CN109651388A - 小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其盐，药物组合物及其用途 - Google Patents

小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其盐，药物组合物及其用途 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了式(I)小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其盐，药物组合物及其用途，具体涉及小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其盐在制备治疗癌症的药物和在制备治疗癌症的辅助药物中的用途。

Description

小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其盐，药物组合物及 其用途
技术领域
本发明涉及小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用，属于药学领域。
背景技术
癌症干细胞，又称肿瘤起始细胞，是指具有干细胞性质的癌细胞。癌症干细胞可以启动肿瘤和驱动肿瘤增殖，可以通过自我更新实现癌细胞的无限增殖，可以通过分化产生更成熟的普通癌细胞[T.Reya,,S.J.Morrison,,M.F.Clarke,and I.L.Weissman,,Nature.2001,414,105–111.]。由于癌症干细胞对肿瘤的发生，转移和药物的耐药中起重要作用[J.E.Visvader,G.J.Lindeman,Cell Stem Cell 2012,10,717-728]，靶向癌症干细胞可能是一种更有效地治疗癌症的策略。[N.L.Villadsen,K.M.Jacobsen,U.B.Keiding,E.T.Weibel,B.Christiansen,T.Vosegaard,M.Bjerring,F.Jensen,M.Johannsen,T.Torring,T.B.Poulsen,Nat.Chem.2017,9,264-272.]。小白菊内酯是从小白菊(Feverfew)的叶子中提取的倍半萜内酯类化合物，它可以选择性作用于白血病干细胞，保留正常干细胞，这也是第一个被发现选择性能杀灭白血病干细胞小分子天然化合物[Wiedhopf,R.M.；Young,M.；Bianchi,E.et al.Tumor inhibitory agent from Magnoliagrandiflora(magnoliaceae)I:Parthenolide,J.Pharm.Sci.1973,62,345-345.Guzman,M.L.；Rossi,R.M.；Karnischky,L.et al.The sesquiterpene lactone parthenolideinduces apoptosis of human acute myelogenous leukemia stem and progenitorcells,Blood.2005,105,4163-4169.]其活性基团就是C环上的α，β不饱和内酯，它能够选择性的杀死白血病细胞。但是其水溶性、血浆稳定性较差，而且活性也较低，有望通过对其进行结构修饰来进一步提高其活性、水溶性以及血浆稳定性。本发明提供了此类小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯加成衍生物或其盐以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
发明内容
本发明提供了一种小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物或其盐及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(Ⅰ)小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物或其盐及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
一种如下式(I)的小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其与HX、R3Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐，
其中，R1、R2为氢、烷基、环烷基、烷基芳基、烷基吡啶环基。
其中HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、***、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一种；R3为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一种。
根据如上所述的化合物，化合物为1–16
本发明还提供了式(Ⅰ)和式1–16化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。
本发明还提供了式(Ⅰ)和式1–16化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(Ⅰ)和式1–16化合物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1：化合物1-16的合成
将各种胺在三乙胺的作用下与二硫化碳发生亲核加成反应制备各种二硫代氨基甲酸盐，然后再与小白菊内酯的α,β-不饱和双键进行迈克尔加成反应，一锅法制备得到1-13。将氨基吡啶与丁基锂作用后，与二硫化碳发生亲核加成反应制备成二硫代甲酸盐，再与小白菊内酯发生迈克尔加成反应，得到化合物14或15。
化合物1的合成
将反应小瓶置于冰水浴中，依次加入溶剂二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.5mL)、二硫化碳(0.1mL,1.5mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)，开始搅拌，向搅拌的混合液中加入甲胺盐酸盐(81mg,1.2mmol)，保持半小时后，再加入小白菊内酯(248mg,1.0mmol)，升到室温，保持8小时，将反应液的溶剂在减压下移除，粗产品用硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物1(253.6mg,71％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝4.2Hz,1H),5.12(d,J＝10.5Hz,1H),3.84(t,J＝8.8Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.67(dd,J＝14.5,3.6Hz,1H),3.18(d,J＝4.5Hz,3H),2.78(dt,J＝11.9,4.5Hz,1H),2.73(d,J＝8.9Hz,1H),2.33(dd,J＝12.8,4.7Hz,1H),2.25–2.02(m,6H),1.64(s,3H),1.59(d,J＝9.1Hz,1H),1.24(d,J＝8.1Hz,3H),1.22–1.13(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4,176.4,134.8,124.9,82.7,66.1,62.1,48.4,47.0,41.0,36.5,34.4,32.6,29.9,24.0,17.2,16.9.HRMS(ESI)calcdfor C17H26NO3S2[M+H]+356.1349,found 356.1348。
化合物2的合成：
取小白菊内酯(297mg,1.27mmol)于反应小瓶中,将小瓶置于冰水浴中，依次加入水(0.5mL)、二氯甲烷(1mL)、二硫化碳(0.1mL,1.65mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)，开始搅拌，向搅拌的混合液中加入二甲胺盐酸盐(114mg,1.4mmol)，升到室温保持8小时，加入3mL的水二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品，用硅胶柱层析分离纯化，得到目标物2(397.2mg,85％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(d,J＝9.9Hz,1H),3.88–3.70(m,3H),3.54(s,3H),3.38(s,3H),2.81(ddd,J＝12.1,6.1,4.3Hz,1H),2.69(d,J＝8.9Hz,1H),2.30–2.24(m,3H),2.18–2.03(m,4H),1.66(s,3H),1.66–1.58(m,1H),1.26(s,3H),1.17(td,J＝13.0,5.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.4,175.9,134.9,125.0,82.4,66.2,61.7,47.9,47.7,45.9,41.6,41.1,36.6,35.3,30.0,24.1,17.2,17.0；HRMS(ESI)calcd for C18H27NNaO3S2[M+Na]+392.1325,found392.1323。
化合物3的合成：
同从小白菊内酯合成化合物2的实验步骤一样，只是将二乙胺盐酸盐代替二甲胺盐酸盐，最终得到目标化合物3(397.6mg,81％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(d,J＝10.1Hz,1H),4.02(m,2H),3.86–3.70(m,5H),2.89–2.77(m,1H),2.67(d,J＝8.9Hz,1H),2.42–2.20(m,3H),2.21–2.04(m,4H),1.67(s,3H),1.61(m,1H),1.31–1.23(m,9H),1.18(td,J＝12.6,5.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.8,175.9,135.0,124.9,82.4,66.4,61.7,50.1,48.0,47.9,47.0,41.2,36.7,34.9,30.1,24.2,17.3,17.0,12.7,11.7；HRMS(ESI)calcd for C20H32NO3S2[M+H]+398.1818,found 398.1820。
化合物4的合成：
同从小白菊内酯合成化合物2的实验步骤一样，只是用二丙胺代替二甲胺盐酸盐，最终得到目标化合物4(317.6mg,75％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(d,J＝9.9Hz,1H),3.91(m,2H),3.83(m,3H),3.72–3.61(m,2H),2.82(dt,J＝12.0,5.1Hz,1H),2.67(d,J＝8.9Hz,1H),2.45–2.22(m,3H),2.19–2.03(m,4H),1.74(m,4H),1.67(s,3H),1.66–1.56(m,1H),1.27(s,3H),1.18(td,J＝13.1,5.9Hz,1H),0.94(q,J＝7.5Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ195.5,175.9,135.0,125.0,82.4,66.5,61.7,57.4,54.4,47.92,47.90,41.3,36.8,35.0,30.2,24.2,20.9,19.8,17.3,17.1,11.3(overlapping)；HRMS(ESI)calcd for C22H36NO3S2[M+H]+426.2131,found 426.2129。
化合物5的合成：
同从小白菊内酯合成化合物2的实验步骤一样，用二丙胺代替二甲胺盐酸盐，最终得到目标化合物5(364.8mg,80％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.00–3.90(m,2H),3.90–3.75(m,3H),3.74–3.61(m,2H),2.88–2.73(m,1H),2.65(d,J＝8.9Hz,1H),2.41–2.28(m,2H),2.24(m,1H),2.18–2.01(m,4H),1.72–1.59(m,8H),1.33(m,4H),1.29–1.22(m,3H),1.17(td,J＝13.0,5.8Hz,1H),0.93(q,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.2,175.9,135.0,124.9,82.4,66.4,61.6,55.5,52.6,47.9,47.8,41.2,36.7,34.9,30.2,29.6,28.5,24.1,20.1(overlapping),17.3,17.0,13.9,13.8；HRMS(ESI)calcd for C24H40NO3S2[M+H]+454.2444,found 454.2450。
化合物6的合成：
同从小白菊内酯合成化合物2的实验步骤一样，实验原料和用量为小白菊内酯(248mg,1.0mmol),二氯甲烷(1mL)，水(0.4mL)，二硫化碳(0.1mL,1.5mmol)，三乙胺(0.15mL,1.1mmol)和甲基丁胺(104.0mg,1.2mmol)，最终经分离纯化，得到化合物6(366.0mg,89％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(d,J＝10.7Hz,1H),4.12–4.00(m,1H),3.79(m,4H),3.49(s,1.5H),3.34(s,1.5H),2.82(dt,J＝11.9,5.1Hz,1H),2.68(d,J＝8.9Hz,1H),2.45–2.21(m,3H),2.18–2.02(m,4H),1.71–1.61(m,6H),1.43–1.31(m,2H),1.27(s,3H),1.19(td,J＝13.0,5.8Hz,1H),0.95(td,J＝7.3,2.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.2,195.7,175.9,135.0,125.0,82.4,66.4,61.7,57.5,54.6,48.01,47.96,47.90,47.85,44.2,41.2,39.8,36.7,35.1,30.2,29.6,28.6,24.2,20.1,17.3,17.1,14.0,13.9；HRMS(ESI)calcd for C21H34NO3S2[M+H]+412.1975,found 412.1981.
化合物7的合成：
将反应小瓶置于冰水浴中，依次加入反应溶剂二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.5mL)，二硫化碳(0.1mL,1.5mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)，开始搅拌，再向搅拌的混合液中加入N,N,N’-三甲基乙二胺(0.13mL,1.2mmol)，升到室温保持半小时，然后再加入小白菊内酯(234mg,0.9mmol)，继续保持8小时，将反应液的溶剂在减压下移除，粗产品用硅胶柱层析分离纯化，得到目标物7(316mg,77％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(br m,1H),5.12(d,J＝10.2Hz,1H),3.84–3.46(m,5H),2.82–2.72(m,1H),2.70(d,J＝8.9Hz,1H),2.52(t,J＝6.2Hz,2H),2.42–2.24(m,3H),2.23(s,6H),2.17–2.01(m,4H),1.66(s,3H),1.62(m,1H),1.26(s,3H),1.17(td,J＝12.9,5.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.6,175.9,134.8,125.0,82.5,66.2,61.7,56.2,48.2,47.7,45.0,44.9,44.8,41.2,36.7,32.9,30.0,24.1,17.3,17.0；HRMS(ESI)calcd for C20H33N2O3S2[M+H]+413.1927,found 413.1935。
化合物8的合成：
同从小白菊内酯合成化合物2的实验步骤一样，实验原料和用量为小白菊内酯(351mg,1.5mmol)，水(0.6mL)，二氯甲烷(1.3mL)，二硫化碳(0.12mL,1.95mmol)，三乙胺(0.2mL,1.5mmol)和吡咯烷(0.14mL,1.65mmol)，最终经分离纯化，得到化合物8(518mg,87％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(d,J＝10.6Hz,1H),3.93(t,J＝6.9Hz,2H),3.88–3.74(m,3H),3.74–3.64(m,2H),2.86–2.77(m,1H),2.71(d,J＝8.9Hz,1H),2.45–2.25(m,3H),2.21–2.05(m,6H),2.04–1.93(m,2H),1.68(s,3H),1.63(m,1H),1.28(s,3H),1.19(td,J＝13.1,5.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.1,175.9,135.0,125.1,82.5,66.3,61.7,55.6,50.8,48.0,48.0,41.2,36.8,34.1,30.1,26.1,24.3,24.2,17.3,17.0；HRMS(ESI)calcd for C20H30NO3S2[M+H]+396.1662,found 396.1667。
化合物9的合成：
同从小白菊内酯合成化合物2的实验步骤一样，只是用哌啶代替二甲胺盐酸盐，最终得到目标化合物9(304mg,83％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(d,J＝9.9Hz,1H),4.27(m,2H),4.02–3.75(m,5H),2.82(m,1H),2.68(d,J＝8.9Hz,1H),2.43–2.23(m,3H),2.11(m,4H),1.74–1.62(m,10H),1.27(s,3H),1.18(td,J＝13.1,6.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.9,175.9,135.0,125.0,82.4,66.4,61.7,53.7,51.7,48.1,47.9,41.3,36.8,34.9,30.1,26.3,25.7,24.4,24.2,17.3,17.1；HRMS(ESI)calcd forC21H32NO3S2[M+H]+410.1818,found 410.1817。
化合物10的合成：
将反应小瓶置于冰水浴中，依次加入反应溶剂二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.5mL)，二硫化碳(0.1mL,1.5mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)，开始搅拌，再向搅拌的混合液中加入N-甲基哌嗪(0.13mL,1.2mmol)，升到室温保持半小时，然后再加入小白菊内酯(234mg,0.9mmol)，继续保持8小时，将反应液的溶剂在减压下移除，粗产品用硅胶柱层析分离纯化，得到目标物10(302mg,79％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14(d,J＝9.9Hz,1H),4.39–4.31(m,2H),4.00(br s,2H),3.83(m,3H),2.82(ddd,J＝12.0,6.4,4.1Hz,1H),2.69(d,J＝8.9Hz,1H),2.49(s,4H),2.43–2.32(m,2H),2.31(s,3H),2.27(t,J＝6.5Hz,1H),2.11(m,4H),1.68(s,3H),1.63(m,1H),1.27(s,3H),1.23–1.13(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.3,175.8,134.9,125.1,82.5,66.4,61.7,54.6(overlapping),51.9,50.0,48.1,47.8,45.7,41.2,36.7,34.9,30.1,24.2,17.3,17.0；HRMS(ESI)calcd forC21H33N2O3S2[M+H]+425.1927,found 425.1922。
化合物11的合成：
同从小白菊内酯合成化合物10的实验步骤一样，仅仅用1-(2-羟乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪，最终得到目标化合物11(308mg,75％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(d,J＝9.8Hz,1H),4.30(s,2H),4.02(br m,2H),3.87–3.72(m,3H),3.70–3.58(m,2H),3.11(s,1H),2.81(ddd,J＝12.1,6.4,4.1Hz,1H),2.68(d,J＝8.9Hz,1H),2.63–2.56(m,6H),2.40–2.24(m,3H),2.19–2.06(m,4H),1.66(s,3H),1.65–1.57(m,1H),1.25(s,3H),1.17(td,J＝13.0,5.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.2,175.8,134.8,125.0,82.4,66.3,61.7,59.2,58.1,52.5(overlapping),51.7,49.9,48.1,47.7,41.1,36.7,34.8,30.0,24.1,17.2,17.0；HRMS(ESI)calcd for C22H35N2O4S2[M+H]+455.2033,found 455.2039。
化合物12的合成：
同从小白菊内酯合成化合物10的实验步骤一样，得到目标化合物12(292mg,68％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(t,J＝5.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.40(d,J＝4.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.99–4.86(m,2H),3.88–3.76(m,2H),3.70(dd,J＝14.5,3.6Hz,1H),2.77(dt,J＝11.9,4.6Hz,1H),2.64(d,J＝8.9Hz,1H),2.34(qd,J＝13.0,5.1Hz,1H),2.25–1.97(m,6H),1.64(s,3H),1.64–1.57(m,1H),1.25(s,3H),1.17(td,J＝12.7,5.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.0,176.3,149.6,148.8,136.4,134.8,132.7,125.1,123.7,82.7,66.2,62.2,48.5,48.4,47.1,41.2,36.5,32.7,30.1,24.2,17.3,17.0；HRMS(ESI)calcd forC22H29N2O3S2[M+H]+433.1614,found 433.1608。
化合物13的合成：
同从小白菊内酯合成化合物10的实验步骤一样，实验试剂用量为溶剂二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.5mL)，三乙胺(0.15mL,1.1mmol)，二硫化碳(0.1mL,1.5mmol)，N-甲基-3-吡啶甲胺(0.14mL,1.2mmol)和小白菊内酯(248mg,1.0mmol)，最终经过分离纯化，得到化合物13(331mg,77％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3,rotamer)δ8.52(m,2H),7.64(m,1H),7.27(m,1H),5.37(s,1.5H),5.14(d,J＝11.1Hz,1H),5.05(br s,0.5H,),3.92–3.72(m,3H),3.50(s,1H),3.34(s,2H),2.84(m,1H),2.70(d,J＝8.8Hz,1H),2.47–2.23(m,3H),2.22–2.04(m,4H),1.68(s,3H),1.67–1.60(s,1H),1.28(s,3H),1.24–1.14(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.8,175.8,149.5,149.3,135.5,134.8,131.4,125.1,123.8,82.5,66.3,61.7,57.6,48.2,47.7,41.3,39.4,36.7,35.6,30.1,24.2,17.3,17.0；HRMS(ESI)calcd for C23H31N2O3S2[M+H]+447.1771,found 447.1765。
化合物14的合成：
取2-甲基氨基吡啶(123μL,1.2mmol)到反应小瓶中，氩气置换三次，将小瓶置于冰水浴中，加入1.5mL的四氢呋喃，开始搅拌，向搅拌的反应混合液中滴加正丁基锂(2.5M,0.48mL,1.2mmol)，保持1小时后，加入二硫化碳(78μL,1.3mmol)，继续保持2小时，然后向生成的悬浊液中加入小白菊内酯(248mg,1.0mmol)的四氢呋喃溶液(1.5mL)，保持过夜，加入饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析分离纯化，得到目标物14(37.6mg,9％)。白色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.87–7.78(m,1H),7.37–7.32(m,2H),5.16(d,J＝10.2Hz,1H),3.86–3.79(m,2H),3.78(s,3H),3.73(dd,J＝14.3,4.0Hz,1H),2.82–2.74(m,1H),2.71(d,J＝8.9Hz,1H),2.39–2.24(m,3H),2.20–2.07(m,4H),1.67(s,3H),1.65–1.56(m,1H),1.26(s,3H),1.24–1.16(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.8,175.7,156.4,150.0,138.8,134.9,125.1,124.0,122.5,82.5,66.3,61.7,47.8,47.7,44.2,41.2,36.7,35.4,30.2,24.2,17.3,17.0；HRMS(ESI)calcd for C22H29N2O3S2[M+H]+433.1614,found433.1606。
化合物15的合成：
同从小白菊内酯合成化合物14的实验步骤一样，实验试剂用量为3-甲基氨基吡啶(120μL,1.2mmol)，四氢呋喃(3mL)，正丁基锂(2.5M,0.48mL,1.2mmol)，二硫化碳(78μL,1.3mmol)和小白菊内酯(248mg,1.0mmol)，最终经分离纯化，得到化合物15(79.9mg,18％)。白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.3Hz,1H),8.51(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.14(d,J＝10.3Hz,1H),3.79(t,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.74–3.60(m,2H),2.81–2.71(m,1H),2.66(d,J＝8.9Hz,1H),2.41–2.24(m,3H),2.16–2.03(m,4H),1.67(s,3H),1.65–1.58(m,1H),1.25(s,3H),1.23–1.12(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.5,175.5,150.0,148.2,134.8,125.1,124.4,82.4,66.2,61.7,48.3,47.3,41.1,36.6,36.0,30.1,24.1,17.2,17.0；HRMS(ESI)calcd for C22H29N2O3S2[M+H]+433.1614,found 433.1609。
化合物16的合成：
将化合物12(42mg,0.097mmol)溶解于1mL甲醇中，加入草酸(8.7mg,0.097mmol)，室温下搅拌半小时，旋干溶剂。得化合物16(49.9mg,收率98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.73–8.59(m,2H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.59–7.48(m,1H),5.17(d,J＝9.7Hz,1H),5.03(ddd,J＝19.8,15.0,5.3Hz,2H),4.19(t,J＝8.9Hz,1H),3.92(dd,J＝14.1,5.4Hz,1H),3.76(d,J＝10.7Hz,1H),3.17–3.04(m,1H),2.80(d,J＝9.0Hz,1H),2.49(d,J＝8.0Hz,1H),2.20(dd,J＝25.6,12.9Hz,5H),2.06(t,J＝12.4Hz,1H),1.90–1.80(m,1H),1.78(s,3H),1.34(s,3H),1.26(d,J＝5.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ197.0,176.0,161.3,148.7,148.2,135.9,134.4,133.1,124.4,123.7,81.5,65.5,61.3,59.8,47.4,46.7,40.6,36.1,32.3,29.1,23.7,16.8,16.6.HRMS(ESI)calcd for C22H29N2O3S2[M+H]+433.1614,found 433.1613.
实施例2：小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物或其盐的药理作用
将各种癌细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入96孔板圆底细胞培养板内，分别加入小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物或其盐，每一测试浓度3孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养72小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用，并重复三次。
表1小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
化合物 KG1a HL60
阿霉素(阳性对照) 0.75±0.05 0.022±0.005
小白菊内酯 6.1±1.8 3.8±1.2
1 8.6±1.1 13.4±2.0
2 4.8±3.2 7.3±1.1
3 16.0±1.1 6.5±2.5
4 50.0±14.0 20.7±4.6
5 13.5±1.0 10.6±2.1
6 15.3±4.0 11.3±1.0
7 7.9±0.1 24.7±2.4
8 11.7±1.1 7.7±1.2
9 9.1±2.9 7.4±0.4
10 6.9±1.8 4.4±1.1
11 8.1±3.0 5.5±0.8
12 0.7±0.2 1.7±0.5
13 6.4±1.2 20.5±5.3
14 13.9±1.8 38.9±3.9
15 9.3±2.6 39.3±1.9
其中HL-60、KG1a分别表示急性白血病细胞株、人白血病细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出抑制活性。因此测试化合物具有用于治疗癌症的用途。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (5)

1.一种如下式(I)的小白菊内酯二硫代氨基甲酸酯衍生物及其与HX、R3Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐，
其中，R1，R2为氢、烷基、环烷基、烷基芳基、烷基吡啶环基。
其中HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、***、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一种；R3为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，化合物为1–16
3.根据权利要求1和2提供的式(I)和1–16化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病。
4.根据权利要求1和2提供的式(I)和1–16化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病。
5.一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(Ⅰ)和式1–16化合物和药学上可接受的载体或抗癌药物的组合物。
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