CN109651268A - 一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法。该方法为：香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：

Description

一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术：

小分子化合物厄洛替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制物，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争 性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导， 抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。厄洛替尼 也是另一个用于NSCLC治疗的酪氨酸激酶抑制剂。盐酸厄洛替尼主要用于局部晚期或转移 性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。目前该药物中间体(结构Ⅰ)的主要合成 路线有两种：

方法一：以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始物料，经醚化，硝化，还原，环合4步得到产 品，合成路线如下式所示：

该路线缺点为所用起始物料及还原所用钯碳价格昂贵，成本高。

方法二：以3,4-二羟基苯甲醛为起始物料，经醚化，醛基变腈基，硝化，酰胺化，还原， 环合6步得到产品，合成路线如下式所示：

该路线缺点为还原所用钯碳昂贵，环合温度高，条件剧烈，且产品总收率低，成本高。

发明内容：

本发明的目的是针对上述存在的问题一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，该方法工艺 合理，操作简单，成本低，反应收率较高。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，该方法为：

香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述脱甲基反应中，试剂为三氯化铝或者三溴 化铝或者三碘化铝，优选三氯化铝；反应催化剂为吡啶或者三乙胺，优选吡啶。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述醚化反应中，反应溶剂为DMF或者乙腈或 者丙酮，优选DMF；反应所用试剂为2-氯乙基甲基醚或者2-溴乙基甲基醚，优选2-氯乙基甲 基醚；反应所用缚酸剂为碳酸钾或者碳酸钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾，优选碳酸钾。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述醛基变腈基反应中，所用溶剂为甲酸或者 乙酸，优选甲酸；所用试剂为盐酸羟胺或者甲酸钠。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述硝化反应中，所用试剂为发烟硝酸或者浓 硝酸，优选发烟硝酸。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述还原、水解反应中，所用溶剂为甲醇或者 乙醇，优选甲醇；所用还原剂为水合肼；所用碱为氢氧化钾或者氢氧化钠或者碳酸钾，优选 氢氧化钾。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述成环反应中所用溶剂为甲醇或者乙醇，优 选甲醇；所用环合试剂为醋酸甲脒。

有益效果：

本发明以香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，具有创新性的全新路线。所用试剂便宜易得，操作简单，而且产率比其他方法高，而且易于工业化生产。

具体实施方式：

一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，该方法为：

香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述脱甲基反应中，试剂为三氯化铝或者三溴 化铝或者三碘化铝，优选三氯化铝；反应催化剂为吡啶或者三乙胺，优选吡啶。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述醚化反应中，反应溶剂为DMF或者乙腈或 者丙酮，优选DMF；反应所用试剂为2-氯乙基甲基醚或者2-溴乙基甲基醚，优选2-氯乙基甲 基醚；反应所用缚酸剂为碳酸钾或者碳酸钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾，优选碳酸钾。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述醛基变腈基反应中，所用溶剂为甲酸或者 乙酸，优选甲酸；所用试剂为盐酸羟胺或者甲酸钠。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述硝化反应中，所用试剂为发烟硝酸或者浓 硝酸，优选发烟硝酸。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述还原、水解反应中，所用溶剂为甲醇或者 乙醇，优选甲醇；所用还原剂为水合肼；所用碱为氢氧化钾或者氢氧化钠或者碳酸钾，优选 氢氧化钾。

所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，所述成环反应中所用溶剂为甲醇或者乙醇，优 选甲醇；所用环合试剂为醋酸甲脒。

第一步：中间体1的合成：

80g香草醛投入320ml的DMF中，室温下分批次加入80g无水三氯化铝，滴加80g吡啶， 升温至70-80℃反应16-20小时，降温至室温加入3200ml水，料液用480ml×6的EA萃取6次，合并有机层，用500ml×2的饱和食盐水洗涤2次，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干得67.4g中间体1(收率92.8％)。

第二步：中间体2的合成：

将67.4g中间体1投入337ml的DMF中，加入115g的2-氯乙基甲基醚和3.5g碘化钠，升温至回流反应6-8小时，反应液减压浓缩至干，加入337ml水，用270ml×4的EA萃取4 次，合并有机层用300ml×2的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干得120g 中间体2(收率96.8％)。

第三步：中间体3的合成：

将120g中间体3投入240ml的甲酸中，加入42.4g盐酸羟胺和67.5g甲酸钠，升温至90-100℃反应8小时，降温至室温，加入960ml水，用360ml×4的EA萃取4次，合并有机 层用400ml×2的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥后浓缩至干得104.3g中间体3(收率87.9％)。

第四步：中间体4的合成：

将104.3g中间体4投入208ml二氯甲烷中，室温下滴加41.3g发烟硝酸，滴毕室温反应 12小时，加入208ml水，过滤、水洗、干燥得115g中间体4(收率93.5％)。

第五步：中间体5的合成：

将115g中间体4投入690ml甲醇中，加入11.5g活性炭、5.8g三氯化铁和47.6g的80％ 水合肼，升温至回流反应4小时，热滤，将滤液减压浓缩至干，加入690ml水和230g氢氧化 钾，升温至回流反应12小时，降温至室温，滴加盐酸调PH至3-4，过滤、干燥得102g中间体5(收率92.1％)。

第六步：Ⅰ的合成：

将102g中间体5投入1020ml甲醇中，加入55.3g醋酸甲脒，升温至回流反应8小时，降温至室温，过滤、干燥得95.7g的产品Ⅰ(收率90.9％，纯度99.6％)。

以上仅是本发明的最佳实施例，本发明的方法包括但不限于上述实施例，本发明的未尽 事宜，属于本领域技术人员的公知常识。

Claims (7)

1.一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：该方法为：

香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：所述脱甲基反应中，试剂为三氯化铝或者三溴化铝或者三碘化铝，优选三氯化铝；反应催化剂为吡啶或者三乙胺，优选吡啶。

3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：所述醚化反应中，反应溶剂为DMF或者乙腈或者丙酮，优选DMF；反应所用试剂为2-氯乙基甲基醚或者2-溴乙基甲基醚，优选2-氯乙基甲基醚；反应所用缚酸剂为碳酸钾或者碳酸钠或者氢氧化钠或者氢氧化钾，优选碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：所述醛基变腈基反应中，所用溶剂为甲酸或者乙酸，优选甲酸；所用试剂为盐酸羟胺或者甲酸钠。

5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：所述硝化反应中，所用试剂为发烟硝酸或者浓硝酸，优选发烟硝酸。

6.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：所述还原、水解反应中，所用溶剂为甲醇或者乙醇，优选甲醇；所用还原剂为水合肼；所用碱为氢氧化钾或者氢氧化钠或者碳酸钾，优选氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼中间体的制备方法，其特征是：所述成环反应中所用溶剂为甲醇或者乙醇，优选甲醇；所用环合试剂为醋酸甲脒。