,倒掉原培养液后用PBS清洗每孔,加入DMSO(150μL/孔),摇匀使沉淀溶解,室温下20min(***溶液)后将96孔板在酶联免疫酶标仪上检测570nm处各孔光吸收值(A值)。实验独立重复3次,取平均值。并按式(1)计算生长抑制率。根据所得结果,利用SPPS19.0计算IC50值。
GI(生长抑制率)=1-(药物组A值/对照组A值)×100%
采用MTT法初步评价了13个槲皮素酯及槲皮素的抗肿瘤活性。以抗肿瘤药物氟尿嘧啶为阳性对照,分别考察了目标化合物对人食管鳞癌细胞(EC109)、人食管鳞癌细胞(EC9706)、人胃癌细胞(SGC7901)及小鼠黑色素瘤细胞(B16-F10)4株肿瘤细胞的抑制作用。
从表1可以看出,槲皮素对EC109和EC9706细胞的抑制作用相对较好,而对其他两种细胞的IC50值均大于128μmol/L,合成的13种槲皮素酯类衍生物对于这4种癌细胞均有不同程度的抑制作用,槲皮素五对氯苯甲酸酯对人食管鳞癌细胞(EC109)和人食管鳞癌细胞(EC9706)有较好的抑制作用。
表1槲皮素酯对不同肿瘤细胞的增殖抑制率
化合物槲皮素五对氯苯甲酸酯对人食管鳞癌(EC109)的IC50值分别达到了28.446μmol/L远小于母体槲皮素(31.924μmol/L),优于目前常用的抗癌药5-FU(41.738μmol/L),有望进一步研究成为抗食管鳞癌的候选药物。此外,其他化合物对于4种癌细胞都表现出一定的抑制作用。
Claims (9)
1.一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,将芦丁与酸酐或酰氯反应,在酸或碱的作用下,一锅煮直接制备槲皮素酯;所述的槲皮素酯的结构通式如下:
其中的R取代基可以相同的或者不同的选自以下取代基:甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻硝基苯基、间羟基苯基、对氯苯基、对溴苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基。
2.如权利要求1所述的一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,所述的酸酐为脂肪族酸酐或芳香族酸酐。
3.如权利要求2所述的一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,所述的脂肪族酸酐为醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、丁二酸酐或丁烯二酸酐;所述的芳香族酸酐为苯甲酸酐、苯乙酸酐、邻甲基苯甲酸酐、对甲基苯甲酸酐、邻氯苯甲酸酐或对氯苯甲酸酐。
4.如权利要求1所述的一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,所述的酰氯选自下列之一:乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、邻甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯。
5.如权利要求1所述的一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,投料量比为:芦丁:酸酐或酰氯:酸或碱=1mol:1-10ml:0.05-1ml。
6.如权利要求1所述的一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,所述的酸为硫酸、盐酸,所述的碱为苯胺、哌啶或吡啶。
7.如权利要求1所述的一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法,其特征在于,反应时温度控制在25-98℃,反应过程中进行搅拌。
8.一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法的产物,所述槲皮素酯的结构式如下所示:
9.槲皮素酯在抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910058087.0A CN109678832A (zh) | 2019-01-22 | 2019-01-22 | 一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910058087.0A CN109678832A (zh) | 2019-01-22 | 2019-01-22 | 一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109678832A true CN109678832A (zh) | 2019-04-26 |
Family
ID=66193740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910058087.0A Pending CN109678832A (zh) | 2019-01-22 | 2019-01-22 | 一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109678832A (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8627798A (en) * | 1998-06-18 | 2000-01-05 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Biocatalytic process for the preparation of 3-0-acyl-flavonoids |
CN101270109A (zh) * | 2007-03-20 | 2008-09-24 | 华中科技大学 | 利用槲皮素制备3,5,7,3’,4’-五甲基槲皮素的方法 |
CN103467426A (zh) * | 2013-09-27 | 2013-12-25 | 大连医科大学 | 槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用 |
CN103709131A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南昌大学 | 槲皮素衍生物及其合成方法 |
CN103865962A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-06-18 | 潍坊医学院 | 槲皮素-3-o-脂肪酸酯的酶催化制备方法及其应用 |
-
2019
- 2019-01-22 CN CN201910058087.0A patent/CN109678832A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8627798A (en) * | 1998-06-18 | 2000-01-05 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Biocatalytic process for the preparation of 3-0-acyl-flavonoids |
CN101270109A (zh) * | 2007-03-20 | 2008-09-24 | 华中科技大学 | 利用槲皮素制备3,5,7,3’,4’-五甲基槲皮素的方法 |
CN103467426A (zh) * | 2013-09-27 | 2013-12-25 | 大连医科大学 | 槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用 |
CN103709131A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南昌大学 | 槲皮素衍生物及其合成方法 |
CN103865962A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-06-18 | 潍坊医学院 | 槲皮素-3-o-脂肪酸酯的酶催化制备方法及其应用 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
冯亚莉等: "槲皮素酯的合成及清除自由基活性研究", 《化学与黏合》 * |
冯亚莉等: "槲皮素酯的合成及清除自由基活性研究", 《化学与黏合》, no. 06, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 415 - 419 * |
刘秋伟等: "槲皮素五乙酸酯的合成及表征", 《化学与黏合》 * |
刘秋伟等: "槲皮素五乙酸酯的合成及表征", 《化学与黏合》, no. 06, 31 December 2017 (2017-12-31), pages 419 - 423 * |
刘秋伟等: "槲皮素酯的合成及其抗肿瘤活性研究", 《化学试剂》 * |
刘秋伟等: "槲皮素酯的合成及其抗肿瘤活性研究", 《化学试剂》, no. 09, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 836 - 840 * |
王薇: "《中药化学实验指导》", 30 September 2014, 陕西科学技术出版社, pages: 21 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102127142B (zh) | 救必应酸衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用 | |
CN105418721A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的齐墩果酸化学修饰物及其制备方法 | |
CN102079772A (zh) | 一类五环三萜-13,28-内酯化合物、其制备方法和用途 | |
CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
Maria Zbancioc et al. | Synthesis and in vitro analysis of novel dihydroxyacetophenone derivatives with antimicrobial and antitumor activities | |
CN101402573B (zh) | 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 | |
CN106928293B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的呋咱no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
CN106699717B (zh) | A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用 | |
CN110028546A (zh) | 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 | |
CN109678832A (zh) | 一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用 | |
CN108101925B (zh) | 一类延命草素型二萜拼合美法仑衍生物及其制备方法和用途 | |
CN113336801B (zh) | 含有bet抑制剂的四价铂配合物与应用 | |
Uesato et al. | Antitumor promoting activities of 3-O-acyl-(−)-epigallocatechins | |
LU503660B1 (fr) | Method for synthesizing quercetin ester by one-pot, products and application thereof | |
CN106883277B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
CN108676055A (zh) | 雷公藤甲素衍生物、制备方法和应用 | |
Jiang et al. | An efficient, scalable approach to hydrolyze flavonoid glucuronides via activation of glycoside bond | |
CN100390294C (zh) | 一种利用酶反应提高异鼠李素极性的方法 | |
CN106928213B (zh) | 布雷菲德菌素a的4,7-位双呋咱no供体取代衍生物及其制备方法和用途 | |
CN102127019A (zh) | 一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用 | |
Kim et al. | Microbial metabolites of 8-prenylnaringenin, an estrogenic prenylflavanone | |
CN113200994B (zh) | 鬼臼毒素羧酸酯类衍生物在制备抗肿瘤产品中的应用 | |
CN112300106B (zh) | 一种蛋白激酶抑制剂及制备方法与应用 | |
CN110759961A (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN112010791B (zh) | 含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190426 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |