CN109627174B - 一种手性盐酸舍曲林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其步骤为：将cis‑盐酸舍曲林与含D‑扁桃酸的碱金属盐的碱在溶剂中混合搅拌，除水后，滤除无机盐，将滤液降温析晶，固液分离；将D‑扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离；将精制D‑扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离；将滤液与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得。发明的制备方法采用D‑扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，cis‑(1S，4S)‑盐酸盐舍曲林的收率高，且完整工艺流程中可采用单一的有机溶剂，D‑扁桃酸的碱金属盐和溶剂的回收率高，能够循环使用，该制备方法操作简单，安全，环保，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法。
背景技术
舍曲林(Sertraline)，CAS号为：79617-96-2，化学名为(1S，4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。舍曲林及其异构体的结构式如下所示：
其中，1S-cis-舍曲林和1R-cis-舍曲林形成的消旋体为cis-(±)-舍曲林(或称消旋的cis-舍曲林)；1S-trans-舍曲林和1R-trans-舍曲林形成的消旋体为trans-(±)-舍曲林(或称消旋的trans-舍曲林)。
盐酸舍曲林是舍曲林的盐酸盐，CAS号为79559-97-0，是美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市的抗精神抑郁剂，至今己在世界96个国家地区上市，目前在抗抑郁药物市场上仍然占据不可取代的位置。
对于手性药物盐酸舍曲林的拆分主要通过化学拆分进行，通常采用D-扁桃酸来进行，例如CN1891681A、US20070054960A1、WO2005121074A3和CN103524354A等。目前，化学拆分法中，常在醇或醇-水溶剂中结晶获得D-扁桃酸舍曲林和cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林，而在制备舍曲林游离碱时所采用的溶剂则为水-水不互溶溶剂，如水-甲苯、水-乙酸乙酯和水-二氯甲烷等，结晶溶剂和游离溶剂不一致，因此游离前需将物料烘干，并且游离时会产生大量废水，萃取操作繁琐，这些都严重影响了生产效率。其次，用强碱进行盐酸舍曲林或D-扁桃酸舍曲林的游离会使部分产品消旋，从而降低了产品收率及质量。再是扁桃酸舍曲林游离后，D-扁桃酸以碱金属盐形式溶解在水中，使扁桃酸回收工艺复杂，且收率不高(目前只有70％左右)。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服现有的手性盐酸舍曲林拆分方法中溶剂切换导致的生产效率低，游离时舍曲林消旋，D-扁桃酸回收工艺繁琐且收率低(约70％)，用氯化氢醇溶液成盐时成本高且储存、使用不安全，用盐酸成盐又存在收率低等的缺陷，提供一种手性盐酸舍曲林的制备方法。本发明的制备方法中采用D-扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，cis-(1S，4S)-盐酸盐舍曲林的收率高，且完整工艺流程中可采用单一的有机溶剂，D-扁桃酸的碱金属盐和溶剂的回收率高，能够循环使用，该制备方法操作简单，安全，环保，适于工业化生产。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其包括下述步骤：
(1)将cis-盐酸舍曲林与碱在溶剂中混合搅拌，除水后，于90-118℃下滤除无机盐，得滤液1；所述碱为D-扁桃酸的碱金属盐或混合碱，所述混合碱包括D-扁桃酸的碱金属盐和无机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；
(2)将所述滤液1降温析晶，固液分离，得到D-扁桃酸舍曲林粗品及滤液2；
(3)将所述D-扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离，得到精制D-扁桃酸舍曲林及滤液3；
(4)将精制D-扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离，得滤饼1及滤液4；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；
(5)将滤液4与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林。
步骤(1)中，所述cis-盐酸舍曲林是指包含cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林和cis-(1R，4R)-盐酸舍曲林的混合物，按本领域常识，其中还可以含有trans-(1S，4R)-盐酸舍曲林和trans-(1R，4S)-盐酸舍曲林。所述cis-盐酸舍曲林的纯度没有特别要求，一般在92％以上。本发明中，所述cis-盐酸舍曲林中，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林与cis-(1R，4R)-盐酸舍曲林的摩尔比较佳地在0.8以上，以确保拆分出的D-扁桃酸舍曲林的对映异构体低于10％。
步骤(1)中，按本领域常识，所述碱的用量通常为相对于所述cis-盐酸舍曲林用量的1.0当量以上。所述D-扁桃酸的碱金属盐可为任意D-扁桃酸的碱金属盐中的一种或多种，较佳地为D-扁桃酸钠盐和/或D-扁桃酸钾盐。所述D-扁桃酸的碱金属盐的用量较佳地为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.47当量以上，例如为0.5-1.0当量；在D-扁桃酸的碱金属盐的用量小于1.0当量的情况下，所述碱为混合碱。
步骤(1)中，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种，较佳地为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。本发明人经研究发现，采用强碱，例如氢氧化钠等进行盐酸舍曲林或D-扁桃酸舍曲林的游离，会使部分产品消旋，从而降低了产品收率及质量；而所述无机碱的存在不仅能够降低D-扁桃酸的碱金属盐的用量，还能够降低固液分离操作(例如离心过滤)的温度，从而利于环保且能降低溶剂单耗，同时还能使后续制得的精制D-扁桃酸舍曲林不经干燥处理即可用于步骤(4)的反应，也可以使步骤(4)的滤饼1，以及滤液2和滤液3中的D-扁桃酸方便地进行回收套用。所述无机碱的用量较佳地为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.53当量以下。在本发明的一些优选实施方式中，所述碱为混合碱，所述混合碱中，D-扁桃酸的碱金属盐和所述无机碱的摩尔比较佳地为(1-0.47):(0-0.53)，但不取0值，更佳地为(0.6-0.7):(0.4-0.3)。
步骤(1)中，所述溶剂为本领常规使用的溶剂，一般为有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合物。所述有机溶剂较佳地为C2以上的醇类溶剂，更佳地为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。按本领域常识，所述溶剂的用量以至少使生成的D-扁桃酸舍曲林完全溶解为准，一般是其用量的4-6倍。
步骤(1)中，所述混合搅拌的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述混合搅拌的时间较佳地为1小时以上，更佳地为1-2小时。所述混合搅拌的温度较佳地为0-120℃，更佳地为60-95℃。
步骤(1)中，所述除水的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般为蒸馏除水。
步骤(1)中，按本领域常识，所述无机盐一般是由cis-盐酸舍曲林与混合碱经反应形成，以及由cis-盐酸舍曲林原料中带来的；cis-盐酸舍曲林原料中通常会含有少量氯化钾。所述滤除的温度较佳地为115-118℃。
步骤(2)中，所述降温析晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。本发明中，所述降温的目标温度较佳地为14-51℃，更佳地为18-45℃。
步骤(3)中，所述重结晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般将溶质在溶剂中重新溶解再进行析晶即可。本发明中，所述重结晶优选按下述方式进行：将所述D-扁桃酸舍曲林粗品和有机溶剂混合，升温溶解后，降温至0-15℃，析出晶体，即可。
步骤(4)中，所述有机溶剂较佳地为C2以上的醇类溶剂，更佳地为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。所述混合溶剂中，水和有机溶剂的用量可按本领域常识进行选择，水的用量较大则反应速度较快，但后续除水时间也相应增加。
步骤(4)中，所述无机碱较佳地为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。所述无机碱的用量可按本领域常识进行选择，通常以使cis-(1S，4S)-舍曲林完全游离为准。
步骤(4)中，所述反应的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为25-95℃。所述反应的时间较佳地为1小时以上，更佳地为1-3小时。
步骤(4)中，所述除水的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般为蒸馏除水。
步骤(4)中，所述析晶的方法和条件可为常规的方法和条件，一般为降温析晶。所述降温析晶的目标温度较佳地为-5～20℃。
步骤(4)中，按本领域常识，所述滤饼1中主要成分为D-扁桃酸的碱金属盐，可将其回收，循环使用；所述滤液4中含有cis-(1S，4S)-舍曲林的游离碱。
步骤(5)中，所述氯化氢的用量可按本领域常规方法进行选择。
步骤(5)中，所述有机溶剂较佳地为C2以上的醇类溶剂，更佳地为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。本发明中，所述氯化氢和所述有机溶剂的用量较佳地使混合体系的pH值至1.0-1.5。
步骤(5)中，所述混合搅拌通常在物料澄清的状态下进行，即，升温使混合物料完全溶解。在本发明的一较佳实施方式中，所述混合搅拌之后，在所述的成盐之前，还可以进行活性炭脱色的操作。在活性炭脱色后，较佳地用盐酸调节pH值至1.0。
步骤(5)中，所述成盐的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述成盐的方法通常为降温析晶，所述降温析晶的目标温度较佳地为-5～15℃，更佳地为0-5℃。
本发明中，所述固液分离、洗涤和干燥的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。按本领域常识，所述固液分离可以是布氏漏斗过滤、离心过滤和压滤等固液分离方式。
本发明中，按本领域常识，在制备方法的各步骤的固液分离操作后，可用有机溶剂对析晶产物和/或滤饼进行洗涤，洗涤后可合并滤液，也可以对析晶产物和/或滤饼进行干燥。在本发明的一些优选实施方式中，步骤(3)所得到的精制D-扁桃酸舍曲林不进行干燥处理，直接用于步骤(4)的反应。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤(1)、步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)中所用的有机溶剂均为乙醇、异丙醇或正丁醇，这种情况下，本发明的所述制备方法中采用单一溶剂，避免了繁琐的萃取操作以及游离前的干燥操作，提高了生产效率，且便于后续的D-扁桃酸的碱金属盐的回收套用。
按本领域常识，采用本发明所用的无机碱能将所述滤液2和所述滤液3中的D-扁桃酸以D-扁桃酸的碱金属盐形式进行回收。在本发明的一优选实施方式中，将无机碱、所述滤液2和所述滤液3混合，反应后除水，降温析晶，固液分离，得到滤饼2，将所述滤饼1和滤饼2混合，干燥后，即得D-扁桃酸的碱金属盐和无机碱组成的混合碱。该混合碱即可用于在步骤(1)中使用，因此，本发明的制备方法中，所述混合碱可循环使用，并且回收方法简单。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法中采用D-扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，拆分剂的回收率在95％以上，远高于目前采用D-扁桃酸作为拆分剂的70％左右的回收率。
(2)本发明的制备方法所制得的cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林的收率高(74％以上)、纯度高，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林含量可达99.945％，cis-(1R，4R)-盐酸舍曲林含量0.055％，trans-盐酸舍曲林未检出，产品品质符合原料药合格标准。
(3)本发明的制备方法操作过程简单，经济实用，绿色环保。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，所用cis-盐酸舍曲林为纯度在92％以上的消旋体。
实施例1
(1)将消旋的cis-盐酸舍曲林60g(cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林的含量为47％)、D-扁桃酸钠盐30.49g、正丁醇130g和水1.3g加入500ml三口瓶中于60℃反应3小时后，升温蒸馏除水，然后升温至118℃，趁热过滤去除无机物(主要为氯化钠)，10g正丁醇漂洗，合并液体得滤液1；
(2)将滤液1升温完全溶解后，降温至36.5℃，析晶，离心过滤，10g正丁醇漂洗，得D-扁桃酸舍曲林粗品，合并液体得滤液2；
(3)将D-扁桃酸舍曲林粗品和145g正丁醇混合，升温完全溶解后，降温至10℃，析晶，离心过滤，10g正丁醇漂洗，烘干得33.99g精制D-扁桃酸舍曲林干品，合并液体得滤液3；
(4)将33.99g精制D-扁桃酸舍曲林干品、136g正丁醇、4g水以及6.25g碳酸氢钠混合，升温至94℃，反应3小时后常压回收蒸除水，降温至0℃，过滤，用正丁醇漂洗，得到滤饼1，合并液体得滤液4；
(5)将滤液4与氯化氢的正丁醇溶液混合，氯化氢的正丁醇溶液调解pH值至1.0，升温至完全溶解，活性炭脱色，滤除活性炭后降温至0℃离心过滤，用正丁醇漂洗，烘干后即得cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林23.21g。摩尔收率82.30％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.57％，含量99.50％。
此外，将滤液2和滤液3合并，加入碳酸氢钠8.46g，升温至95℃保温3小时，蒸除水，降温至0℃，离心过滤，漂洗，得到滤饼2，将滤饼1和滤饼2混合，烘干后即得到回收的D-扁桃酸钠盐29.83g，摩尔回收率：97.84％。
实施例2
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例1，不同在于：步骤(2)降温至41℃。
步骤(3)，得到33.96g精制D-扁桃酸舍曲林干品；
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林23.18g。摩尔收率82.19％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.51％，含量99.87％。
此外，按照实施例1相同的方法回收D-扁桃酸钠盐29.86g，摩尔回收率：97.94％。
实施例3
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例1，不同在于，步骤(2)降温至45℃。
步骤(3)，得到33.97g精制D-扁桃酸舍曲林干品；
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林23.15g。摩尔收率82.09％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.49％，含量99.61％。
此外，按照实施例1相同的方法回收D-扁桃酸钠盐29.85g，摩尔回收率：97.91％。
实施例4
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例1，不同在于：步骤(2)降温至51℃；步骤(4)中，碳酸氢钠的用量为5.71g。
步骤(3)，得到31.12g精制D-扁桃酸舍曲林干品；
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林21.17g。摩尔收率75.08％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.67％，含量99.50％。
此外，按照实施例1基本相同的方法回收D-扁桃酸钠盐，不同在于加入的碳酸氢钠用量为9.00g。最终回收得到D-扁桃酸钠盐29.88g，摩尔回收率：98.12％。
实施例5
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例1，不同在于：步骤(1)中采用混合碱：D-扁桃酸钠盐21.34g、碳酸氢钠4.41g；步骤(2)中降温至20℃；步骤(3)不进行烘干操作；步骤(4)中，碳酸氢钠的用量为7.31g。
步骤(3)，得到36.71g精制D-扁桃酸舍曲林湿品；
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林23.60g。摩尔收率79.72％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.71％，含量99.54％。
此外，按照实施例1基本相同的方法回收D-扁桃酸钠盐，不同在于加入的碳酸氢钠用量为5.05g。最终回收得到混合碱22.99g，其中含D-扁桃酸钠盐20.91g，摩尔回收率：97.81％。
实施例6
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例1，不同在于：步骤(1)中采用混合碱：D-扁桃酸钠盐21.34g、碳酸氢钠4.41g；步骤(2)中降温至20℃；步骤(3)不进行烘干操作；步骤(4)中，碳酸氢钠的用量为7.31g；步骤(5)中，在活性炭脱色后，用盐酸调pH值至1.0，蒸馏除水，补加盐酸调pH值至1.0，再进行降温。
步骤(3)，得到36.79g精制D-扁桃酸舍曲林湿品；
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林22.64g。摩尔收率80.29％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.64％，含量99.59％。
此外，按照实施例1基本相同的方法回收D-扁桃酸钠盐，不同在于加入的碳酸氢钠用量为5.05g。最终回收得到混合碱23.08g，其中含D-扁桃酸钠盐20.88g，摩尔回收率：97.84％。
实施例7
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例6，不同在于：步骤(1)中采用混合碱：D-扁桃酸钾盐11.05g、碳酸氢钾5.25g；步骤(2)中降温至20℃；步骤(3)不进行烘干操作；步骤(4)中，碳酸氢钾的用量为8.70g。
步骤(3)，得到36.75g精制D-扁桃酸舍曲林湿品；
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林22.62g。摩尔收率80.21％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.64％，含量99.59％。
此外，按照实施例1基本相同的方法回收D-扁桃酸钾盐，不同在于加入的碳酸氢钾用量为6.01g。最终回收得到烘干的混合碱28.14g，其中含D-扁桃酸钾盐25.20g，摩尔回收率：97.84％。
对比实施例1
手性盐酸舍曲林的制备方法基本同实施例1，不同在于：步骤(1)中用的碱为70.05g质量分数10％的氢氧化钠水溶液，且加入方式为滴加；
步骤(3)，得到31.61g精制D-扁桃酸舍曲林干品。
步骤(5)，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林21.42g。摩尔收率75.96％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.55％，含量99.52％。
此外，按照实施例1基本相同的方法回收D-扁桃酸钾钠，不同在于加入的碳酸氢钠用量为8.91g。最终回收得到扁桃酸钠盐29.80g，摩尔回收率：97.74％。
对比实施例2
手性盐酸舍曲林的制备方法：
(1)采用甲苯-水作为溶剂，加1当量片碱(固体氢氧化钠)进行游离cis-盐酸舍曲林，游离结束后分层，水层再用甲苯多次萃取，合并油层，然后将油层浓缩干，加入质量分数95％乙醇193g溶解。
(2)升温至80℃加入D-扁桃酸26.64g，保温1小时，降温至25℃，固液分离，滤饼干燥得32.90g D-扁桃酸舍曲林干品。
(3)用含水5％乙醇作为重结晶溶剂，重结晶滤饼烘干重29.29g。
(4)游离仍用甲苯-水作溶剂游离，游离完水层用甲苯多次萃取，合并油层，油层浓缩干，加乙醇溶解。
(5)用氯化氢乙醇成舍曲林盐酸盐，得到cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林19.82g。摩尔收率70.30％。
经检测，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林纯度99.66％，含量99.54％。
Claims (15)
1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)将cis-盐酸舍曲林与碱在溶剂中混合搅拌，除水后，于90-118℃下滤除无机盐，得滤液1；所述碱为混合碱，所述混合碱包括D-扁桃酸的碱金属盐和无机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；
(2)将所述滤液1降温析晶，固液分离，得到D-扁桃酸舍曲林粗品及滤液2；
(3)将所述D-扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离，得到精制D-扁桃酸舍曲林及滤液3；
(4)将精制D-扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离，得滤饼1及滤液4；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；
(5)将滤液4与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述D-扁桃酸的碱金属盐为D-扁桃酸钠盐和/或D-扁桃酸钾盐。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述D-扁桃酸的碱金属盐的用量为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.47当量以上。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述无机碱为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱的用量为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.53当量以下。
6.如权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述D-扁桃酸的碱金属盐和所述无机碱的摩尔比为(0.6-0.7):(0.4-0.3)。
7.如权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合碱是由下述方法获得：将无机碱、所述滤液2和所述滤液3混合，反应后除水，降温析晶，固液分离，得到滤饼2，将所述滤饼1和滤饼2混合，干燥后，即得。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合物；所述有机溶剂为C2以上的醇类溶剂；
步骤(1)中，所述混合搅拌的时间为1小时以上；所述混合搅拌的温度为0-120℃；
步骤(1)中，所述滤除的温度为115-118℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合搅拌的时间为1-2小时；所述混合搅拌的温度为60-95℃。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述降温的目标温度为14-51℃；
步骤(3)中，所述重结晶按下述方式进行：将所述D-扁桃酸舍曲林粗品和有机溶剂混合，升温溶解后，降温至0-15℃，析出晶体，即可；
步骤(4)中，所述有机溶剂为C2以上的醇类溶剂；
步骤(4)中，所述无机碱为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠；
步骤(4)中，所述反应的温度为25-95℃；所述反应的时间为1小时以上；
步骤(4)中，所述析晶为降温析晶，所述降温析晶的目标温度为-5～20℃。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述降温的目标温度为18-45℃；
步骤(4)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种；
步骤(4)中，所述反应的时间为1-3小时。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂为C2以上的醇类溶剂；
步骤(5)中，所述氯化氢和所述有机溶剂的用量为使混合体系的pH值至1.0-1.5；
步骤(5)中，所述混合搅拌之后，在所述的成盐之前，进行活性炭脱色的操作；
步骤(5)中，所述成盐的方法为降温析晶，所述降温析晶的目标温度为-5～15℃。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述降温析晶的目标温度为0-5℃。
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