CN109563063A - 通过2-(2-重氮-6取代的苯基)乙醇盐的环化而制备4-取代的2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过2‑(2‑重氮‑6‑取代的苯基)乙醇盐的环化而制备4‑取代的2，3‑二氢‑1‑苯并呋喃衍生物的方法。

Description

通过2-(2-重氮-6取代的苯基)乙醇盐的环化而制备4-取代的 2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法
本发明涉及制备取代的2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法。
取代的2，3-二氢苯并呋喃衍生物是制备取代的苯乙烯衍生物的有用的中间体，取代的苯乙烯衍生物又是制备活性农业化学成分的有用的中间体(例如参见WO2012/025557)。
文献中记载了制备4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃的可能方法。通过在催化量的CuCl(Tetrahedron Lett.2000，41，4011)存在下，在100℃下，于甲苯中，使用1.2当量的NaH，通过2-(2，6-二氯苯基)乙醇的分子内环化来制备。该方法的缺点是作为原料的2-(2，6-二氯苯基)乙醇不能以工业规模获得，并且必须按照多步骤成本密集的反应顺序来制备，NaH不适合在工业规模上用作碱并且产生铜-重金属废料。
由WO2009/062285中知晓制备4-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃的方法。该制备通过下述方法进行：通过2-溴-1-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酮的环化作用得到4-甲基苯并呋喃-3-酮，然后还原得到4-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃。其缺点在于该方法的原料也必须按照复杂的多步反应顺序来制备，并且这两步的收率仅为42％。
可选的且可通用的2，3-二氢苯并呋喃的制备包括使2-(2-氨基苯基)乙醇衍生物的重氮盐化合物发生环化反应。例如，在0℃下、在水溶液中用NaNO2和H2SO4处理2-(2-氨基苯基)乙醇，随后将反应混合物加热至50℃，得到2，3-二氢苯并呋喃，收率为50％(J.Chem.Soc.1941，287)。在Acta Chem.Scand.B 1980，B34，73中记载了在相同条件下的该反应，得到以35％的收率得到2，3-二氢苯并呋喃，以及以50％的收率得到作为次要组分的2-(2-羟乙基)苯酚。WO 2004/052851记载了在上述反应条件下，由2-(2-氨基-5-氯苯基)丙烷-1，3-二醇得到(5-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甲醇的反应，但没有报道收率。该方法的缺点是，在这些反应条件下的2-(2-氨基-6-氯苯基)乙醇的反应中，除4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃以外，还形成了作为次要组分的3-氯-2-(2-羟乙基)苯酚。因此，4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃的收率降低，并且需要额外的纯化步骤。J.Am.Chem.Soc.2013，135，7086记载了，在0℃下、在TFA/水20∶1的混合物中，2′-氨基-3′-溴联苯基-2-醇与1.2当量的NaNO2反应；随后将反应混合物加热至70℃；之后可分离得到4-溴二苯并[b，d]呋喃，收率为75％。在RSCAdv.2015，5，44728中也记载了用于环化(并同时硝化)的类似的反应条件，例如由2′-氨基-5-氯-4′-甲基联苯基-2-醇得到2-氯-7-甲基-4-硝基二苯并[b，d]呋喃。该方法的缺点是，在这些反应条件下的2-(2-氨基-6-氯苯基)乙醇的反应中，除4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃以外，还形成作为次要组分的三氟乙酸3-氯-2-(2-羟乙基)苯基酯。由此4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃的收率降低，并且需要额外的纯化步骤。
由于取代的2，3-二氢苯并呋喃衍生物作为新型活性农业化学成分的合成单元的重要性，因此所解决的问题是找到一种方法，该方法可以在工业规模上使用、成本低廉并且避免了上述缺点。还希望以高收率和高纯度获得特定的2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物，使得优选不必对目标化合物进行任何进一步的可能的复杂纯化。
该目的通过制备式(I)的取代的2，3-二氢-1-苯丙呋喃衍生物的方法而实现：
其中
R1为Cl(Ia)、Br(Ib)和甲基(Ic)，
所述方法的特征在于，在有机溶剂中，在有机亚硝酸酯和有机酸或无机酸的存在下，使式(II)的苯胺反应，
其中R1为Cl、Br或甲基，
得到式(III)的重氮盐
其中
R1为Cl、Br或甲基，
X-为有机酸或无机酸的抗衡离子，
通过加热使所述式(III)的重氮盐进一步反应得到式(I)的化合物。
优选本发明的方法，其中式(I)、(II)和(III)的基团定义如下：
R1为Cl，
X-为Cl-、HSO4 -、Cl3COO-、F3CCOO-。
本发明的另一方面是式(IIIa)的化合物的盐：
其中
X为Cl-、HSO4 -、Cl3COO-、F3CCOO-。
方法说明
方案1中示出了本发明的方法。
方案1
按照本发明的方法，以良好的收率和高的纯度获得了期望的通式(I)的2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物，其中所述本发明的方法为在有机溶剂中，在有机亚硝酸酯和无机酸或有机酸的存在下，使式(II)的苯胺反应得到式(III)的重氮盐化合物，随后进一步反应，通过加热得到式(I)化合物。
令人惊奇地是，在有机溶剂中通过使用有机亚硝酸酯，优选亚硝酸烷基酯，可实现更高的收率和纯度，并且抑制了次要组分的形成。
用于本发明的方法的有用溶剂原则上包括在反应条件下呈惰性的任何有机非质子溶剂或溶剂混合物，包括：腈类，如乙腈、丙腈和丁腈；烃类和卤代烃类，如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1-氯丁烷、苯甲醚或硝基苯。优选地，溶剂选自烃类和卤代烃类：己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1-氯丁烷、苯甲醚、硝基苯或这些溶剂的混合物，或腈类：乙腈、丙腈、丁腈。特别优选使用1，2-二氯乙烷、1-氯丁烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯和/或乙腈。
合适的无机酸是盐酸和硫酸。
合适的有机酸是三氟乙酸(TFA)和三氯乙酸(TCA)。
合适的有机亚硝酸酯是亚硝酸烷基酯。优选使用亚硝酸C1-C6-烷基酯(例如亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯或亚硝酸异戊酯)。特别 优选使用选自亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯和亚硝酸异戊酯的有机亚硝酸酯。非常特别优选使用亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯和/或亚硝酸异戊酯。
特别优选上述溶剂组、有机亚硝酸酯组和酸组的以下组合：
a)一种或更多种腈类作为溶剂，一种或更多种亚硝酸C1-C6-烷基酯作为有机亚硝酸酯以及硫酸或盐酸作为酸；
b)烃类和/或卤代烃类作为溶剂，一种或更多种亚硝酸C1-C6-烷基酯作为有机亚硝酸酯以及三氟乙酸或三氯乙酸作为酸。
非常特别优选上述溶剂组、有机亚硝酸酯组和酸组的以下组合：
a)作为溶剂的1，2-二氯乙烷、1-氯丁烷、二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯和/或1，2-二氯苯，与作为酸的三氟乙酸或三氯乙酸，与作为亚硝酸酯的亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯和/或亚硝酸异戊酯一起的组合；
b)作为溶剂的乙腈、丙腈和/或丁腈，与作为酸的硫酸或盐酸，与作为亚硝酸酯的亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯和/或亚硝酸异戊酯一起的组合。
本发明的方法中的温度可在宽的范围内变化。通常，式(III)的重氮盐化合物在0℃至20℃，优选0℃至10℃的温度下生成。特别优选在0℃至5℃的温度范围内进行反应。为了使式(III)化合物进一步反应得到式(I)化合物，使用的温度通常为20℃至80℃，优选60℃至80℃。
本发明的方法通常在标准压力下进行。也可以在减压或升高的压力(正压)下进行反应。
式(II)化合物与上述酸的摩尔比可在宽的范围内变化。通常，使用的摩尔比为1∶1至1∶3，优选1∶2至1∶3。特别优选摩尔比为1∶2。
式(II)化合物与上述亚硝酸酯的摩尔比可在宽的范围内变化。通常，使用的摩尔比为1∶1至1∶2，优选1∶1至1∶1.5。特别优选摩尔比为1∶1.1。
式(II)的苯胺从文献中知晓，并且其中一些可以以工业规模的量获得(参见，例如，Tetrahedron Lett.2000，41，6319；Tetrahedron Lett.1993，34，1057；J.Org.Chem.1990，55，580)。
用于生成式(III)的重氮盐化合物的反应的反应时间短，在0.5至2小时的范围内。更长的反应时间是可能的，但在经济上是不值得的。使式(III)化合物进一步反应得到式(I)化合物的反应时间短，在0.5至2小时的范围内。更长的反应时间是可能的，但在经济上是不值得的。
实施例
将通过以下实施例更详细地阐述本发明，但本发明不限于这些实施例。
4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃(Ia)
在0-5℃下，将三氟乙酸(15.4ml，200.4mmol)加入2-(2-氨基-6-氯苯基)乙醇(IIa)(17.2g，100.2mmol)于1，2-二氯乙烷(55ml)的溶液中。在0-5℃下，历时1小时计量加入亚硝酸正丁酯(95％，13.6ml，110.2mmol)，加入完成后，将混合物在该温度下搅拌1h。所得的重氮盐未经分离，直接进行进一步反应。重氮三氟乙酸盐(IIIa，X＝F3CCOO-)的分析数据如下：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝8.71(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.90(t，J＝8.3Hz，1H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝8.70(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.63(t，J＝8.3Hz，1H)，3.93(t，J＝5.3Hz，2H)，3.37(t，J＝5.3Hz，2H)。重氮三氯乙酸盐(IIIa，X＝Cl3CCOO-)的分析数据如下：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝7.83(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，3.57(t，J＝7.1Hz，2H)，3.39(t，J＝7.1Hz，2H)。重氮盐酸盐的分析数据如下(IIIa，X＝Cl-)：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝8.81(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.91(t，J＝8.3Hz，1H)，3.73(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)。重氮硫酸氢盐的分析数据如下(IIIa，X＝HSO4 -)：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝8.73(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.90(t，J＝8.3Hz，1H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)。
在70-80℃下，历时1小时将上述溶液计量加入1，2-二氯乙烷(30ml)中，加入完成后，将混合物在该温度下再搅拌30min。反应溶液冷却至20℃，并用10％HCl溶液(20ml)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。然后将残余物在减压下分馏(b.p.89-91℃/10mbar，11.9g，理论值的77％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝7.04(tt，J＝8.0，0.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(t，J＝8.7Hz，2H)，3.25(t，J＝8.7Hz，2H)。
4-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃(Ib)
b.p.106-108℃/10mbar；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，4.58(t，J＝8.7Hz，2H)，3.17(t，J＝8.7Hz，2H)。
4-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(Ic)
b.p.89-91℃/10mbar；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(t，J＝8.7Hz，2H)，3.08(t，J＝8.7Hz，2H)，2.19(s，3H)。
对比实施例：
得到3-氯-2-(2-羟乙基)苯酚作为次要组分的4氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃(Ia)的制备
将2-(2-氨基-6-氯苯基)乙醇(IIa)(10.0g，58.3mmol)溶于水(250ml)和浓硫酸(25.0ml)的混合物中，并冷却至0℃。在0-5℃下，历时1小时计量加入亚硝酸钠(7.24g，104.9mmol)的水(50.0ml)溶液，加入完成后，将混合物在0℃下再搅拌1h。HPLC显示完全转化为重氮盐。所得的重氮盐未经分离，直接进行进一步反应。
在80-90℃下，历时1小时将上述溶液计量加入到水(50ml)中，加入完成后，将混合物在该温度下再搅拌30min。HPLC显示重氮盐完全转化成4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃(Ia，41面积％HPLC)和3-氯-2-(2-羟乙基)苯酚(IVa，56面积％HPLC)。将反应混合物冷却至20℃，并用乙酸乙酯萃取三次(每次100ml)。将经合并的有机相用5％NaOH洗涤三次(每次100ml)。剩余的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。得到4-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃(Ia)，其为橙黄色油状物(4.0g，纯度：91面积％HPLC，收率：理论值的40％，分析数据：参见本发明的实施例)。通过加入20％HCl，使经合并的NaOH水相的pH达到1-2，然后用EtOAc萃取三次(每次100ml)。将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。得到3-氯-2-(2-羟乙基)苯酚(IVa)，其为橙黄色油状物(4.0g，纯度：96面积％HPLC，收率：理论值的38％)，其具有以下分析数据：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝7.07(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，4.01(t，J＝8.5Hz，2H)，3.12(t，J＝8.5Hz，2H)。

Claims (9)

1.制备式(I)的取代的2，3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法，
其中
R1为Cl(Ia)、Br(Ib)和甲基(Ic)，
所述方法的特征在于，在有机溶剂中，在有机亚硝酸酯和有机酸或无机酸的存在下，使式(II)的苯胺反应，
其中R1为Cl、Br或甲基，
得到式(III)的重氮盐
其中
R1为Cl、Br或甲基，
X-为有机酸或无机酸的抗衡离子，
通过加热使所述式(III)的重氮盐进一步反应得到式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1为Cl。
3.根据权利要求1和2之一的方法，其特征在于X-为Cl-、HSO4 -、Cl3COO-、F3CCOO-。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于使用腈类、烃类和/或卤代烃类作为溶剂。
5.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于所使用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1-氯丁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯和/或乙腈。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于所使用的有机亚硝酸酯为亚硝酸C1-C6-烷基酯。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于，在反应中使用以下的溶剂、有机亚硝酸酯和酸的组合之一：
a)一种或更多种腈类作为溶剂，一种或更多种亚硝酸C1-C6-烷基酯作为有机亚硝酸酯以及硫酸或盐酸作为酸；
b)烃类和/或卤代烃类作为溶剂，一种或更多种亚硝酸C1-C6-烷基酯作为有机亚硝酸酯以及三氟乙酸或三氯乙酸作为酸。
8.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，在反应中使用以下的溶剂、有机亚硝酸酯和酸的组合之一：
a)乙腈、丙腈和/或丁腈，与硫酸或盐酸，与亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯和/或亚硝酸异戊酯一起的组合；
b)1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1-氯丁烷、甲苯、二甲苯、氯苯和/或1，2-二氯苯，与三氟乙酸或三氯乙酸，与亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯和/或亚硝酸异戊酯一起的组合。
9.式(IIIa)的化合物：
其中
X为Cl-、HSO4 -、Cl3COO-、F3CCOO-。
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