CN109627180B - 磷酸奥司他韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，该方法为，首先将式(Ⅳ)所示的中间体在溶剂中，经与醋酸钯、三苯基膦、N,N‑二甲基巴比妥酸反应，脱去烯丙基得到式(Ⅲ)所示的中间体；其次将式(Ⅲ)所示的中间体经酸处理，脱去叔丁基得到式(Ⅱ)所示的奥司他韦游离碱；最后奥司他韦游离碱在溶剂中与磷酸反应，并结晶纯化。通过本发明的方法，得到的磷酸奥司他韦中钯、砷、镉、钴、铜、汞、锂、镍、铅、锑、钛、钒等主要重金属残留量均在限度范围内，符合ICH标准。

Description

磷酸奥司他韦的制备方法
技术领域
本发明属于医药品制备领域，具体涉及磷酸奥司他韦的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦，作为目前世界上唯一的口服神经氨酸酶抑制剂类药物，长期被公认为世界上最有效的防治流感药物之一。它能通过人体代谢为神经氨酸酶抑制剂，从而抑制新的病毒颗粒形成，减少其在人体内的传播，缓解流感症状。
磷酸奥司他韦结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001931512840000011
目前磷酸奥司他韦合成路线很多，主要分为叠氮合成路线和非叠氮合成路线。其中叠氮路线大部分工艺都存在能耗高，操作危险,环境污染严重等缺点。专利CN1759093披露的非叠氮路线如下：
Figure BDA0001931512840000012
中间体(Ⅳ)经三氟乙酸脱去叔丁基后得到中间体(Ⅴ)，中间体(Ⅴ)经醋酸钯脱烯丙基保护基得到式(Ⅱ)所示奥司他韦游离碱后，直接与磷酸成盐，得到磷酸奥司他韦。该方法收率高，操作简单，经济效益好，适合工业化生产，但不足之处在于得到的磷酸奥司他韦中重金属元素杂质残留过多。
基于药品安全性的考虑，根据ICH相关指导原则，国内外在药品研究过程中，越来越关注元素杂质的残留和控制。使用上述方法得到的磷酸奥司他韦中重金属元素残留不符合ICH的相关标准，需要进一步被改进。
发明内容
本发明提供一种磷酸奥司他韦的制备方法，以克服现有技术制备磷酸奥司他韦重金属元素杂质残留过多的技术问题。
本发明制备磷酸奥司他韦的方法如下：
Figure BDA0001931512840000021
(1)将式(Ⅳ)所示的中间体在溶剂中，经与醋酸钯、三苯基膦、N,N-二甲基巴比妥酸反应，脱去烯丙基得到式(Ⅲ)所示的中间体；
(2)将式(Ⅲ)所示的中间体经酸处理，脱去叔丁基得到式(Ⅱ)所示的奥司他韦游离碱；
(3)将式(Ⅱ)所示的奥司他韦游离碱，在溶剂中与磷酸反应，并经过结晶纯化，得到式(Ⅰ)所示的磷酸奥司他韦。
其中，步骤(1)中，式(Ⅳ)所示的中间体当量为1eq时，醋酸钯当量为0.005-0.05eq,三苯基膦当量为0.02-0.24eq,N,N-二甲基巴比妥酸当量为1.05-2.0eq。反应温度为20-25℃。反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或其混合溶剂，优选乙醇。
步骤(2)中，中间体可先溶解于有机溶剂中，再经酸处理，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、正庚烷、环己烷、正己烷、甲醇、乙醇中的一种或其混合溶剂，优选二氯甲烷或乙醇。所述的酸可为有机酸或无机酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸，最优选三氟乙酸。反应温度为35-50℃。
步骤(3)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂，但不限于此。反应温度为0-100℃，优选45-50℃。
通过本发明的方法，得到的磷酸奥司他韦中钯、砷、镉、钴、铜、汞、锂、镍、铅、锑、钛、钒等主要重金属残留量均在限度范围内，符合ICH标准。
具体实施例
在下面将对本发明进行详细描述。然而，本发明可能具体体现为许多不同的形式，而且它不应该被局限于此处所描述的实施例中，提供这些实施例中的目的是使所披露内容更完整与全面。所用试剂和原料，除了提供制备方法的除外，其余均为市售。除非另有定义，否则本文中所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属技术领域人员通常理解的含义相同。
实施例1
使用CN1759093所公开的方法制备磷酸奥司他韦的对比例。
Figure BDA0001931512840000031
称取式(Ⅳ)所示的化合物200g溶清于300ml二氯甲烷中，滴加到800ml三氟乙酸中，控温≤50℃反应1h。TLC监控终点，减压浓缩溶剂，加入甲苯带干三次。浓缩液加入800ml甲苯，800ml纯化水，剧烈搅拌30min，静止分层，有机层用400ml×2纯化水淬洗，合并水层。水层用200ml×2甲苯淬洗。水层加入800ml二氯甲烷，用饱和Na2CO3水溶液调pH＝9.0。静置分层。水层用400ml×3二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式(Ⅴ)所示的中间体。
氮气保护下，于2000ml反应瓶中，依次加入上述得到的式(Ⅴ)所示化合物、无水乙醇800g、N,N-二甲基巴比妥酸(85.0g,0.54mol)、醋酸钯(1.01g，0.0045mol)、三苯基膦(4.73g，0.018mol)，加毕，控温20-25℃，搅拌反应2h。降温至10-15℃，保温30min，抽滤，滤液浓缩得式(Ⅱ)所示奥司他韦游离碱粗品，收率88％，纯度96.9％。
室温将上述奥司他韦游离碱粗品溶于1000ml无水乙醇，升温至45～50℃，60分钟以上滴加完700ml无水乙醇溶解60g 85％磷酸的混合溶液，维持45～50℃搅拌45分钟；缓慢降温，4.0h降至0℃，维持温度-5～0℃搅拌60分钟，抽滤，滤饼用300ml无水乙醇漂洗，抽干。真空干燥(45～50℃)6h,得白色固体式(Ⅰ)粗品。室温，将式(Ⅰ)粗品溶解于800ml无水乙醇+140ml纯化水的混合溶剂中，升温至45～50℃，维持温度继续搅拌60分钟，趁热快速过滤，母液在45℃浓缩至有固体析出；加入800ml无水乙醇，继续在45℃浓缩至糊状；加入800ml无水乙醇，升温，维持45～50℃继续搅拌60分钟；将搅拌速度调至75转/分钟，缓慢降温，2.5h将温度降至0℃，维持-5～0℃搅拌120分钟；抽滤，用300ml无水乙醇漂洗滤饼，抽干。45～50℃真空干燥6小时，得白色固体式(Ⅰ)磷酸奥司他韦。
总收率63.5％，纯度99.5％。
元素杂质检测结果如下：
元素杂质 限度(ppb) 检测结果
钯 ≤1000 1316
砷 ≤1500 9809
镉 ≤200 7
钴 ≤500 211
铜 ≤10000 3954
汞 ≤300 ND
锂 ≤10000 101
镍 ≤2000 8354
铅 ≤500 1163
锑 ≤10000 4030
钛 ≤10000 1087
钒 ≤1000 582
其中，重金属元素钯、砷、镍、铅都严重超标。
实施例2
Figure BDA0001931512840000051
氮气保护下，于2000ml反应瓶中，依次加入式(Ⅳ)所示化合物(179.5g，0.40mol)、无水乙醇800g、N,N-二甲基巴比妥酸(93.8g,0.60mol)、醋酸钯(0.45g，0.002mol)、三苯基膦(2.52g，0.0096mol)，加毕，控温20-25℃，搅拌反应2h。降温至10-15℃，保温30min，抽滤，滤液浓缩得，式(Ⅲ)粗品。
上述式(Ⅲ)粗品溶解于45ml二氯甲烷中，滴加到200ml三氟乙酸中，控温35-40℃反应2h。反应液控温≤50℃，减压浓缩溶剂，加入甲苯带干三次。浓缩液加入200ml甲苯，200ml纯化水，剧烈搅拌30min，静止分层，有机层用100ml×2纯化水淬洗，合并水层。水层用50ml×2甲苯淬洗。水层加入200ml二氯甲烷，用饱和Na2CO3水溶液调pH＝9.0。静置分层。水层用100ml×3二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式(Ⅱ)奥司他韦游离碱粗品30.3g，收率97.0％，纯度96.8％。
室温将上述式(Ⅱ)溶于240ml无水乙醇，升温至45～50℃，60分钟以上滴加完150ml无水乙醇溶解13.4g 85％磷酸的混合溶液，维持45～50℃搅拌45分钟；缓慢降温，4.0h降至0℃，维持温度-5～0℃搅拌60分钟，抽滤，滤饼用60ml无水乙醇漂洗，抽干。真空干燥(45～50℃)6h，得白色固体式(Ⅰ)粗品。室温，将式(Ⅰ)粗品溶解于180ml无水乙醇+30ml纯化水的混合溶剂中，升温至45～50℃，维持温度继续搅拌60分钟，趁热快速过滤，母液在45℃浓缩至有固体析出；加入180ml无水乙醇，继续在45℃浓缩至糊状；加入180ml无水乙醇，升温，维持45～50℃继续搅拌60分钟；将搅拌速度调至75转/分钟，缓慢降温，2.5h将温度降至0℃，维持-5～0℃搅拌120分钟；抽滤，用60ml无水乙醇漂洗滤饼，抽干。45～50℃真空干燥6小时，得白色固体式(Ⅰ)磷酸奥司他韦。
总收率65.8％，纯度99.8％。
元素杂质检测结果如下：
元素杂质 限度(ppb) 检测结果
钯 ≤1000 6
砷 ≤1500 40
镉 ≤200 3
钴 ≤500 11
铜 ≤10000 47
汞 ≤300 22
锂 ≤10000 17
镍 ≤2000 38
铅 ≤500 19
锑 ≤10000 83
钛 ≤10000 54
钒 ≤1000 8
所有重金属的含量均在限度范围内。
实施例3
反应式同实施例2。
氮气保护下，于1000ml反应瓶中，依次加入式(Ⅳ)(44.9g，0.10mol)、无水乙醇194g、N,N-二甲基巴比妥酸(16.5g,0.105mol)、醋酸钯(0.115g，0.005mol)、三苯基膦(5.25g，0.02mol)，加毕，控温20-25℃，搅拌反应2h。降温至10-15℃，保温30min，抽滤，滤液浓缩得，式(Ⅲ)粗品。
上述式(Ⅲ)粗品溶解于45ml二氯甲烷中，滴加到200ml三氟乙酸中，控温35-40℃反应2h。反应液控温≤50℃，减压浓缩溶剂，加入甲苯带干三次。浓缩液加入200ml甲苯，200ml纯化水，剧烈搅拌30min，静止分层，有机层用100ml×2纯化水淬洗，合并水层。水层用50ml×2甲苯淬洗。水层加入200ml二氯甲烷，用饱和Na2CO3水溶液调Ph＝9.0。静置分层。水层用100ml×3二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式(Ⅱ)奥司他韦29g，收率94％，纯度98.4％。
室温将上述式(Ⅱ)溶于240ml无水乙醇，升温至45～50℃，60分钟以上滴加完150ml无水乙醇溶解13g85％磷酸的混合溶液，维持45～50℃搅拌45分钟；缓慢降温，4.0h降至0℃，维持温度-5～0℃搅拌60分钟，抽滤，滤饼用60ml无水乙醇漂洗，抽干。真空干燥(45～50℃)6h,得白色固体式(Ⅰ)粗品。室温，将式(Ⅰ)粗品溶解于180ml无水乙醇+30ml纯化水的混合溶剂中，升温至45～50℃，维持温度继续搅拌60分钟，趁热快速过滤，母液在45℃浓缩至有固体析出；加入180ml无水乙醇，继续在45℃浓缩至糊状；加入180ml无水乙醇，升温，维持45～50℃继续搅拌60分钟；将搅拌速度调至75转/分钟，缓慢降温，2.5h将温度降至0℃，维持-5～0℃搅拌120分钟；抽滤，用60ml无水乙醇漂洗滤饼，抽干。45～50℃真空干燥6小时，得白色固体式(Ⅰ)磷酸奥司他韦。
总收率63.2％，纯度99.7％。
元素杂质检测结果如下：
元素杂质 限度(ppb) 检测结果
钯 ≤1000 11
砷 ≤1500 27
镉 ≤200 40
钴 ≤500 14
铜 ≤10000 23
汞 ≤300 5
锂 ≤10000 124
镍 ≤2000 28
铅 ≤500 33
锑 ≤10000 112
钛 ≤10000 97
钒 ≤1000 34
所有重金属的含量均在限度范围内。
实施例4
反应式同实施例2。
氮气保护下，于1000ml反应瓶中，依次加入式(Ⅳ)(44.9g，0.10mol)、无水乙醇194g、N,N-二甲基巴比妥酸(31g,0.20mol)、醋酸钯(0.449g，0.002mol)、三苯基膦(0.525g，0.002mol)，加毕，控温20-25℃，搅拌反应2h。降温至10-15℃，保温30min，抽滤，滤液浓缩得，式(Ⅲ)粗品。
上述式(Ⅲ)粗品溶解于45ml二氯甲烷中，滴加到200ml三氟乙酸中，控温35-40℃反应2h。反应液控温≤50℃，减压浓缩溶剂，加入甲苯带干三次。浓缩液加入200ml甲苯，200ml纯化水，剧烈搅拌30min，静止分层，有机层用100ml×2纯化水淬洗，合并水层。水层用50ml×2甲苯淬洗。水层加入200ml二氯甲烷，用饱和Na2CO3水溶液调Ph＝9.0。静置分层。水层用100ml×3二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式(Ⅱ)奥司他韦27.3g，收率87.5％，纯度98.9％。
室温将上述式(Ⅱ)溶于240ml无水乙醇，升温至45～50℃，60分钟以上滴加完150ml无水乙醇溶解13g85％磷酸的混合溶液，维持45～50℃搅拌45分钟；缓慢降温，4.0h降至0℃，维持温度-5～0℃搅拌60分钟，抽滤，滤饼用60ml无水乙醇漂洗，抽干。真空干燥(45～50℃)6h,得白色固体式(Ⅰ)粗品。室温，将式(Ⅰ)粗品溶解于180ml无水乙醇+30ml纯化水的混合溶剂中，升温至45～50℃，维持温度继续搅拌60分钟，趁热快速过滤，母液在45℃浓缩至有固体析出；加入180ml无水乙醇，继续在45℃浓缩至糊状；加入180ml无水乙醇，升温，维持45～50℃继续搅拌60分钟；将搅拌速度调至75转/分钟，缓慢降温，2.5h将温度降至0℃，维持-5～0℃搅拌120分钟；抽滤，用60ml无水乙醇漂洗滤饼，抽干。45～50℃真空干燥6小时，得白色固体式(Ⅰ)磷酸奥司他韦。
总收率63.2％，纯度99.5％。
元素杂质检测结果如下：
元素杂质 限度(ppb) 检测结果
钯 ≤1000 20
砷 ≤1500 18
镉 ≤200 ND
钴 ≤500 26
铜 ≤10000 110
汞 ≤300 ND
锂 ≤10000 57
镍 ≤2000 9
铅 ≤500 11
锑 ≤10000 49
钛 ≤10000 38
钒 ≤1000 16
所有重金属的含量均在限度范围内。
实施例5
反应式同实施例2。
氮气保护下，于1000ml反应瓶中，依次加入式(Ⅳ)(44.9g，0.10mol)、无水乙醇194g、N,N-二甲基巴比妥酸(18.7g,0.12mol)、醋酸钯(0.157g，0.0007mol)、三苯基膦(6.29g，0.024mol)，加毕，控温20-25℃，搅拌反应2h。降温至10-15℃，保温30min，抽滤，滤液浓缩得，式(Ⅲ)粗品。
上述式(Ⅲ)粗品溶解于45ml二氯甲烷中，滴加到200ml三氟乙酸中，控温35-40℃反应2h。反应液控温≤50℃，减压浓缩溶剂，加入甲苯带干三次。浓缩液加入200ml甲苯，200ml纯化水，剧烈搅拌30min，静止分层，有机层用100ml×2纯化水淬洗，合并水层。水层用50ml×2甲苯淬洗。水层加入200ml二氯甲烷，用饱和Na2CO3水溶液调Ph＝9.0。静置分层。水层用100ml×3二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式(Ⅱ)奥司他韦30.1g，收率96.4％，纯度97.5％。
室温将上述式(Ⅱ)溶于240ml无水乙醇，升温至45～50℃，60分钟以上滴加完150ml无水乙醇溶解13g85％磷酸的混合溶液，维持45～50℃搅拌45分钟；缓慢降温，4.0h降至0℃，维持温度-5～0℃搅拌60分钟，抽滤，滤饼用60ml无水乙醇漂洗，抽干。真空干燥(45～50℃)6h,得白色固体式(Ⅰ)粗品。室温，将式(Ⅰ)粗品溶解于180ml无水乙醇+30ml纯化水的混合溶剂中，升温至45～50℃，维持温度继续搅拌60分钟，趁热快速过滤，母液在45℃浓缩至有固体析出；加入180ml无水乙醇，继续在45℃浓缩至糊状；加入180ml无水乙醇，升温，维持45～50℃继续搅拌60分钟；将搅拌速度调至75转/分钟，缓慢降温，2.5h将温度降至0℃，维持-5～0℃搅拌120分钟；抽滤，用60ml无水乙醇漂洗滤饼，抽干。45～50℃真空干燥6小时，得白色固体式(Ⅰ)磷酸奥司他韦。
总收率64.3％，纯度99.8％。
元素杂质检测结果如下：
Figure BDA0001931512840000091
Figure BDA0001931512840000101
所有重金属的含量均在限度范围内。
实施例6
反应式同实施例2。
氮气保护下，于500L反应瓶中，依次加入式(Ⅳ)(22.4kg，49.9mol)、无水乙醇90kg、N,N-二甲基巴比妥酸(7.79kg,49.9mol)、醋酸钯(0.11kg，0.50mol)、三苯基膦(1.31kg，4.99mol)，加毕，控温20-25℃，搅拌反应2h。降温至10-15℃，保温30min，抽滤，滤液浓缩得，式(Ⅲ)粗品。
上述式(Ⅲ)粗品溶解于22L二氯甲烷中，滴加到97L三氟乙酸中，控温35-40℃反应2h。反应液控温≤50℃，减压浓缩溶剂，加入甲苯带干三次。浓缩液加入90L甲苯，45L纯化水，剧烈搅拌30min，静止分层，有机层用45L×2纯化水淬洗，合并水层。水层用22.5L×2甲苯淬洗。水层加入90L二氯甲烷，用饱和Na2CO3水溶液调pH＝9.0。静置分层。水层用45L×3二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得式(Ⅱ)奥司他韦游离碱粗品13.7kg，收率88.1％，纯度99.0％。
室温将上述式(Ⅱ)溶于110L无水乙醇，升温至45～50℃，60分钟以上滴加完30L无水乙醇溶解6.08kg85％磷酸的混合溶液，维持45～50℃搅拌45分钟；缓慢降温，4.0h降至0℃，维持温度-5～0℃搅拌60分钟，抽滤，滤饼用27L无水乙醇漂洗，抽干。真空干燥(45～50℃)6h,得白色固体式(Ⅰ)粗品。室温，将式(Ⅰ)粗品溶解于82L无水乙醇+14L纯化水的混合溶剂中，升温至45～50℃，维持温度继续搅拌60分钟，趁热快速过滤，母液在45℃浓缩至有固体析出；加入82L无水乙醇，继续在45℃浓缩至糊状；加入82L无水乙醇，升温，维持45～50℃继续搅拌60分钟；将搅拌速度调至75转/分钟，缓慢降温，2.5h将温度降至0℃，维持-5～0℃搅拌120分钟；抽滤，用27L无水乙醇漂洗滤饼，抽干。45～50℃真空干燥6小时，得白色固体式(Ⅰ)磷酸奥司他韦。总收率64％，纯度99.9％。
元素杂质检测结果如下：
元素杂质 限度(ppb) 检测结果
钯 ≤1000 15
砷 ≤1500 110
镉 ≤200 17
钴 ≤500 7
铜 ≤10000 55
汞 ≤300 ND
锂 ≤10000 190
镍 ≤2000 40
铅 ≤500 27
锑 ≤10000 38
钛 ≤10000 154
钒 ≤1000 39
所有重金属的含量均在限度范围内。

Claims (9)

1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure FDA0001931512830000011
(1)将式(Ⅳ)所示的中间体在溶剂中，经与醋酸钯、三苯基膦、N,N-二甲基巴比妥酸反应，脱去烯丙基得到式(Ⅲ)所示的中间体；
(2)将式(Ⅲ)所示的中间体经酸处理，脱去叔丁基得到式(Ⅱ)所示的奥司他韦游离碱；
(3)奥司他韦游离碱在溶剂中与磷酸反应，并结晶纯化。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，式(Ⅳ)所示的中间体当量为1eq时，醋酸钯当量为0.005-0.05eq，三苯基膦当量为0.02-0.24eq，N,N-二甲基巴比妥酸当量为1.05-2.0eq。
3.如权利要求1所述的方法，步骤(1)的反应温度为20-25℃。
4.如权利要求1所述的方法，步骤(1)的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或其混合溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中的酸为三氟乙酸。
6.如权利要求1所述的方法，步骤(2)中，式(Ⅲ)所示的中间体先溶解于选自二氯甲烷、甲苯、正庚烷、环己烷、正己烷、甲醇、乙醇中的一种或其混合溶剂中，再进酸处理。
7.如权利要求1所述的方法，步骤(2)的反应温度为35-50℃。
8.如权利要求1所述的方法，所述的溶剂选自醇类溶剂或与纯化水混合的醇类溶剂。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于结晶纯化所使用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
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