CN109651155A - 一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用。本发明以对或邻硝基卤苯或其混合物为原料，先与苯乙腈经狄尔斯‑阿尔德反应形成异恶唑化合物，后依次经氧化反应，取代反应，还原反应，脱氨基，脱酯基和酸性水解反应制备得到酮洛芬。反应式如下：其中，X2和位于硝基或胺基的邻位或者对位，R1为‑CONR4R5、‑COX1、‑COOR2或‑CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1‑C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为F、Cl、Br或I。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用。
背景技术
酮基布洛芬(Ketoprofen)，别名“酮洛芬”，最早在1973年上市于法国，而后在80年代正式进入中国，现在已研发出口服片剂、贴片、膜片等多种剂型，并在国内外得到了广泛的应用。该药物为非甾体类消炎镇痛药，具有抗炎、解热、镇痛的作用，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风等。其镇痛作用优于同类药物且维持时间长。其毒副作用小，不良反应一般为肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。
酮基布洛芬的化学名称为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，结构式如下：
在现有技术中，主要有如下4种常用的制备酮基布洛芬的方法：
1.以3-甲基苯甲酸为原料经6步反应制备酮基布洛芬
在欧洲专利申请EP0209905(申请人：NIPPON PETROCHEMICALS COMPANY，LIMITED，申请日：1986年07月24日)中公开了一种以3-甲基苯甲酸为原料经6步反应制备酮基布洛芬的方法：
该方法存在下述缺点：
(1)该方法步骤3为(3-(甲基)苯基)(苯基)甲酮在溴单质的作用下，甲基上的一个氢被一个溴所取代，制备得到(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮。然而在实际的操作过程中，该步骤往往伴随着诸多的副反应，使得最终得到的产物中同时含有(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮、(3-(二溴甲基)苯基)(苯基)甲酮和(3-(三溴甲基)苯基)(苯基)甲酮，且较难纯化；
(2)该方法步骤4所用到反应试剂KCN为剧毒化合物；
(3)该方法步骤5所用到MeI为剧毒化合物；
(4)该方法步骤5的反应物2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈的-CN邻位C上的两个氢都有可能被甲基取代，因此该反应最终得到的反应产物中同时含有2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈和2-甲基-2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈，且较难纯化。
2.以2-(3-苯甲酰基苯基)乙酸新戊酸酐为原料经5步反应制备酮基布洛芬
在法国专利申请FR2659968(申请人：CENTRE NAT RECH SCIENT，申请日：1990年03月21日)中公开了一种以2-(3-苯甲酰基苯基)乙酸新戊酸酐为原料经5步反应制备酮基布洛芬的方法：
该方法存在下述缺点：
(1)该方法步骤2和步骤3需要在-40℃的环境下进行，反应条件苛刻；
(2)该方法步骤4所用到MeI为剧毒化合物。
3.以1-溴-3-乙烯基苯为原料经5步反应制备酮基布洛芬
在欧洲专利EP0282065(申请人：NIPPON PETROCHEMICALS CO LTD，申请日：1988年03月10日)中公开了一种以1-溴-3-乙烯基苯为原料经5步反应制备酮基布洛芬的方法：
该方法存在下述缺点：
(1)该方法步骤4需要在PdCl2的催化作用下进行，而钯试剂的市场价格较高；
(2)该方法步骤5以高锰酸钾为氧化剂，而含锰化合物容易对环境造成严重污染，因此在后期需要进行锰的固废处理。
综上所述，现有制备工艺不适合商业规模操作制备酮基布洛芬，因此，需要一种改进的和商业上可行的工艺，以解决现有技术方法中的相关问题并且使之适合大规模生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种酮基布洛芬中间体，以该中间体为原料制备酮基布洛芬及其通式化合物，消除了现有制备工艺中所存在生产成本高、反应试剂含有剧毒、反应副产物多、反应条件苛刻的问题，适合工业化生产。
该工艺具体方案如下：
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
本发明第一方面提供了酮基布洛芬的中间体Ⅲ或Ⅳ，
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R4、R6相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，R5为H、甲基、叔丁基或异丙基，R3为H或-CH3，X1为Cl或Br；
更优选地，R1为-COOH、-CONH2、-CONHCH3、-CO(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CON(CH2CH3)2、-CN、-COCl或-COBr，R2为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，R3为H或-CH3；
最优选地，R1为-CN，R2为甲基或乙基，R3为H或-CH3；
本发明第二方面提供了酮基布洛芬的中间体III的制备方法：上述中间体式III化合物可以由对或邻硝基卤苯或其混合物经狄尔斯-阿尔德反应(简称D-A反应)、氧化反应、取代反应三步反应制备得到，
其中，X2或位于硝基或者氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不同地为F、Cl、Br或I。
根据上述式III化合物的制备方法，所述狄尔斯-阿尔德反应可以为对或邻硝基卤苯或其混合物与苯乙腈反应得到式I结构的化合物，反应式如下：
X2位于硝基或者氨基的邻位或者对位，X2相同或不同地为F、Cl、Br或I，较优选地，为氯或溴。
优选地，上述反应式为：
其中，X2位于硝基或者氨基的邻位或者对位，X2相同或不同地为F、Cl、Br或I。
最优选地，上述反应式如下：
其中，氯位于硝基的邻位或者对位。
根据上述狄尔斯-阿尔德反应，所述式I’化合物可以为的单一化合物或任意比例的混合物，X2的定义同上；
根据上述狄尔斯-阿尔德反应，所述式I化合物中X2的位置与式I’化合物中X2的位置对应一致；
根据上述狄尔斯-阿尔德反应，可以加或不加催化剂；
根据上述狄尔斯-阿尔德反应，所述D-A反应催化剂可以为路易斯酸，优选地为AlCl3、BF3、SnCl4或TiCl4，最优选的为AlCl3。
根据上述式Ⅲ化合物的制备方法，所述氧化反应可以为式I化合物上的苯并异恶唑环被氧化后得到所述的式Ⅱ结构的化合物，反应式如下：
其中，X2位于硝基或者氨基的邻位或者对位，X2为F、Cl、Br或I；
优选地，上述反应式如下：
其中，X2为Cl或Br；
最优选地，上述反应式如下：
根据上述氧化反应，所述式I化合物可以为的单一化合物或任意比例的混合物，X2的定义同上。
根据上述氧化反应，所述式II化合物中X2的位置与式I化合物中X2的位置对应一致；
根据上述氧化反应，所述氧化反应试剂可以为酸性强于硝酸的强氧化剂，优选地为O3、Na2Cr2O7、KMnO4、O2/Co(OAc)2、H2CrO4、Jones试剂、稀硫酸、活性MnO2、PDC试剂、O2/V2O5、NaBO3-4H2O/AcOH、TFD试剂、DMO试剂、过硼酸钠、环氧化酮、过硫酸氢钾复盐或RuCl3/H2O2，更优选地为O3、Na2Cr2O7、KMnO4、稀硝酸、稀硫酸、活性MnO2、TFD试剂、DMO试剂或环氧化酮，最优选地为O3；
根据上述氧化反应，所述氧化反应溶剂可以为与所用强氧化剂最匹配的溶剂；最优选地，当所用强氧化剂为O3时所用反应溶剂为DMF/H2O；
根据上述取代反应，所述氧化反应温度可以为20-60℃，最优选地为40℃；
根据上述取代反应，所述氧化反应时间可以为0.8-1.2小时，最优选地为1.0小时；
根据上述式Ⅲ化合物的制备方法，所述取代反应可以为式Ⅱ化合物上的-X2基团在碱存在下被式Ⅱ’化合物取代得到式Ⅲ结构的化合物，反应式如下：
其中，X2和位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X2、X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，X2和位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X2、X1为F、Cl、Br或I；
较优选地，上述反应式如下：
其中，X2和位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基、异丙基，X2、X1相同或不同地为Cl或Br。
更优选地，上述反应式如下：
其中，X2和位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为甲基、乙基，X2、X1相同或不同地为Cl或Br。
最优选地，上述反应式如下：
其中，Cl和位于硝基的邻位或对位。
根据上述取代反应，所述式II化合物可以为与单一化合物或任意比例的混合物，X2的定义同上。
根据上述取代反应，所述式III化合物中的位置与式II化合物中X2的位置对应一致。
根据上述取代反应，所述碱可以为布朗斯台德碱，优选地为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、醇盐、酚盐、胺、金属氨化物、氟化物或胍，更有选地为磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾，最优选地为碳酸钠；
根据上述取代反应，所述取代反应溶剂可以为醇类、低分子酯类、卤代烷烃类、酮类、醚类、有机胺类、苯、C1-C4的烷基苯、乙腈或乙酸，优选地为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯仿、乙腈、二氯甲烷、丙酮、***、三乙胺、吡啶、乙二胺、乙酸、氯苯、N,N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、甘油、乙二醇、四氢呋喃、甲苯或苯，更优选地为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或苯，最优选地为N，N-二甲基甲酰胺；
根据上述取代反应，所述取代反应温度可以为50-100℃，最优选地为80℃；
根据上述取代反应，所述取代反应时间可以为0.2-0.8小时，最优选地为0.5小时；
本发明第三方面提供了中间体式Ⅳ化合物的制备方法：
上述中间体式Ⅳ化合物可由式Ⅲ化合物经还原反应制备得到，
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，X1为Cl或Br；
更优选地，上述反应式如下：
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CN，R2为甲基或乙基，R3为H或-CH3；
最优选地，上述反应式如下：
根据上述还原反应，所述式III化合物可以为 的单一化合物或任意比例的混合物。
根据上述还原反应，所述式IV化合物中，的位置与式III化合物中的位置一致。
所述还原反应试剂可以为Fe/AcOH、Fe/HCl、Zn/HCl、Sn/HCl、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、PtO2/H2、Pd-C/H2或Pd(OH)2/H2，优选地为Fe/AcOH、Fe/HCl、Zn/HCl、Sn/HCl、Pd/H2、Pd-C/H2、Pt/H2、Ni/H2、PtO2/H2或Pd(OH)2/H2，更优选地为Fe/AcOH、Fe/HCl、Pd/H2，最优选地为Pd/H2；
根据上述还原反应，所述还原反应溶剂可以为醇类、醇类/水、烷基苯、低分子酯类、苯或低分子酯类/水，优选地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水、乙酸乙酯/水、乙苯或乙酸乙酯，更优选地为甲苯、苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯/水、异丙醇或乙酸乙酯，最优选地为甲醇；
根据上述还原反应，所述还原反应温度可以为15-35℃，最优选地为25℃；
根据上述还原反应，所述还原反应时间可以为3.5-6.5小时，最优选地为5小时；
本发明第四方面提供了一种式Ⅶ结构酮基布洛芬通式化合物的制备方法。
上述中间体式Ⅳ化合物可经脱氨基、脱酯基、酸性水解三步反应制备得到式Ⅶ结构的酮基布洛芬通式化合物，
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R4、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，R3为H或-CH3，R5为H或除乙基外的C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I；
根据上述式Ⅶ化合物的制备方法，所述脱氨基反应可以为式Ⅳ化合物上的-NH2基团被脱去后得到式Ⅴ结构的化合物，
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，X1为Cl或Br；
更优选地，上述反应式如下：
其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CN，R2为甲基或乙基，R3为H或-CH3；
最优选地，上述反应式如下：
根据上述脱氨基反应，所述式IV化合物可以为 的单一化合物或任意比例的混合物，R1、R2、R3的定义同上。
根据上述脱氨基反应，所述脱氨基反应试剂可以为CO/H+、H2S、H2S/H+、Na2S/H+、K2S/H+、HI、HI/H+、NaI/H+、KI/H+、HNO2、HNO2/H+、NaNO2/H+、KNO2/H+、H2SO3、H2SO3/H+、Na2SO3/H+、K2SO3/H+、KBH4、NaBH4、FeSO4或LiAlH4，优选地为CO/HCl、H2S、H2S/HCl、Na2S/HCl、K2S/HCl、HI、HI/HCl、NaI/HCl、KI/HCl、HNO2、HNO2/HCl、NaNO2/HCl、KNO2/HCl、H2SO3、H2SO3/HCl、Na2SO3/HCl、K2SO3/HCl、KBH4、NaBH4、FeSO4或LiAlH4，较优选地为H2S、H2S/HCl、Na2S/HCl、K2S/HCl、HNO2、HNO2/HCl、NaNO2/HCl、KNO2/HCl、H2SO3、H2SO3/HCl、Na2SO3/HCl或K2SO3/HCl，更优选地为HNO2、HNO2/HCl、NaNO2/HCl或KNO2/HCl，最优选地为NaNO2/HCl；
根据上述脱氨基反应，所述脱氨基反应溶剂可以为醇类、醇类/水、烷基苯、苯、低分子酯类、低分子酯类/水，优选地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、乙苯、苯、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水，更优选地为甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇，最优选地为乙醇；
根据上述脱氨基反应，所述脱氨基反应温度可以为0-15℃，最优选地为5℃；
根据上述脱氨基反应，所述脱氨基反应时间可以为0.5-1.5小时，最优选地为1小时。
根据上述式Ⅶ化合物的制备方法，所述脱酯基反应为式Ⅴ化合物上的酯基被脱去得到式VI结构的化合物，
其中，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR5或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
优选地，上述反应式如下：
其中，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，X1为F、Cl、Br或I。
更优选地，上述反应式如下：
其中，R1为-CN，R2为甲基或乙基，R3为H或-CH3；
最优选地，上述反应式如下：
根据上述脱酯基反应，所述脱酯基反应在碱存在下进行；
根据上述脱酯基反应，所述碱可以为布朗斯台德碱，优选地为碳酸盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、醇盐、酚盐、胺、金属氨化物、氟化物或胍，更有选地为磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、三乙胺或氢氧化钾，最优选地为碳酸钠；
根据上述脱酯基反应，所述脱酯基反应溶剂可以为醇类、低分子酯类、卤代烷烃类、酮类、醚类、有机胺类、苯、水、C1-C4的烷基苯、乙腈或乙酸，优选地为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯仿、乙腈、二氯甲烷、丙酮、***、三乙胺、吡啶、乙二胺、乙酸、氯苯、N,N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、甘油、水、乙二醇、四氢呋喃、甲苯或苯，更优选地为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯仿、二氯甲烷、水、丙酮、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或苯，最优选地为甲醇/水。
根据上述式Ⅶ化合物的制备方法，所述酸性水解反应为式VI化合物上的-R1基团在酸存在下水解为羧基得到式Ⅶ结构的化合物，
其中，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，R1为-CONR4R5、-COX1-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，X1为Cl或Br；
更优选地，上述反应式如下：
其中，R1为-CN，R3为H或-CH3；
最优选地，上述反应式如下：
根据上述酸性水解反应，所述酸可以为酸性强于酮基布洛芬的酸，优选地为HClO4、HI、HBr、HCl、HNO3、H2SeO4、H2SO4、HClO3、H2C2O4、H2SO3、H3PO4、CH3COCOOH、HNO2、HF或HCOOH，更优选地为HClO4、HCl、HNO3、H2SO4，最优选的为H2SO4；
根据上述酸性水解反应，所述酸的浓度可以为80％；
根据上述酸性水解反应，所述反应时间可以为5-9小时，最优选地为7小时；
结合上述第二、三、四方面，本发明提供了一种由式I结构化合物经氧化、取代、还原、脱氨基、脱酯基、酸性水解六步反应制备式Ⅶ结构酮基布洛芬通式化合物的方法，
其中，X2或位于硝基或者氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不同地为F、Cl、Br或I。
较优选地，上述反应式如下：
其中，X2或位于硝基或者氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为Cl或Br；
更优选地，上述反应式如下：
其中，X2或位于硝基或者氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为氢、甲基、乙基、叔丁基、异丙基，X1、X2相同或不相同地为Cl或Br；
更优选地，上述反应式如下：
其中，X2或位于硝基或者氨基的邻位或者对位，R1为-CN，R2为甲基或乙基，R3为H或-CH3，X2为Cl或Br；
最优选地，上述反应式如下：
本发明提供的酮基布洛芬中间体，用于制备酮基布洛芬及其通式化合物具有的有益效果为：消除了现有制备工艺中所存在的安全隐患，降低了对反应条件的要求，伴随的副反应较少，产物易分离纯化，且低成本、高收率。因此，本发明提供的酮基布洛芬中间体，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明提供的一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：式Ⅱ化合物的制备
反应瓶中加入式I化合物(13.0g，0.057mol)，DMF(68ml)和水(13.6ml)搅拌溶解后，开始通臭氧反应，反应液逐渐变浅、有放热现象，温度升高到40℃左右。大约1小时后，取样检测中控。当原料消失后，关掉臭氧、改通空气或氮气10-20分钟，加入适量的水合乙酸乙酯，搅拌、静置、分层，再用少量乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤。有机层减压浓缩干。得到式Ⅱ化合物14.6g，含量93.2％，收率91.9％。
实施例2:式Ⅲ化合物的制备
在100ml反应瓶中加入式Ⅱ化合物(10g，0.038mol)、DMF(50ml)、K2CO3(11g，0.080mol)，搅拌均匀后开始升温，温度80℃时，滴加氰乙酸甲酯(6.6g，0.066mol)的DMF溶液，滴完80℃保温30分钟后，取样检测中控，当原料消失后，降温到10℃左右，用1N的稀HCl调pH＝1-2，加入乙酸乙酯萃取，有机层适量水洗涤，减压浓缩至干，得到式Ⅲ化合物12.1g，含量87.3％，收率85％。
实施例3:式Ⅳ化合物的制备
在100ml反应瓶中加入式Ⅲ化合物(10g，0.03mol)，Pd/C(50mg)和甲醇(30ml)，通入氢气搅拌反应。25℃反应5小时后开始取样检测中控，当原料消失后，抽滤、适量甲醇淋洗、母液减压浓缩干，得到式Ⅳ化合物8.97g，含量97.2％，收率96.1％。
实施例4：式Ⅴ化合物的制备
在250ml反应瓶中加入式Ⅳ化合物(10g，0.034mol)和乙酸乙酯(50ml，5vol)，搅拌溶解；加入水(30ml，3vol)和98％的浓硫酸(10.2g，0.10mol)，冷到0℃，控制温度在2℃下滴加20％的亚硝酸钠水溶液(12.3g，0.035mol)，在2℃下滴完搅拌30分钟后，同温加入50％的次膦酸钠一水合物(14.4g，0.068mol)，滴加结束在2℃下搅拌反应1小时后，缓慢升到25℃继续反应1小时后，取样检测，原料消失后，加入乙酸乙酯萃取，有机层水洗后，减压浓缩干，得到式Ⅴ化合物9.46g，含量87.9％，收率87.6％。
实施例5：式VI化合物的制备
250ml反应瓶中加入式Ⅴ化合物(10g，0.036mol)，DMF(12ml，1.2vol)和硫酸二甲酯(4.97g，0.039mol)，搅拌升温到90℃，缓慢滴加三乙胺(3.8g，0.038mol)2小时左右滴完，90℃保温反应1.5小时，取样检测中控。原料消失后，降温到50℃加入水(20ml，2.0vol)，再升温到70℃搅拌1小时，缓慢降到室温，加入乙酸乙酯(50ml，5.0vol)萃取，有机层用水(10ml)洗后，减压浓缩干后，加入甲醇(80ml，8vol)搅拌溶解后，加入K2CO3(5.2g，0.038mol)和水(11.3ml，1.1vol)，开始加热到30-35℃，保温反应0.5小时后，取样检测，当原料消失后，加入乙酸乙酯(50ml，5.0vol)萃取，有机层用水(20ml，2vol)洗后，减压浓缩干。得到棕黄色油状物式VI化合物，加入氯仿加热回流溶清后，缓慢降到0℃析晶，过滤、得到白色固体，烘干得8.42式VI化合物7.16g，HPLC含量97.2％，收率82.6％。
实施例6：式Ⅶ化合物的制备
在250ml反应瓶中加入式VI化合物(10g，0.042mol)和80％的硫酸溶液(10.3g，0.084mol)，开始加热至回流，保温反应7小时后，取样检测，原料消失后，开始降温析料。7℃搅拌1小时后，抽滤、少量水洗后，烘干、得到式Ⅶ化合物10.6g，HPLC含量94.6％，收率92.8％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围。
Claims (12)
1.一种酮基布洛芬的中间体Ⅲ或Ⅳ，其结构式如下：
其中，位于硝基或胺基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
2.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物由式I化合物经氧化反应制备得到：
其中，X2位于硝基的邻位或者对位，X2为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物由式I’化合物与苯乙腈经德尔斯-阿尔德反应制备，反应式如下：
其中，X2位于硝基的邻位或者对位，X2为F、Cl、Br或I。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式I’化合物为邻硝基卤苯或对硝基卤苯或邻硝基卤苯与对硝基卤苯任意比例的混合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物上的-X2基团被式Ⅱ’化合物取代的取代反应制备，
其中，X2和位于硝基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为F、Cl、Br或I。
6.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物由式I’化合物经D-A反应、氧化反应、取代反应三步反应制备得到，
其中，X2和位于硝基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为F、Cl、Br或I。
7.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的反应试剂为O3、Na2Cr2O7、KMnO4、O2/Co(OAc)2、H2CrO4、Jones试剂、稀硫酸、活性MnO2、PDC试剂、O2/V2O5、NaBO3-4H2O/AcOH、TFD试剂、DMO试剂、过硼酸钠、环氧化酮、过硫酸氢钾复盐或RuCl3/H2O2。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备得到式Ⅲ化合物后进一步经还原反应制备得到式Ⅳ化合物，
其中，位于硝基或胺基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述还原反应的反应试剂为Fe/AcOH、Fe/HCl、Zn/HCl、Sn/HCl、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、PtO2/H2、Pd-C/H2或Pd(OH)2/H2。
10.一种酮基布洛芬通式化合物的制备方法，其特征在于，由权利要求7中制备得到的式Ⅳ化合物进一步经脱氨基、脱酯基、酸性水解三步反应制备得到，
其中，位于胺基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
11.一种酮基布洛芬通式化合物的制备方法，其特征在于，由式I化合物经氧化、取代、还原、脱氨基、脱酯基、酸性水解六步反应制备，反应式如下：
其中，X2和位于硝基或胺基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为F、Cl、Br或I。
12.权利要求4，5，7中的式Ⅲ化合物及式Ⅳ化合物，结构式如下：
其中，位于硝基或胺基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。
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