CN109562111A - Ck2抑制剂，其组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐类的合成、医药上可接受制剂及用途。式(I)化合物中，R1、R2、R3、Ar和Z如说明书中所定义。本发明式(I)化合物为CK2的抑制剂且可用于许多治疗应用，包括(但不限于)治疗增生性疾病，例如癌症、发炎和免疫学病症。

Description

CK2抑制剂，其组合物及方法
【技术领域】
本发明一般关于具有作为酪蛋白激酶2(CK2)抑制剂之活性的化合物，以及关于利用本发明化合物作为治疗CK2依赖疾病，包括癌症治疗的治疗剂的组合物和方法。
【先前技术】
蛋白质激酶CK2或酪蛋白激酶2(CK2)为高保守性及普遍表现的丝胺酸/酪胺酸蛋白质激酶，其系以二个接触性(α或α’)及二个调节性(β)亚单元之四聚复合物存在。CK2具有广泛的功能，包括控制细胞生长、增生和规避在重要细胞细胞讯号传递路径，包括P13K(磷酯酰肌醇3-激酶)/AKT(蛋白质激酶B)、NFKB(核因子活化B细胞κ轻链增强子)及Wnt(无翅型MMTV整合位点家族)中一系列基质之磷酸化所导致的细胞凋亡。参见，例如Ruzzene等Biochim.Biophys Acta(2010)1804：499-504；Di Maira等Cell.Mol.Life Sci.(2009)66：3363-3373；Dominguez,I.等Cell.Mol.Life Sci.(2009)66：1850-1857。
因酵素过度表现所造成的升高的CK2活性(显著，但不一定局限于CK2α和α’亚单元)已显示与肿瘤侵略性和肿瘤生长相关。特言之，已在血液恶性疾病，包括慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤中验证CK2过度表现。升高的CK2活性经由调节各种致癌基因和肿瘤抑制蛋白之活性促进肿瘤形成。因此，直到最近，CK2才被视为癌症化疗中的可能目标。CK2亦经验证系经由其他致癌蛋白敏化细胞转化而增加细胞的致癌潜在性。参见，Landesman-Bollag等Oncogene(2001)20：3247-3257。
虽然CK2一般被认为是组成性活性激酶，但新近的证据显示此酵素可能调节生长因子，例如IL-6和表皮生长因子(EGF)或被其所调节。另外，已鉴别出各种CK2的ATP-竞争性小分子抑制剂。这些包括各种多羟基芳香系化合物(例如大黄素(emodin)和檞皮素(quercetin))、多卤素化合物(例如DRB(5,6-二氯呋喃核糖基苯并咪唑)和TBB(4,5,6,7-四溴-1H-苯并***)，以及吲哚并-[1,2-a]喹唑啉衍生物IQA。可用治疗特定类型癌症之CK2抑制剂描述于国际专利申请案号PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609和PCT/US2010/56712。
经由使用小分子、激酶失活突变体的显性负性过度表现、反义方法及小分子干扰RNA(siRNA)，已在带有肿瘤小鼠中验证完全根除PC3人类***癌肿瘤。
许有现存的CK2抑制剂，包括大黄素、香豆素(coumarin)、TBB、喹唑啉、DRB和檞皮素，在用于实验室研究的同时系缺乏临床上用作化疗剂所需之效力、生理化学和药理学特性。因此，对于在临床背景下有效及明确抑制CK2活性的化合物以及相关的组合物和方法仍有显著需求。本发明满足此项需求并提供进一步的相关利益。
【发明内容】
本发明系关于抑制或调节CK2活性的化合物，以及这类化合物之立体异构物、互变异构物及医药上可接受盐类。本发明亦关于含有这类化合物之医药上可接受组合物及用于治疗可从抑制CK2得利之症状的相关方法，例如癌症、发炎症状、感染病症、疼痛、免疫病症、神经退化病症(例如阿兹海默症、帕金森氏症)以及其他激酶相关症状等。
在一实施例中本发明系关于根据式(I)化合物：
或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐，其中：
为
Z为S(O)、SO2或S(O)NR4，
R1为OH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2为H、(C1-C8)烷基或卤素；
R3基团各自独立地为H、卤素、CN、OR5、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、S(O)R5、SO2R5、NR5C(O)R5、NR5SO2R5、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4为H、CN、CO2(C1-C8)烷基、CO2环烷基、CO2杂环基、CO2芳基、CO2杂芳基、CO2[(C1-C8)伸烷基]环烷基、CO2[(C1-C8)伸烷基]杂环基、CO2[(C1-C8)伸烷基]芳基或CO2[(C1-C8)伸烷基]杂芳基；
R5为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基、[(C1-C8)伸烷基]杂环基、[(C1-C8)伸烷基]芳基或[(C1-C8)伸烷基]杂芳基，或R5和R5与其相连之氮原子共同形成一杂环基；
Ar为
其中
R6为H、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基或[(C1-C8)伸烷基]杂环基；及
其中任何烷基、烯基、炔基、卤烷基、伸烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基系视需要经1、2或3个选自OH、CN、NH2、NO2、卤素、环烷基、-(C1-C3伸烷基)NH2和-(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2之基团取代。
本发明亦提供一医药组合物，其系包括(i)一治疗上有效量之至少一种式(I)化合物或或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐；(ii)与医药上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合。
本发明亦提供在至少一过度表现CK2之细胞中减弱或抑制CK2活性的方法，其包括将该至少一细胞与式(I)化合物或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐接触。
根据本发明方法，至少一细胞为大肠癌细胞、胃癌细胞、甲状腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤细胞、非霍奇金氏淋巴瘤细胞、勃奇氏(Burkitt)淋巴瘤细胞、胰脏癌细胞、黑色素瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、脑瘤细胞、CNS癌细胞、肾脏癌细胞、***癌细胞、卵巢癌细胞或乳癌细胞。
又根据另外的实施例，本发明系于有此需要的哺乳动物中提供治疗CK2依赖症状之方法，其包括给予该哺乳动物(i)一治疗上有效量之至少一种式(I)化合物或或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐；或(ii)根据本发明的医药组合物。
本发明的化合物和医药上可接受制剂可用于治疗CK2依赖症状，例如细胞增生症状。在特定的实施例中，此细胞增生症状为肿瘤相关的癌症(包括实体或循环肿瘤)。肿瘤相关的癌症有时候为乳癌、***癌、胰脏癌、肺癌、大肠直肠癌、皮肤癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌或卵巢癌。在某些实施例中，此细胞增生症状为非肿瘤癌症，例如造血癌症或骨髓增生性病症。示例的骨髓增生性病症包括急性骨髓性(粒细胞)淋巴瘤(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞(淋巴母细胞)白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性原发性骨髓纤维化、真性多红血球症、原发性血小板过多症、骨髓化生、急性红血球母细胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、急性T-细胞白血病和T-细胞淋巴瘤。
在一实施例中，本发明的化合物和医药上可接受制剂可用于治疗CK2依赖症状，其中该症状为***癌、卵巢癌、胰脏癌、大肠癌、非小细胞肺癌、癌症、乳癌、肾癌、黑色素瘤癌、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、勃奇氏淋巴瘤或白血病。
本发明的上述实施例及其他方面在下列详细说明中为显而易见的。就此，各种参考文献系列于文中，其系更详细描述特定背景资料、制程、化合物及/或组合物，且各自系以全文引用的方式并入。
【实施方式】
在下列说明中系陈述特定具体细节以便提供本发明各种实施例之全盘了解。然而，熟习本项技术者应了解，本发明可在无这些详情下施行。除非内容中另有要求，否则本说明书和申请专利范围整体，「包括」一词和其变化应以开放包容的意义来解释(亦即「包括(但不限于)」)。
整个说明书中有关「一实施例」系指针对实施例所描述的特定特色、结构或特质系包括在至少一个本发明之实施例中。因此，在整体本说明书的各处，词语「在一实施例中」并不一定全指相同的实施例。再者，特定的特色、结构或特质可以任何适合的方式组合于一或多个实施例中。
定义
如文中所用，及除非另有说明为相反的，否则下列术语和词语系具有下列所述之意义。
「胺基」系指-NH2取代基。
「胺基羰基」系指–C(O)NH2取代基。
「羧基」系指–CO2H取代基。
「羰基」系指–C(O)-或–C(＝O)-基团。二种表示法在本说明书中可交换使用。
「氰基」系指–C≡N取代基。
「氰基伸烷基」系指-(伸烷基)C≡N取代基。
「乙酰基」系指–C(O)CH3取代基。
「羟基」系指-OH取代基。
「羟基伸烷基」系指-(伸烷基)OH取代基。
「侧氧基」系指＝O取代基。
「硫基」系指–SH取代基。
「烷基」系指单独由碳和氢原子所组成的饱和、直链或支链烃基链，具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基)、一至八个碳原子(C1-C8烷基)、一至六个碳原子或(C1-C6烷基)，且其经由一单键与分子的其余部分相连接。示例的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等等。烷基基团可经由下列(但不限于)组成之群中选出的基团取代：羟基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、硫基烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、磺酸酯、磷酸或磷酸酯，为未经保护或若需要经保护，如熟习本项技术者所知，例如Greene,et al.,"Protective Groups in OrganicSynthesis",John Wiley and Sons,Second Edition,1991中的教导。
「低级烷基」具有与上述定义的烷基相同的定义，但具有一至三个碳原子(C1-C3烷基)。
「烯基」系指具有至少一个双键及二至十二个碳原子(C2-C12烯基)、二至八个碳原子(C2-C8烯基)或二至六个碳原子(C2-C6烯基)之不饱和烷基基团，且其系经由一单键与分子的其余部分相连接，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等。
「炔基」系指具有至少一个叁键及二至十二个碳原子(C2-C12炔基)、二至十个碳原子(C2-C10炔基)、二至八个碳原子(C2-C8炔基)或二至六个碳原子(C2-C6炔基)之不饱和烷基基团，且其系经由一单键与分子的其余部分相连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
「伸烷基」或「伸烷基链」系指连接此分子的其余部分与一基团，单独分别由碳和氢原子所组成之直链或支链二价烃基(烷基)。伸烷基可具有一至十二个碳原子，例如伸甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基等等。伸烷基链系经由一单键或双键与分子的其余部分相连接。伸烷基链与分子其余部分的连接点可经由链内的一个碳或任二个碳。「视需要经取代伸烷基」系指伸烷基或经取代的伸烷基。
「伸烯基」系指二价烯。伸烯基的实例包括(不限于)伸乙烯基(-CH＝CH-)及所有立体异构物和其构形异构物形式。「经取代伸烯基」系指二价经取代烯。「视需要经取代伸烯基」系指伸烯基或经取代的伸烯基。
「伸炔基」系指二价炔。伸炔基之实例包括(不限于)伸乙炔基、伸丙炔基。「经取代伸炔基」系指二价经取代炔。
「烷氧基」系指式-ORa之基，其中Ra为具有如上定义之所指碳原子数的烷基。烷氧基基团的实例包括(不限于)–O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-异丙基(异丙氧基)等等。
「芳基」系指包括氢、6至18个碳原子及至少一个芳香环的烃环系基。示例的芳基有包括氢和6至9个碳原子及至少一个芳香环的烃环系基；包括氢和6至12个碳原子及至少一个芳香环的烃环系基；包括氢和12至15个碳原子及至少一个芳香环的烃环系基；或包括氢和15至18个碳原子及至少一个芳香环的烃环系基。就本发明之目的，芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥连环系。芳基包括(但不限于)衍生自乙烯嵌蒽(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、乙烯嵌菲(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯、(chrysene)、莹蒽(fluoranthene)、茀(fluorene)、不对称苯并二茚(as-indacene)、对称苯并二茚(s-indacene)、氢茚(indane)、茚(indene)、萘、萉(phenalene)、菲(phenanthrene)、补(pleiadene)、芘(pyrene)和联伸三苯(triphenylene)之芳基。「视需要经取代芳基」系指芳基基团或经取代的芳基基团。芳基基团可经(但不一定限于)一或多个选自下列组成之基群取代：羟基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、磺酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，未经保护或若需要经保护，如熟习本项技术者所知，例如Greene,et al.,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中的教导。
「环烷基」系指单独由碳和氢原子所组成的稳定的非芳香单环或多环烃基，其可包括稠和或桥连环系，系具有三至十五个碳原子，较佳地三至十个碳原子，三至九个碳原子，三至八个碳原子，三至七个碳原子，三至六个碳原子，三至五个碳原子，带有四个碳原子之环或带有三个碳原子之环。环烷基环可为饱和或不饱和且系经由一单键与分子的其余部分相连接。单环基包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基包括，例如金刚烷基、环丙基、环丙基、环丙基、环丙基、降莰基(norbornyl)、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等等。
「稠和」系指文中所述的任何环结构其系与本发明化合物中一现有的环结构稠和。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环之部分的任何现有环结构上的碳原子可经氮原子取代。
「卤基」或「卤素」系指溴、氯、氟或碘。
「卤烷基」系指具有如上定义之所指碳原子数的烷基，其中烷基基团的一或多个氢原子系经如上所定义之卤素(卤基)取代。卤素原子可为相同或不同。示例的卤烷基有三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等等。
「杂环基」或「杂环」系指稳定的3-至18-员饱和或不饱和基，其系由二至十二个碳原子及一至六个杂原子所组成，例如一至五个杂原子、一至四个杂原子、一至三杂原子或一至二个选自氮、氧和硫组成之群的杂原子。示例的杂环包括(不限于)稳定的3-15员饱和或不饱和基、稳定的3-12员饱和或不饱和基、稳定的3-9员饱和或不饱和基、稳定的8-员饱和或不饱和基、稳定的7-员饱和或不饱和基、稳定的6-员饱和或不饱和基或稳定的5-员饱和或不饱和基。
除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥连环系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可视需要经氧化；氮原子可视需要四级化；且杂环基可为部分或完全饱和。非芳香杂环基之实例包括(但不限于)氮呾基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、异噻唑啶基、异唑啶基、吗福啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-侧氧哌基、2-侧氧哌啶基、2-侧氧吡咯啶基、唑啶基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、口昆啶基、噻唑啶基、四氢呋喃基、噻呾基、三硫环己基(trithianyl)、四氢哌喃基、硫吗福啉基、噻吗福啉基、1-侧氧-硫吗福啉基及1,1-二侧氧-硫吗福啉基。杂环基包括如文中所定义之杂芳基，芳香杂环基之实例系列于下文杂芳基的定义中。
「杂芳基」系指包括氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫组成之群的杂原子及至少一个芳香环之5-至14-员环系。就本发明之目的，杂芳基可为稳定的5-12员环、稳定的5-10员环、稳定的5-9员环、稳定的5-8员环、稳定的5-7员环或包括至少1个杂原子、至少2个杂原子、至少3个杂原子、至少4个杂原子、至少5个杂原子或至少6个杂原子的稳定的6员环。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥连环系；且杂芳基中氮、碳或硫原子可视需要经氧化；氮原子可视需要四级化。杂原子可为芳香环或非芳香环的成员，其限制条件为杂芳基中的至少一个环为芳香系。实例包括(但不限于)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧呃基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二氧陆圜基、苯并萘并呋喃基苯并唑基、苯并二氧呃基、苯并二氧杂苯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、口辛啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲基、异唑基、口奈啶基、二唑基、2-侧氧氮呯基、唑基、氧口元基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡基、1-氧化嗒基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、口昆啶基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三基及噻吩基。
「硫酮」系指与饱和或不饱和(C3-C8)环状或(C1-C8)非环状基的碳原子相连之＝S基团。
「亚砜」系指–S(O)-基团，其中硫原子系共价连接二个碳原子。
「砜」系指–S(O)2-基团，其中六价硫系经由双键连接各二个氧原子且系另外经由单一共价键连接二个碳原子。
术语「化合物」系指化学实体，无论是固相、液相或气相，且无论是粗混合物或经纯化和分离。本发明的化合物可以各种异构物形式，以及一或多种互变异构物形式存在，包括单一互变异构物和互变异构物混合物二者。术语「异构物」希望系涵盖所有本发明化合物的异构物形式，包括化合物的互变异构物形式。
某些文中所述的化合物可能具有不对称中心且因此可以不同的镜像异构物和非对映异构物形式存在。本发明化合物可为光学异构物或非对映异构物的形式。因此，本发明系涵盖本发明化合物及其如文中所述的其光学异购物、非对映异构物及其混合物的用途，包括外消旋混合物。本发明化合物的光学异构物可经由已知的技术，例如不对称合成、对掌层析或经由应用光学活性解析试剂之立体异构物的化学分离来取得。
除非另有指出，否则「立体异构物」系指一化合物的立体异构物其实质上无其他的化合物的立体异构物。因此，具有一个对掌中心的立体异构上纯的化合物实质上将无相对的化合物的镜像异构物。具有二个对掌中心的立体异构上纯的化合物实质上系无化合物之其他非对映异构物。典型的立体异构上纯化合物系包括大于约80％重量比的化合物的立体异构物及低于约20％重量比的化合物的其他非对映异构物，例如大于约90％重量比的化合物之一立体异构物及低于约10％重量比的化合物的另一立体异构物，或大于约95％重量比的化合物的一立体异构物及低于约5％重量比的化合物的另一立体异构物，或大于约97％重量比的化合物的一立体异构物及低于约3％重量比的化合物的另一立体异构物。
若在所描绘的结构和该结构命名之间有不一致，则以所描绘的结构为主。另外，若结构的立体化学或一部分的结构并未，例如以粗线或虚线指出，则此结构或部分结构系应理解为涵盖其所有的立体异构物。在然而，某些案例中，当有一个以上的对掌中心存在时，结构和名称可以单一的镜像异构物来代表以帮助描述此相对的立体化学。熟习有机合成技术者应了解化合物是否可从用来将其分离的方法而分离成单一镜像异构物。
在本说明书中，「医药上可接受盐」为本发明化合物的医药上可接受的有机或无机酸或碱盐。代表性的医药上可接受盐类包括，例如碱金属盐类、碱土金属盐类、水溶性和不溶于水盐类，例如乙酸盐、氨茋磺酸盐(amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酰酯月桂基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、麸胺酸盐、对羟基乙酰胺基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚化物(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐(pamoate)(1,1-伸甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物以及戊酸盐。医药上可接受盐可在其结构中具有一个以上的带电原子。在此一情况下，医药上可接受盐可具有多个相对离子。因此，医药上可接受盐可具有一或多个带电原子及/或一或多个相对离子。
术语「治疗」系指改善或根除疾病或疾病之相关症状。在特定的实施例中，这类术语系指因将一或多种预防或治疗剂给予患有此一疾病的病患而使疾病的扩散或恶化减至最小。在本发明内文中，术语「治疗」亦指：
(i)在哺乳动物中防止疾病或症状发生，特别是当此哺乳动物有该症状之倾向但尚未诊断出具有此症状时；
(ii)抑制疾病或症状，亦即阻止其发展；
(iii)减轻疾病或症状，亦即使疾病或症状复原；或
(iv)减轻因疾病或症状所产生的症状，亦即在无处理潜藏的疾病或症状下减缓疼痛。如文中所用，术语「疾病」和「症状」可交换使用或可不同，其中特定的疾病或症状可能不具有已知的病原体(所以尚未定出病因)且因此尚未认定为一种疾病而仅为一种不欲的症状或症候，其中大体上一系列的特定症候已由临床医师鉴定出。
术语「调节」及其类似术语系指化合物增加或降低例如蛋白质激酶CK2或酪蛋白激酶2(CK2)之功能或活性的能力。各种形式的「调节」希望系涵盖抑制、拮抗、部分拮抗、活化、致效及/或部份致效与CK2有关的活性。CK2抑制剂为结合、部分或完全阻断刺激、降低、防止、延缓活化、失活、去敏化或下调讯号传导的化合物。化合物调节CK2活性之能力可用适合的酵素分析或适合的细胞基础分析来验证。
「病患」或「对象」系包括动物，例如人类、牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。动物可为哺乳动物，例如非灵长类和灵长类(例如猴子和人类)。在一实施例中，病患为人类，例如人类婴儿、孩童、青少年或成人。
术语「前药」系指药物的前驱物，其在给予病患后必须经由代谢过程历经化学转化之后变成活性药物的化合物。前药通常为有用的因为在某些情况下其可能比母化合物更容易给药。例如，其经由口服给药可能为生物可利用的而母化合物则否。前药在医药组合物中亦可能具有优于母药的增强的溶解性。一药物经由各种机制可转变成母药，例如酵素处理及代谢水解。前药的典型的实例包括在活性化合物的功能基上具有生物上不安定保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化而产生活性化合物的化合物。示例的式(I)化合物的前药有酯类、乙酰胺和酰胺类。
本发明化合物
本发明一般系关于式(I)类所涵盖的化合物：
或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受盐类。
在一实施例中R1为烷基。在另外的实施例中R1为甲基。
在一实施例中R2为H。
在一实施例中Z为S(O)。在另外的实施例中Z为SO2。
在一实施例中R3基团独立地为H、卤素、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、环烷基、杂环基、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5或N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5。
在另外的实施例中R3基团独立地为H、Cl、F、CN、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、环烷基或杂环基。
在另外的实施例中R3基团独立地为H、Cl、F、CN、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、环丙烷或哌
在一实施例中R4为H。
在一实施例中Ar为
在一实施例中R5为(C1-C8)烷基或(C1-C8)伸烷基环烷基。在另外的实施例中R5为CH3、CHF2、CH2CH2NH2或甲基环丙烷。
在一实施例中R6为环烷基。在另外的实施例中R6为环丙烷。
在一实施例中式(I)化合物系选自
(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-氰基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈盐酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羟基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐，
6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐，
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐，
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(R,S)-5-((4-(4-胺基丁-2-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-(2-胺基乙基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺单三氟乙酸盐
7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(S)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羟基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(R,S)-5-((4-(1-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R,S)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R,S)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(S)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(2-胺基环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-(2-胺基乙基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，及
2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺单三氟乙酸盐，
或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐。
本发明的式(I)化合物可经由具有一或多个经具有不同原子量或质量数的原子取代经同位素标定。可并入式(I)化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘之同位素。这类同位素的例子分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标定化合物可用于测量生物分布、组织浓度及运送的动力学及从生物组织的***，包括经给予此一标定化合物的对象。经标定的化合物亦可用于测定治疗效用、作用位置或模式以及候选治疗剂与药理学重要标靶的结合亲和力。特定的式(I)之放射活性标定化合物因此可用于药物及/或组织分布研究。放射活性同位素氚，亦即3H，及碳-14，亦即14C，有鉴于其容易并入及侦测方法方便，就此目的为特别有用。
经较重的同位素，例如氘，亦即2H取代，因较佳的代谢稳定性而提供特定的治疗利益，例如增加活体内含氘化合物的半衰期。以氘取代氢可降低治疗效用所需之剂量，且因此在探查或临床背景下为较佳的。
经正电子发射的同位素，例如11C、18F、15O和13N取代，系提供可用于正子射出断层造影(PET)研究之本发明化合物的标记类似物，例如用于检测基质受体占有率。同位素标定的式(I)化合物一般可经由熟习本系技术者习知的技术，或经由类似该等如下文所列之制备和实例章节中描述的制程，使用适当的同位素标定试剂加以制备。
文中所揭示的本发明的实施例亦应涵盖活体内式(I)化合物的代谢产物。这类产品可能主要系由于给予本发明化合物后酵素活性从，例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等过程所产生。因此，本发明系包括将此一化合物给予哺乳动物一段足以产生代谢产物的时间后，所产生的化合物，其为本发明化合物的酵素或非酵素活性的副产物。代谢产物，特别是医药活性代谢物典型地系经由将一可侦测剂量的本发明放射性标定化合物给予一对象，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人类一段足够的时间在此期间发生代谢，并从得自该接受放射性标定化合物的对象的尿液、血液或其他生物样本分离代谢产物加以鉴定。
本发明亦提供式(I)化合物的医药上可接受盐形式。本发明范围系涵盖经由将医药上可接受酸或医药上可接受碱与本发明化合物接触所形成的酸及碱加成盐二者。
就此，「医药上可接受酸加成盐」系指该等保留生物效用及游离碱性质的盐类，其并非生物上或其他不为所欲的，且其系与无机酸所形成的，例如，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，及有机酸，例如，但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天门冬胺酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麸胺酸、戊二酸、2-侧氧-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸(pamoic acid)、丙酸、焦麸胺酸、丙酮酸、水杨酸、4-胺基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一烯酸等。
同样地，「医药上可接受碱加成盐」系指该等保留生物效用及游离酸性质的盐类，其并非生物上或其他不为欲的。这些盐类系经由将无机碱加到游离酸中所制备。衍生自无机碱的盐类包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。较佳的无机盐类为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐类包括(但不限于)一级、二级和三级胺、经取代胺包括天然生成的经取代胺、环胺及碱离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二环己基胺、离胺酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苯扎生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、嘌呤、哌哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等之盐类。特佳的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常结晶系产生本发明化合物的溶剂化物。如文中所用，术语「溶剂化物」系指包括一或多个本发明化合物分子与一或多个溶剂分子的聚集物。溶剂可为水，在此情况下溶剂化物可为水合物。另一种选择，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等等，以及对应的溶剂化形式。本发明化合物可为真正的溶剂化物，而在其他的情况下，本发明化合物可仅仅保留外来水或为水与某些外来溶剂之混合物。
「立体异构物」系指由相同键键结的相同原子所构成，但具有无法互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构物及其混合物并包括「镜像异构物」，镜像异构物系指二种立体异构物其分子彼此为不能重迭的镜像。
本发明化合物或其医药上可接受盐类可含有一或多个不对称中心且因此可产生镜像异构物、非对映像异构物及其他立体异构物形式，其可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或就胺基酸为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构物以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构物可使用对掌合成组元或对掌试剂，或使用常规的技术，例如层析和部分结晶解析加以制备。用于制备/分离个别镜像异构物的常规技术包括适合的光学纯前驱物的对掌合成，或使用例如对掌高压液相层析(HPLC)之外消旋物解析(或盐或衍生物的外消旋物)。当文中所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心，且除非另有指出，否则希望这类化合物系包括E和Z几何异构物。同样地，亦希望包括所有的互变异构形式。
术语「互变异构物」系指一质子从分子的一原子移动到相同分子的另一原子。
本发明化合物系使用常规的合成方法来合成，且更特言之系使用下列所述的通用方法。
医药制剂
在一实施例中，式(I)化合物系调配为医药上可接受组合物，其含有在此医药组合物给予哺乳动物后有效治疗特定感所指疾病或症状的式(I)化合物的量。本发明的医药组合物可包括式(I)化合物与医药上可接受载剂、稀释剂或赋形剂之组合。
就此方面，「医药上可接受载剂、稀释剂或赋形剂」系包括(不限于)任何经美国食品暨药物管理局核准为人类或家养动物可接受的佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染剂/色剂、风味剂、界面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、胺定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
另外，「哺乳动物」包括人类和家畜，例如实验动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)及非驯养动物，例如野生动物等。
本发明的医药组合物可经由将本发明化合物与适当的医药上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合来制备，并可调配成固体、半固体、液体或气体形式的制备物，例如锭剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾。给予这类医药组合物之典型路径包括(不限于)口服、局部、经皮、吸入、非经肠、舌下、颊内、直肠、***和鼻内。术语非经肠如文中所用系包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。本发明之医药组合物系经调配而在组合物给予病患后得以让包含在其内的活性成份为生物可利用的。给予一对象或病患之组合物系采一或多个剂量单位的形式，其中例如，锭剂可为单一剂量单位，及气雾形式的本发明化合物之容器可含有许多剂量单位。制备这类剂型的实际方法已为熟习本项技术者所知或为显见的；例如，参见Remington：The Science and Practice ofPharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。所欲给予的组合物无论如何将含有一治疗上有效量的本发明化合物或其医药上可接受盐，供治疗依照本发明教示中所指的疾病或症状。
本发明之医药组合物可为固体或液体形式。在一方面，此载剂为微粒，所以组合物为，例如锭剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物则为，例如口服糖浆、可注射液体或气雾，其可用于，例如吸入给药。当希望用于口服给药时，医药组合物较佳地为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式系包括在文中所考虑的液体或液体的形式内。
作为口服给药的固体组合物，此医药组合物可调配成散剂、颗粒、压制锭剂、药丸、胶囊、口嚼胶、薄片或其类似形式。此一固体组合物典型地将含有一或多种惰性稀释剂或可食用载剂。另外，可存有一或多种下列物质：黏着剂例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂例如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如胶态二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；调味剂例如椒薄荷、甲基水杨酸或柳橙调味；及调色剂。
当医药组合物为胶囊形式，例如明胶胶囊时，其除了上述类型的物质外可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。
医药组合物可为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可用于口服给药或以注射来递送，为二种实例。当希望用于口服给药时，较佳的组合物除了本发明化合物之外系含有一或多种甜味剂、防腐剂、染剂/色剂和风味促进剂。在希望以注射给药的组合物中，可包括一或多种界面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂及等张剂。
本发明之医药组合物，无论其为溶液、悬浮液或其他类似形式，可包括一或多种下列佐剂：无菌稀释剂例如注射用水、食盐水溶液，较佳地生理食盐水、林格氏液(Ringer’ssolution)、等张氯化钠、不挥发油例如合成的单或二甘油酯，其可作为溶剂或悬浮媒剂，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐及用于调整渗性的试剂例如氯化钠或右旋糖。非经肠制备物可封入由玻璃或塑料所制的安瓶、抛弃式注射器或多剂量小瓶中。生理食盐水为较佳的佐剂。可注射的医药组合物最好为无菌的。
希望用于非经肠或口服给药的本发明液体医药组合物应含有一定量的本发明化合物以便得到适合的剂量。
本发明的医药组合物可用于局部给药，在此情况下载剂适当地可包括溶液、乳液、软膏或凝胶基底。基底，例如可包括一或多种下列物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂例如水和酒精，及乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在供局部给药的医药组合物中。若希望用于经皮给药，则此组合物可包括经皮贴片或离子电渗装置。
本发明之医药组合物可能希望，例如以栓剂形式用于直肠给药，其将会在直肠中融化并释放药物。用于直肠给药的组合物可含有油质基底作为无刺激性赋形剂。这类基底包括(不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明之医药组合物可包括各种修饰固体或液体剂型的物理形式的物质。例如，组合物可包括形成围绕活性成份之膜壳的物质。形成膜壳的物质典型地为惰性，且可选自，例如糖、虫胶和其他肠衣试剂。另一种选择，活性成份可包封在明胶胶囊中。
固体或液体形式之本发明医药组合物可包括与本发明化合物结合的试剂并藉此帮助化合物的递送。可以此能力作用的适合的试剂包括单株或多株抗体、蛋白或脂质体。
本发明之医药组合物可由作为气雾给药的剂量单位组成。术语气雾系用来指各种范围从胶体性质至加压包所组成的***。递送可经由液化或压缩气体或经由分散活性成份的适合帮浦***。本发明化合物的气雾可用单一相、双相或三相***来递送用以递送活性成份。气雾的递送包括必要的容器、触媒剂、阀、子容器等等，其系共同形成一个套组。熟习本项技术者，无需过度的实验，可决定较佳的气雾。
本发明之医药组合物可经由医药技术中熟知的任何方法来制备。例如，希望以注射来给药的医药组合物可经由将本发明化合物与无菌蒸馏水混合而形成一溶液加以制备。可加入界面活性剂以帮助形成均匀的溶液或悬浮液。界面活性剂为与本发明化合物非共价相互作用的化合物，用以在水性递送***中帮助分散或均匀悬浮化合物。
在特定的实施例中，包括式(I)化合物的医药组合物系以在给予后足以抑制CK2活性之量给予一哺乳动物，且较佳地对哺乳动物具有可接受的毒性。式(I)化合物的CK2活性可由熟习本项技术者，例如，如下列实例中所述来测定。熟习本项技术者可容易地决定适当的浓度和剂量。
治疗用途
本发明化合物或其医药上可接受盐类系以一治疗上有效量来给药，而治疗上有效量将依照各种因子而变，包括所用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用效期；病患的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的模式和时间；***速率；药物组合；特定病症或症状的严重性；以及患者所经历的治疗。
「有效量」或「治疗上有效量」系指本发明化合物之量，当给予哺乳动物时，系足以，如下所定义，有效治疗哺乳动物(较佳地，人类)中CK2相关症状或疾病。构成「治疗上有效量」的发明化合物之量将依照化合物、症状及其严重度、给药方式及所治疗哺乳动物之年龄而变，但可由具有本身知识相关或本揭示文相关之技术的一般技术者例行性决定。
本发明化合物或其医药上可接受盐亦可在给予一或多种其他治疗剂的同时、之前或之后给药。此组合治疗包括给予含有本发明化合物和一或多种另外活性剂之单一医药剂量制剂，以及给予本发明化合物和各活性剂本身分开的医药剂量制剂。例如，本发明化合物和其他的活性剂可以单一口服剂量组合物，例如锭剂或胶囊共同给予病患，或以分开的口服剂量制剂给予各药剂。当使用分开的剂量制剂时，本发明化合物及一或多种另外的活性剂基本上可在相同的时间，亦即同时，或于分开的错开的时间，亦即先后给药；组合治疗请了解系包括所有这类疗法。
在特定的实施例中，所揭示的化合物可用于抑制CK2活性，及/或可用于分析模型***中CK2讯号传递活性，及/或用于防止、治疗或改善与涉及CK2，较佳地一罹病的人类之疾病、病症或病理症状相关的症状。抑制CK2活性的化合物将可用于防止、治疗、改善或降低下列疾病之症状或进程：不受控制的细胞生长、增生及/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞发炎反应，或伴随不受控制的细胞生长、增生及/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞发炎反应之疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增生及/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞发炎反应系由CK2所媒介，例如血液肿瘤、实体肿瘤、循环肿瘤及/或其转移，包括骨髓增生性病症、白血病和骨髓化生不良症候群、恶性淋巴瘤，例如急性骨髓性(粒细胞)淋巴瘤(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞(淋巴母细胞)白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性原发性骨髓纤维化、真性多红血球症、原发性血小板过多症、骨髓化生、急性红血球母细胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、急性T-细胞白血病和T-细胞淋巴瘤、头颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移，胸部肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤、***和其他妇科肿瘤，泌尿肿瘤包括肾、膀胱和***肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤及/或其转移。
再者，本发明及其医药组合物为用于预防及/或治疗细胞激素相关疾病的候选治疗剂，例如发炎性疾病、疼痛、过敏或其他与促发炎细胞激素有关的症状。与发炎和疼痛有关的示例症状包括(不限于)胃酸逆流、胃灼热、乳糜泻、慢性疼痛、失智症、慢性或急性发炎、糖尿病、干眼症、水肿、肺气肿、关节发炎例如慢性发炎性关节炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、骨关节炎、幼年类风湿关节炎、雷德氏症候群(Reiter’s syndrome)、类风湿创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑囊炎和痛风关节炎；发炎性皮肤疾病例如晒伤、干癣、红皮症干癣、脓疱型干癣、湿疹性皮肤炎、急性或慢性移植物形成、异位性皮肤炎、接触性皮肤炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道发炎例如发炎性肠疾病、克隆氏症(Crohn’s disease)和相关症状、溃疡性大肠炎、大肠炎和憩室炎；肾炎、输卵管炎、***、子***、脊椎炎、全身性红斑性狼疮及相关病症、多发性硬化症、气喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、呼吸疾病例如气喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、败血性休克、发炎性肺疾病和成人呼吸窘迫症候群及过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣疾病、风湿性主动脉瓣膜病、***炎、***膀胱炎、脊椎关节病变僵直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽头炎、多肌痛性风湿、肩肌腱炎或滑囊炎、痛风、假性痛风、血管炎、选自巨细胞性甲状腺炎、淋巴球性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎之甲状腺发炎疾病；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s syndrome)、川崎氏病(Kawasaki’s disease)、雷诺氏征候群(Raynaud’s phenomenon)、薛格连氏症候群(Sjogren’s syndrome)、神经发炎疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、***发炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽头炎、扁桃腺炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口内炎、牙龈炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆囊炎、肾小球肾炎、古帕斯捷氏症候群(goodpasture’s disease)、新月形肾小球肾炎、胰脏炎、子宫肌内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子***、子宫颈内膜炎、外***、***炎、结核病、***炎、外阴炎、硅肺病、类肉瘤病、肺尘埃沉着症、热病(pyresis)、发炎性多关节病变、干癣性关节炎、肠纤维化、支气管扩张症和肠病性关节病变、胃肠炎、肝炎、高血压、间质性膀胱炎、代谢症候群(X症候群)、肥胖症、骨质缺乏症、多囊性肾疾病、及第I型肾消耗病(NPHP)、骨质疏松、关岛巴金森氏(Guam-Parkinson)失智症、核上麻痹、库夫斯病(Kuf’s disease)、皮克氏病(Pick’s disease)，以及记忆障碍、脑缺血、精神***症、牙周病、多动脉炎、多软骨炎、痉挛性大肠、全身性念珠菌病、尿道感染、发炎性癌症(例如发炎性乳癌)等等。
虽然发炎为这些疾病的联合病变过程，但目前的治疗仅处理疾病的症状而并未处理可能的发炎因素。本发明的组合物可用于治疗及/或预防发炎性疾病及相关的并发症和病症。
因此，特定的实施例系关于用于有此需要的哺乳动物中治疗CK2依赖症状之方法，该方法系包括将一如上述的有效量的医药组合物(亦即包括任何一或多种式(I)化合物之医药组成)给予一哺乳动物。
如上所述，蛋白合成的失调为人类癌症中常见的事件。细胞生长、增生和细胞凋亡的关键调节因子为CK2，其活性为致肿瘤性的关键决定因子。CK2之抑制剂为用于治疗细胞增生病症，例如癌症之适合的候选治疗剂。广泛的各种癌症，包括实体肿瘤、淋巴瘤和白血病可用文中所揭示之组合物和方法处理。可治疗的癌症类型包括(但不限于)：***、***和大肠之腺癌；所有形式的肺支气管癌；骨髓性；黑色素瘤；肝癌；神经母细胞瘤、乳突瘤、胺前体摄取与脱羧细胞瘤、迷芽瘤、鳃瘤、恶性类癌症候群、类癌心脏病；及癌(例如，华克氏癌(Walker)、基底细胞癌、嗜碱性鳞状癌、布-皮二氏癌(Brown-Pearce)、腺管癌、艾利希氏肿瘤(Ehrlich tumor)、克雷布斯2(Krebs 2)、默克细胞癌、黏液癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、乳图癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、磷状细胞癌和移形上细胞癌)。可治疗的另外类型的癌症包括：组织细胞病症；白血病；恶性组织细胞病；霍奇金氏病；免疫增生性小肠疾病；非霍奇金氏淋巴瘤；T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、发细胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、浆细胞瘤；网状内皮细胞增生症；黑色素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞肿瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；缺陷瘤；间质瘤；中肾瘤；肌肉瘤；造釉细胞瘤；牙骨质瘤；齿瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤。
使用本发明化合物可治疗的其他癌症包括(不限于)腺癌；胆管瘤；胆酯瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；颗粒细胞瘤；两性母细胞瘤；肝癌；乳突状汗腺瘤；胰岛细胞肿瘤；莱迪希细胞瘤；乳突瘤；支持细胞瘤；卵囊膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌母细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；胶质母细胞瘤；胶质瘤；髓母细胞瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤。
在一实施例中本发明化合物为用于治疗癌症的候选治疗剂，癌症例如血管角化瘤；血管性类淋巴增生合并嗜伊红血球增多；硬化性血管瘤；血管瘤症；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；***瘤；***肌瘤；***肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；***肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；肿瘤；神经纤维瘤；及子宫颈非典型增生。
在一特别的实施例中，本揭示文系提供治疗大肠癌、胃癌、甲状腺癌、类癌、白血病、胰脏癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、***癌、卵巢癌或乳癌之方法。「脑癌」类别的例子有胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤和其他与脑癌转移有关的疾病症状。根据此一方法，一有效量的至少一种式(I)化合物或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受盐可给予经诊断患有细胞增生疾病，例如癌症之对象。另一种选择，包括至少一种式I化合物或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受盐之医药组合物可给予经诊断患有癌症的对象。
在特定的实施例中，本发明的化合物系与其他常规的癌症治疗，例如放射治疗或手术联合给予癌症患者。放射治疗已为本项技术所熟知并包括X-光治疗，例如γ-照射和放射性医药治疗。
在特定的实施例中，本发明CK2抑制化合物系与至少一抗癌剂一起始使用。抗癌剂包括化疗药物。化疗剂包括(但不限于)染色质功能的抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、微管抑制药物、DNA损伤剂、抗代谢物(例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和糖修饰类似物)、DNA合成抑制剂、DNA交互作用剂(例如***剂)和DNA修复抑制剂。
亦涵盖给予一或多种文中所提供的CK2抑制化合物与一或多种另外的化疗剂的组合。此组合可先后给药，其中以一试剂进行治疗之后再以第二试剂治疗。另一种选择，可同时给药，其中二或多种药剂的治疗系同时发生。先后给药可在第一治疗完成后在第二治疗开始之前于一合理的时间内给药。多药剂给药可以相同的每日剂量或以分开的剂量同时进行。
在特定的实施例中，另外的化疗剂可包括为抗癌剂的另外的化合物、抗体或蛋白。这类抗癌剂包括，但不限于烷化剂(包括，但不限于环磷酰胺(cyclophosphamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan))，蒽环类(包括，但不限于道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、艾霉素(epirubicin)、埃达霉素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、戊柔比星(valrubicin))，细胞架构破坏剂(包括，但不限于紫杉醇列如太平洋紫杉醇(pPaclitaxel)和欧洲紫杉醇(docetaxel))，埃坡霉素(epothilone)，组织蛋白去乙酰酶抑制剂(包括，但不限于伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin))，拓朴异构酶II抑制剂(包括，但不限于依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、他氟泊苷(tafluposide))，激酶抑制剂(包括，但不限于硼替佐米(bortezomib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、维莫德吉(vismodegib))，单株抗体(包括，但不限于贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、伊匹单抗(ipilimumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab))，核苷酸类似物和前驱物类似物(包括，但不限于氮胞苷(azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他宾(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他宾(gemcitabine)、羟基尿素、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、氨甲蝶呤(methotrexate)及硫鸟嘌呤(thioguanine))，胜肽抗生素(包括，但不限于博来霉素(bleomycin)、放线菌素(actinomycin))，铂基底试剂(包括，但不限于卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、草酸铂(oxaliplatin))，类维生素A((维A酸tretinoin)、(阿利维A酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene))及长春碱和衍生物(包括，但不限于长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine))。在特定的实施例中，评估与本发明CK2抑制剂组合之抗癌剂系包括DNA损伤剂(包括，但不限于5-FU、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他宾、顺铂、阿霉素)，激酶抑制剂(包括，但不限于曲美替尼(trametinib)、厄洛替尼、舒尼替尼(sunitinib))，微管蛋白抑制剂和稳定剂(包括，但不限于长春花碱和太平洋紫杉醇)，mTOR抑制剂(包括，但不限于雷帕霉素(rapamycins))，及蛋白酶体抑制剂(包括，但不限于硼替佐米)。
在特定的实施例中，此另外的化疗剂可包括强化及/或缓解抗癌药物副作用的另外的化合物、抗体或蛋白。在特定的实施例中，这类另外的化疗剂因此系包括(但不限于)抗血管新生、抗呕吐剂等。在特定的实施例中，这类另外的化疗剂系包括(但不限于)例如促红血球生成素等试剂。
在特定的实施例中，本发明的CK2抑制剂系以相同的制剂或分开的制剂同时使用，或与另外的试剂作为组合治疗疗法的部分先后使用。
本发明化合物、其对应的盐类和医药上可接受组合物为用于治疗脑相关病症的候选治疗剂，该病症系包括(不限于)自闭症、X染色体脆折症、帕金森氏症和阿兹海默症。治疗系经由给予需要此治疗的对象式I化合物、其医药上可接受盐形式或式(I)化合物或其盐的医药组合物来进行。
本发明亦支持本发明化合物或本发明化合物之医药上可接受制剂作为CK2活性抑制剂的用途。此抑制系经由将表现CK2的细胞与一化合物或医药上可接受制剂接触来进行，藉以降低或抑制CK2活性，而于有此需要之哺乳动物中提供对CK2依赖症状的治疗效用。
式(I)或式(I)化合物之组合物的治疗上有效剂量一般而言范围系从约1至2000mg/天，从约10至约1000mg/天，从约10至约500mg/天，从约10至约250mg/天，从约10至约100mg/天，或从约10至约50mg/天。治疗上有效剂量可以单剂或多剂来给药。然而，应了解，本发明化合物对于特定病患之特定剂量将依照各种因素而定，例如年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、所治疗病患之个别反应、给药时间、所治疗疾病的严重性、施用特定化合物的活性、剂型、施用模式和伴随医药。就一特定状况的治疗上有效剂量可容易地经由例行的实验来决定且系在一般临床医师或医师之技术和判断内。在任何情况下，化合物或组合物将以病患独特的状况为基础而得以递送治疗上有效剂量之剂量或方式来给药。
CK2亦显示在动脉粥样硬化的发病机制上扮演一角，且可经由维持层流剪切应力防止动脉粥样化形成。CK2在血管形成中扮演一角，且已显示媒介缺氧引发的去乙酰酶活化(HDAC)。CK2亦涉及与骨骼肌和骨组织有关的疾病，包括，例如心肌细胞肥大、心衰竭、胰岛素讯号传递障碍和胰岛素阻抗、低磷酸盐血症及骨基质矿化不足。
因此，在一方面本发明系提供治疗各个这类症状的方法，其包括给予需要此治疗的对象一有效量的CK2抑制剂，例如，如文中所述的式(I)化合物。.
本发明部分亦关于调节一对象中免疫反应的方法，及用于治疗与一对象中免疫反应异常有关的症状的方法。因此，系提供用于测定文中的化合物是否调节免疫反应的反应，其系包括将一***与一有效量之文中所述的化合物接触供调节(或抑制)免疫反应或与免疫反应有关的讯号。与免疫调节活性有关的讯号包括，例如刺激T-酰胞增生、抑制或引发细胞激素，包括。例如介白素、干扰素-γ及TNF。评估免疫调节活性的方法已为本项技术所知。
通用合成流程
式(I)化合物系根据下列方法所制备：
其中Ar系如前述所定义；Lv为一离去基团，例如卤素、S(O)nR’和OSO2R”；n＝0、1或2；R’＝烷基或芳基；R”＝CH3、Ph、CF3；及R1、R2、R3和Z系如前述所定义。特言之，系将中间物(II)和中间物(III)暴露于亲核性芳香取代(SNAr)或经由碳-氮金属催化，交叉催化反应最常见系以均相Pd催化剂和膦配体来进行。无论何时若需要，则将产物(IV)进一步修饰，产生式(I)化合物。
实例
除非在实例中另有指出，否则所有的合成化学系在标准实验室玻璃器皿中进行。市售试剂系按原样使用。微波反应系在Biotage Initiator中使用仪器软件控制加热时间和压力来进行。分析性LC/MS系在带有Shimadzu LC-10AD VPLC和Shimadzu SPD-10A UV-Vis侦测器之API 150EX，或带有可变波长侦测器之Agilent 1200***及Agilent 6140单个四极杆质谱仪，交替阳离子和阴离子扫描来进行。滞留时间系从选取的220nm UV层析图来测定。对掌性HPLC系于带有可变波长侦测器之Knauer Smartline制备式HPLC***上进行。滞留时间系从选取的210nm和300nm UV层析图来测定。1H NMR系在Bruker Avance 300上以300MHz或400上以400MHz或Bruker Avance DRX-500上或AV-500以500MHz来进行。就复杂的***模式，表观***为平面。分析式薄层层析系在硅氧上进行(Macherey-Nagel ALUGRAM XtraSIL G,0.2mm,UV254指示器)并于UV光下显像。硅胶层析系以手动进行，或以IscoCombiFlash进行梯度溶离。熔点系使用Büchi B-540熔点装置来收集。
实例1
(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 1)
用于合成此实例之苯胺系使用如下述之二种不同的方法所合成。
制备5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈[1356564-11-8]系描述于Dowling等人(ACS Med.Chem.Lett.(2012)3(4)：278-283；ibid.(2013)4(8)：800-805)及WO2013/144532之文献中。
5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于3-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(16.5g,0.15mol)和丙二酸二乙酯(24.5g,0.153mol)溶于乙醇(660mL)混合物中于氮气压下加入乙醇钠(26g,0.382mol)。将反应混合物于100℃搅拌3天。冷却至室温后，将反应混合物以HCl水溶液(12N)酸化至pH 2。将生成的整个混合物于减压下浓缩，得到灰色固体，将其以PE清洗并进一步真空干燥，得到粗的标题化合物(48g,含有NaCl等)。将粗产物直接用于下个反应。
5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于以冰浴冷却之5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(在上个步骤所得来)溶于POCl3(250g)的混合物中，缓慢加入N,N-二乙基苯胺(24g,1.1eq)。将生成的混合物于室温下搅拌30分钟，然后于115℃搅拌至隔夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，移除大部分的POCl3。将残余物倒入冰水(600mL)中，以EA(400mL x 3)萃取。将组合的萃取液以盐水清洗，以Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将其置于硅胶管柱上层析(以PE：EA＝10：1,5：1,3：1,1：1溶离)得到标题化合物为淡黄色固体(16.5g,51.6％二个步骤)。
5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(1000mg,4.69mmol)之50mL的i-PrOH溶液中加入Et3N(950mg,9.4mmol)和环丙胺(540mg,9.4mmol)。将反应混合物于r.t搅拌4h。将混合物浓缩以移除大部分的溶剂并将残余物与DCM(200mL)混合，以水(50mL x 2)、盐水清洗，以Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化。将得到的所欲产物进一步以小量的DCM滴定，得到标题化合物为灰白色固体(878mg,80％)。
5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(549mg,2.35mmol)之DCM(20mL)溶液中加入(Boc)2O(2.0g,9.4mmol)、Et3N(0.7g,7.0mmol)和DMAP(72mg,0.586mmol)。将反应混合物于35℃搅拌2h。TLC显示反应完成。将反应混合物以DCM(100mL)稀释，以水(50mL)、盐水(50mL)清洗，以Na2SO4干燥，并浓缩得到粗产物，将其置于硅胶管柱上纯化(以PE：EA＝10：1至3：1溶离)，得到标题化合物为白色固体(614mg,78.5％)。LCMS：98％,tR＝1.771min,m/z＝234[M+H-Boc]+1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),6.92(s,1H),3.24(tt,J＝7.0,3.7Hz,1H),1.41(s,9H),0.95–0.85(m,2H),0.66–0.57(m,2H).
(2-氯-5-硝基苯基)甲醇
于以冰水浴冷却之2-氯-5-硝基苯甲醛(20g,108mmol)的MeOH：THF(10：1,220mL)溶液中分次加入硼氢化钠(8.0g,216mmol)。添加完成后，将生成的反应混合物于室温下搅拌1小时。以旋转蒸发移除溶剂并将残余物小心地与水(150mL)混合。以EA(200mL x2)萃取水性混合物。将组合的萃取液以盐水(100mL x2)清洗，以Na2SO4干燥，及浓缩得到标题化合物(20.2g,产率100％)为白色固体，将其直接用于下个反应。
2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯
于(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(5.0g,26.93mmol)及Ph3P(10.58g,40.4mmol,1.5eq.)之DCM(120mL)溶液中于0℃缓慢加入NBS(9.58g,53.86mmol,2eq.)。将反应混合物于0℃搅拌2h。将反应混合物以DCM(100mL)稀释，以水(100mL x2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，然后将其于硅胶管柱上纯化(以PE：EA＝100：1至80：1溶离)，得到标题化合物为淡黄色固体(6.5g,产率＝96％).
(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷
于以冰浴冷却之2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯(6.5g,25.94mmol)溶于MeOH(100mL)的混合物中于氩气压下加入NaSMe(2.0g,28.5mmol,1.1eq.)。将反应混合物于0℃至室温搅拌至隔夜。以旋转蒸发(rotovap)移除大部分的甲醇后，将残余物溶于EtOAc(150mL)并将生成的混合物以水(50mL x2)、盐水清洗，以Na2SO4干燥，并浓缩得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化(以100％己烷至5％EtOAc/95％己烷溶离)，得到标题化合物为淡黄色油状物，其于静置后固化(5.5g,产率＝95％)。
(±)-1-氯-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯
于以冰浴冷却的(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(2.17g,10mmol)之DCM(20mL)溶液中加入MCPBA(77％,2.23g,10mmol,1.0eq.)。将反应混合物于室温搅拌至隔夜。将混合物以EtOAc(80mL)稀释，以1N的NaOH水溶液(15mL)、水、盐水清洗，干燥(Na2SO4)，及蒸发得到粗产物，然后将其于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc 3/1至1/2溶离)，得到标题化合物为白色固体(1.82g,产率＝78％)。
(±)-4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺
将(±)-1-氯-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯的硝基基团如用于合成实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，进行还原。(±)-5-(4-氯-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 1)
于5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(252mg,1.08mmol)、(±)-4-氯-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯胺(220mg,1.08mmol)、Cs2CO3(703mg,2.16mmol)和BINAP(67mg,0.108mmol)溶于无水NMP(8mL)的混合物中于氮气压下加入Pd2(dba)3(51mg,0.065mmol)。将反应混合物于150℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物与EtOAc(20mL)混合，以水、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物然后于硅胶管柱上纯化(以DCM：MeOH＝20：1溶离)，得到标题化合物为灰白色固体(195mg,40％产率)。ES+,m/z 401.3[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.85(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,2H),4.07(d,J＝12.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.59-2.63(m,1H),0.83-0.80(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
实例2
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 2)
(4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯
于(4-氯-3-((甲基硫基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.99mmol)之DCM(30mL)溶液中于0℃缓慢加入85％的MCPBA(0.4g,1.98mmol)。将反应混合物于r.t搅拌1小时。将反应混合物以DCM(50mL)稀释并将生成的混合物以NaOH水溶液(1N,10mL)、水(50mL)、盐水清洗，以Na2SO4干燥，并浓缩得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化(以DCM/EA＝50/1溶离)，得到标题化合物为白色固体(320mg,97％产率)。
4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将(4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(300mg)溶于20％的TFA之DCM(5mL)混合物于室温下搅拌5小时。将混合物以DCM(30mL)稀释，以NaOH水溶液(1N,20mL)、水、盐水清洗，，以Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(180mg,87％产率)。
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 2)
于5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(135mg,0.58mmol,参见实例1)、4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺(127mg,0.58mmol)、Cs2CO3(264mg,0.81mmol)和BINAP(36mg,0.058mmol)溶于NMP(6mL)的混合物中，于氮气压下加入Pd2(dba)3(45mg,0.058mmol)。将反应混合物于130℃搅拌2小时。将反应混合物以乙酸乙酯(100mL)稀释，并将生成的混合物以水、盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到深色残于物，将其于硅胶管柱上纯化(以DCM/MeOH＝10/1溶离)，得到标题化合物为灰白色固体(130mg,产率54％)。ES+,m/z417.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.88(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.03(s,1H),4.62(s,2H),3.05(s,3H),2.62(m,1H),0.83-0.81(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
实例3
(S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 3)
实例4
(R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 4)
于5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(982mg,4.21mmol,参见实例1)、4-氯-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯胺(1.123g,5.53mmol)、碳酸铯(3.132g,9.61mmol)和2,2'-双(联苯膦基)-1,1'-二萘基(300mg,0.482mmol)溶于无水N-甲基吡咯啶酮(18mL)的混合物中于氮气下加入叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(227mg,0.248mmol)。将反应混合物于150℃搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温并以水(36mL)稀释。收集沉淀并以水和N-甲基吡咯啶酮(2：1v/v,6mL)的混合物清洗混合物。以水(2x 6mL)和***(2x 6mL)清洗固体并风干。将粗产物以梯度硅胶管柱层析以二氯甲烷：甲醇(20：1→10：1)溶离纯化，得到外消旋标题化合物为灰白色固体(1.19g,71％)。
以下列对掌制备式HPLC技术分离镜像异构物：
分析式LC/MS法：
HPLC管柱：Kinetex,2.6μm,C18,50x 2.1mm,保持在40℃.
HPLC梯度：1.0mL/min,95：5：0.1水：乙腈：甲酸至5：95：0.1水：乙腈：甲酸于2.0min内，保持0.5min。
分析式对掌HPLC法：
HPLC管柱：Daicel CHIRALPAK T101管柱,20μm,4.6x 250mm,保持在环境温度。
HPLC溶离剂：0.5mL/min,95：5甲醇：乙腈。
制备式对掌HPLC法：
HPLC管柱：Daicel CHIRALPAK T101管柱,20μm,50x 500mm,保持在環境溫度。
HPLC溶離劑：25mL/min,95：5甲醇：乙腈。
蒸发含有S-镜像异构物的溶离份并将残余物以乙酸乙酯(10mL)湿磨，得到(S)(+)-5-(4-氯-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈或Cpd 3(240mg,14％)为棕褐色固体。LCMS：96％,tR＝1.514min,m/z＝401[M+H]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.38(s,1H),8.33–8.27(m,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.74(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.24(d,J＝12.9Hz,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),2.69–2.57(m,1H).2.62(s,3H),0.89–0.77(m,2H),0.77–0.64(m,2H).旋亮度：
蒸发含有R-镜像异构物的溶离份并将残余物以乙酸乙酯(10mL)湿磨。将产物溶于回流的乙酸(2mL)并于溶液中加入炭(20mg)。将混合物过滤并以乙酸(2x 100μL)清洗固体。于滤液中小心地加入水(2.2mL)。收集沉淀并以乙酸：水(1：1v/v,0.5mL)之混合物及以水(3x3mL)清洗。将产物于干燥器中以70℃干燥16h，得到(R)(-)-5-(4-氯-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(153mg,9％)为棕褐色固体。LCMS：99％,tR＝1.512min,m/z＝401[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),2.65–2.58(m,1H),2.62(s,3H),0.87–0.79(m,2H),0.75–0.69(m,2H)。旋亮度：
实例5
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 5)
(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺
将(±)-1-氟-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(0.71g,3.27mmol)、铁粉(0.915g,16.36mmol,5eq.及氯化铵(0.875g,16.36mmol,5eq)溶于70％乙醇水溶液(15mL)的混合物于氩气下回流5小时。TLC显示起始物消失。将反应冷却制室温。过滤固体并将滤液浓缩至干。将残余物载入硅胶管柱上以DCM/MeOH(95/5至9/1)溶离，得到标题化合物为淡黄色油状物(543mg,88.8％产率)。
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 5)
此化合物的合成系如实例1中所述由5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所制备。ES+,m/z 385.4[M+1],407.3[M+23]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.73(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.60(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,9.5Hz,1H),5.97(s,1H),4.16(d,J＝13.0Hz,1H),3.98(d,J＝13.0Hz,1H),2.60(m 1H),2.57(s,3H),0.83-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例6
(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯甲腈(Cpd 6)
2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯甲腈
于(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(976mg,3.7mmol)、Zn(CN)2(875mg,7.4mmol,2eq.)溶于无水NMP(10mL)的混合物中于氩气压下加入Pd(Ph3P)4(430mg,0.1eq)。将反应混合物于100℃搅拌至隔夜。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc(100mL)稀释。将固体滤出。以水(30mL x 2)、盐水清洗率液，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到深色油状残余物，将其于硅胶管柱上纯化[以100％己烷至己烷/EtOAc(95/5)溶离]，得到所欲产物(650mg,83.9％产率)。
(±)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯甲腈
于1-溴-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(1.0g,3.6mmol)、Zn(CN)2(850mg,7.2mmol,2eq.)溶于无水NMP(10mL)的混合物中于氩气压下加入Pd(Ph3P)4(400mg,0.1eq)。将反应混合物于100℃搅拌至隔夜。冷却至室温后，将反应混合物以EtOAc(100mL)稀释并将生成的混合物过滤得到固体。将滤液以水(30mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物，将其于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc(3/1)至100％EtOAc溶离)得到所欲产物为棕色固体(750mg,93％产率)。
(±)-4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯甲腈
将(±)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯甲腈如用于合成实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，进行还原。
(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物的合成系如实例1中所述由5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和(±)-4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯甲腈所制备。ES+,m/z 392.3(M+1),414.5[M+23]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ10.23(s,1H),8.46(s,1H),8.43(s,1H),8.08(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(d,J＝13.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.64-2.62(m,1H),0.86-0.82(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
实例7
(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 7)
(±)-(2-(甲基(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
将(±)-1-氟-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(742mg,2.83mmol)、(2-(甲基胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(591mg,3.4mmol,1.2eq)和碳酸钾(586mg,4.25mmol,1.5eq.)溶于DMF(6mL)中之混合物于95℃加热至隔夜。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc(100mL)稀释。将混合物以水(30mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化[以DCM至2％MeOH/DCM溶离]得到标题化合物为油状产物(1.0g,95％产率)。
(±)-(2-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
将(±)-(2-(甲基(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯的硝基基团如用于合成实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，进行还原。
(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(490mg,1.47mmol)、(±)-(2-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(500mg,1.46mmol,1eq.)、Cs2CO3(960mg,2.94mmol,2eq.)和BINAP(90mg,0.14mmol,0.1eq)溶于无水NMP(12mL)的混合物中于氩气压下加入Pd2(dba)3(135mg,0.14mmol,0.1eq.)。将反应混合物于135℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物与EtOAc(100mL)混合，以水、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以DCM至2％MeOH/DCM溶离)，及以制备式-TLC(5％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物为灰白色固体(282mg,30.3％产率)。ES+,m/z639.5[M+1].
(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
将(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(75mg,0.117mmol)于1.6mL 20％TFA/DCM(v/v)中的混合物于0℃至r.t搅拌三小时。将反应混合物于减压下浓缩得到一残余物，将其溶于5mL的甲醇/EtOAc(1/10)，并再次蒸发至干。仅将残余物再次溶于EtOAc并于减压下浓缩。将最终的残余物以EtOAc/己烷(1/4)处理。过滤收集固体并以高真空干燥至隔夜，得到标题产物为灰白色固体(43mg,产率66％)。1H NMR于DMSO-d6中确认该产物为单TFA盐。ES+,m/z 439.7[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.71(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.82(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.68(brs,3H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.24(d,J＝13.0Hz,1H),4.20(d,J＝13.0Hz,1H),3.15-3.12(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.71(s,3H),2.60(m,1H),2.56(s,3H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,1H).
实例8
(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 8)
(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯乙基)胺甲酸第三丁酯
于(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(1.0g,3.98mmol)、N-[2-(三氟硼氢基(boranuidyl))乙基]胺甲酸第三丁酯钾(950mg,3.62mmol,1.0eq.)、碳酸钾(2.0g,14.5mmol,4.0eq.)溶于甲苯/水(18mL/6mL)的混合物中于氩气下加入PddppfCl2(180mg,0.245mmol,0.07eq.)。将生成的反应混合物于100℃搅拌至隔夜。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc(120mL)稀释，并将混合物以水(30mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到一残余物，将其于硅胶管柱上纯化[以己烷/EtOAc(10/1至5/1)溶离]得到所欲产物为淡黄色固体(626mg,48％产率)。
(±)-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯乙基)胺甲酸第三丁酯
于(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯乙基)胺甲酸第三丁酯(626mg,1.92mmol)之DCM(15mL)溶液中于0℃加入MCPBA(77％,350mg,1.05eq.)。将反应混合物于0℃室温搅拌至隔夜。将混合物以稀释DCM(100mL)，以2N的NaOH水溶液(10mL)、水(20mL)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物于硅胶管柱上纯化(以100％EtOAc溶离)，得到标题化合物为泡沫固体(580mg,88％产率)。
(±)-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯乙基)胺甲酸第三丁酯
如用于合成实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，进行硝基基团还原。
(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
此化合物系以类似实例7中所述之方法，由(±)-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯乙基)胺甲酸第三酯及(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三酯以二步骤所制备。ES+,m/z 410.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.75(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.85-7.75(m,4H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.19(d,J＝13.0Hz,1H),4.05(d,J＝13.0Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.60(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例9
5-((4-氰基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 9)
此化合物系以类似实例6中所述之方法，由5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯甲腈所制备。ES-,m/z 407；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ10.25(s,1H),8.47(s,1H),8.44(s,1H),8.17(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.66(s,2H),3.12(s,3H),2.64(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
实例10
5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 10)
此化合物系如实例7中所述，由(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯于20％TFA/DCM(v/v)中所制备为单TFA盐。ES+,m/z 455.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.74(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.99(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.63(brs,3H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),6.01(s,1H),4.65(s,2H),3.09(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.56(s,3H),0.82-0.79(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例11
5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 11)
此化合物系如实例8中所述，以(±)-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)phen乙基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯所制备为单TFA盐。ES+,m/z 426.6[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.77(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.90(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),7.80(brs,3H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.56(s,2H),3.07(s,3H),3.01-2.95(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.61(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例12
(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 12)
(±)-[(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)(侧氧)-λ6-亚硫基]胺甲酸第三丁酯
于(±)-1-氯-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(502mg,2.15mmol)、胺甲酸第三丁酯(377mg,3.22mmol,1.5eq.)、MgO(346mg,8.6mmol,4.0eg.)、Rh2(OAc)4(24mg,0.054mmol,0.025eq.)溶于DCM(20mL)的混合物中加入PhI(OAc)2(1.04g,3.22mmol,1.5eq.)。将生成的反应混合物于40℃搅拌至隔夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到一残余物，将其于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc 4/1至3/1溶离)得到标题化合物为白色固体(700mg,产率93％)。
(±)-[(5-胺基-2-氯苯甲基)(甲基)(侧氧)-l6-亚硫基]胺甲酸第三丁酯
将(±)-[(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)(侧氧)-6-亚硫基]胺甲酸第三丁酯之硝基如用于合成实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，进行还原。
(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 12)系以类似实例2之最后步骤所述的方法，由(±)-[(5-胺基-2-氯苯甲基)(甲基)(侧氧)-l6-亚硫基]胺甲酸第三丁酯和5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈所制备为游离碱。ES+,m/z 416.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.85(s,1H),8.37(s,1H),8.30(s,1H),7.86(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.02(s,1H),4.53(d,J＝14.0Hz,1H),4.50(d,J＝14.0Hz,1H),3.78(s,1H),2.91(s,3H),2.64-2.61(m,1H),0.84-0.80(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
实例13
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 13)
(±)-1-环丙基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯
于(±)-1-溴-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(503mg,1.81mmol)、环丙基硼酸(186mg,2.16mmol,1.2eq.)、碳酸钾(0.99g,4.0eq.)溶于甲苯/水(18mL/6mL)的混合物中，于氩气下加入PddppfCl2(131.7mg,0.18mmol,0.1eq.)。将生成的反应混合物于90℃加热至隔夜。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc(100mL)稀释，并将混合物以水(30mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到一残余物，将其于硅胶管柱上纯化[以己烷/EtOAc(1/1)溶离]，得到所欲产物为淡棕色固体(335mg,76％产率)。
以铁粉、氯化铵和乙醇如实例5中所述，将硝基基团还原成对应的胺。
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈)
此化合物系依照文中所提供的通用合成流程所制备。ES+,m/z 407.6[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.65(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,1H),4.28(d,J＝13.0Hz,1H),4.15(d,J＝13.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.07-2.01(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.81-0.79(m,2H),0.72-0.70(m,2H),0.67-0.65(m,1H),0.63-0.61(m,1H).实例14
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 14)
此化合物系依照文中所提供的通用合成流程所制备。ES+,m/z 451.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.72(s,1H),8.72(brs,2H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.87(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.13(d,J＝12.5Hz,1H),4.09(d,J＝12.5Hz,1H),3.25-3.20(m,4H),3.08-3.02(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.62-2.60(m,1H),2.58(s,3H),0.82-0.78(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例15
(±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 15)
此化合物系依照文中所提供的通用合成流程所制备。ES+,m/z 396.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.88(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.95(brs,3H),7.89(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),6.02(s,1H),4.49(d,J＝14.0Hz,1H),4.20(,d,J＝14.0Hz,1H),4.13-4.09(m,1H),4.05-4.01(m,1H),2.71(s,3H),2.62(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.74-0.72(m,2H).
实例16
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 16)
此化合物系依照文中所提供的通用合成流程所制备。ES+,m/z 450.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.64(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(s,1H),4.13(d,J＝12.5Hz,1H),4.10(d,J＝12.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.60(m,1H),2.56(s 3H),0.87(m,1H),0.82-0.79(m,2H),0.72-0.70(m,2H),0.44-0.42(m,2H),0.10-0.08(m,2H).
实例17
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 17)
(±)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基酚
步骤1
2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基酚
于2-(溴甲基)-4-硝基酚(12.61g,54.6mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(250mL)的溶液中于0℃加入硫代甲醇钠(21重量％水溶液,54.35g,163mmol)。将反应混合物于室温搅拌3h。将混合物以水(600mL)稀释及以二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将组合的有机层以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物以1：1的***和石油醚混合物(2x60mL)湿磨。将粗产物以水(200mL)湿磨，得到标题化合物(6.67g,33.5mmol,61％)为橙色固体。LCMS：89％,tR＝1.370min,m/z＝200[M+H]+.
将组合的***和石油醚湿磨母液蒸发。以水(50mL)湿磨残余物，得到第二收成物2-((甲基硫醇)甲基)-4-硝基酚(3.20g,16.1mmol,29％)为黄色固体。LCMS：98％,tR＝1.369min,m/z＝200[M+H]+.
步骤2
(±)-2-((甲基亞磺酰基)甲基)-4-硝基酚
于(950mg,4.77mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中于室温分次加入3-氯过苯甲酸(77％,910mg,4.06mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。收集沉淀并以二氯甲烷(1x 5mL清洗，得到(±)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基酚(700mg,3.26mmol,80％)为淡黄色固体。LCMS：98％,tR＝0.754min,m/z＝216[M+H]+.
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物系使用与实例18中所述之相同的通用方法所制备。(22％产率)为淡黄色固体。LCMS：94％,tR＝1.448min,m/z＝397[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,2H),7.77-7.71(m,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.04(d,J＝12.4Hz,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.52(s,3H),0.83-0.77(m,2H),0.72-0.68(m,2H).m.p.＝227-229℃.
实例18
7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 18)
步骤1
2-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基酚
于2-(溴甲基)-4-硝基酚(6.97g,30.2mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中于0℃加入甲基亚磺酰钠(9.20g,90.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min。将混合物于0℃倒入6N盐酸(400mL)并将混合物于0℃搅拌30min。收集沉淀并以水(50mL)清洗。将固体于干燥器中以五氧化磷干燥，得到标题化合物(4.98g,21.6mmol,72％)为淡黄色固体。
LCMS：93％,tR＝1.247min,m/z＝230.1[M-H]-.
步骤2
1-甲氧基-2-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基苯
于2-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基酚(200mg,0.87mmol)和碳酸钾(168mg,1.22mmol)溶于四氢呋喃(4mL)的混合物中加入碘甲烷(60μL,0.96mmol)并将反应混合物于室温搅拌1h。于反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)及碘甲烷(30μL,0.48mmol)。将反应混合物于40℃搅拌16h。将混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物以水(1x 50mL)清洗，以硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(120mg,0.49mmol,56％)为白色晶体固体。
LCMS：89％,tR＝1.085,m/z＝263[M+H+H2O]+.
步骤3
4-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
于经搅拌的1-甲氧基-2-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基苯(30mg,0.12mmol)和铁粉(34mg,0.61mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(1：1,600μL)的混合物中加入饱和氯化铵水溶液(109μL)。將反应混合物于80℃搅拌1h。
在一分开的容器中于经搅拌的1-甲氧基-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯(80mg,0.33mmol)和铁粉(91mg,1.63mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(1：1,1.6mL)之混合物中加入飽和的氯化銨水溶液(291μL)。將反应混合物于80℃搅拌1h。
将二个反应混合物组合。以乙酸乙酯(10mL)稀释混合物并以饱和的碳酸氢钠溶液(1x5mL)清洗。以乙酸乙酯(1x 5mL)萃取水层。将组合的有机层以硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(70mg,0.33mmol,72％)为褐色固体。
LCMS：87％,tR＝0.751min,m/z＝216[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.61–6.55(m,2H),4.74(s,2H),4.25(s,2H),3.31(s,3H),2.82(s,3H).
步骤4
7-(环丙基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(54mg,0.23mmol)、4-甲氧基-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺(60mg,0.28mmol)、2,2′-双(联苯膦基)-1,1′-二萘(BINAP,14mg,0.023mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(11mg,0.012mmol)和碳酸铯(175mg,0.53mmol)溶于N-甲基-2-吡咯啶酮(1mL)的混合物于150℃搅拌2.5h。将反应混合物以水(15mL)稀释。收集沉淀，以水(5mL)清洗并风干。将粗产物经由硅胶管柱层析以氯仿溶离纯化。以乙醇(1mL)湿磨产物，得到标题化合物(30mg,0.073mmol,32％)为淡黄色晶体固体。
LCMS：98％,tR＝1.512min,m/z＝413.1[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.41(s,2H),3.82(s,3H),2.92(s,3H),2.62–2.56(m,1H),0.83–0.77(m,2H),0.73–0.68(m,2H).m.p.＝233-235℃.
实例19
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 19)
此化合物系使用如实例20中所述的相同通用方法所制备。
(20％产率)为淡黄色固体。LCMS：95％,tR＝1.56min,m/z＝433.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.79(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(t,J＝73.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.14(d,J＝12.9Hz,1H),3.97(d,J＝12.9Hz,1H),2.67-2.55(m,1H),2.58(s,3H),0.83-0.77(m,2H),0.77-0.65(m,2H).m.p.＝233-235℃.
实例20
7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 20)
步骤1
1-(二氟甲氧基)-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯
于一经搅拌的碳酸钾(269mg,1.95mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(900μL)悬浮液中于30min内95℃逐滴加入2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基酚(300mg,1.30mmol)和一氯二氟乙酸钠(397mg,2.60mmol)混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(750μL)之溶液。将反应混合物于95℃搅拌15min。将混合物以稀释水(5mL)。收集沉淀并以水(2mL)清洗，得到标题化合物(310mg,1.10mmol,85％)为白色固体。LCMS：98％,tR＝1.192min,m/z＝280[M-H]-.
步骤2
4-(二氟甲氧基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺
于经搅拌的1-(二氟甲氧基)-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯(380mg,1.35mmol)和铁粉(378mg,6.77mmol)溶于甲醇(4mL)的混合物中加入飽和氯化銨水溶液(1.21mL)并将反应混合物于80℃搅拌1h。将混合物以乙酸乙酯(20mL)稀释并经由硅藻土垫过滤。以饱和的碳酸氢钠溶液(1x 10mL)清洗滤液。萃取水层以乙酸乙酯(1x 10mL)。将组合的有机层以盐水(1x 10mL)清洗，以硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(314mg,1.25mmol,93％)为褐色固体。LCMS：99％,tR＝0.358min,m/z＝252[M+H]+.
步骤3
7-(环丙基胺基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(243mg,1.04mmol)、4-(二氟甲氧基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺(314mg,1.25mmol)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘(BINAP,65mg,0.10mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(46mg,0.05mmol)和碳酸铯(779mg,2.39mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中之混合物于150℃搅拌2.5h。将反应混合物以水(75mL)稀释。收集沉淀，以水(15mL)清洗并风干。将粗产物经由硅胶管柱层析以氯仿溶离纯化。将产物以乙醇(3mL)和以水(3mL)湿磨，得到标题化合物(90mg,0.201mmol,19％)为白色晶体固体。LCMS：100％,tR＝1.604min,m/z＝449.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.10(t,J＝74.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.49(s,2H),3.03(s,3H),2.66–2.58(m,1H),0.86–0.78(m,2H),0.76–0.68(m,2H).m.p.>260℃
实例21
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 21)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 453.0[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.70(s,1H),8.35(s,1H),8.27(brs,2H),8.21(s,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,1H),4.26(d,J＝14.5Hz,1H),4.21(d,J＝14.5Hz,1H),3.22-3.18(m,1H),3.16-3.14(m,1H),3.03-2.99(m,2H),2.72(s,3H),2.60(m,1H),2.59(s,3H),0.82-0.80(m,2H),0.74-0.72(m,2H).
实例22
5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 22)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 451.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.65(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.99(brs,3H),7.83(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.79(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.55(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.51(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.24-4.02(m,2H),3.87(brs,1H),3.30-3.27(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.60(m,1H),2.59(s,3H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.88(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
实例23
5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 23)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 451.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.65(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.99(brs,3H),7.83(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.79(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.55(d,J＝2.0Hz,0.5H),7.51(d,J＝2.0Hz,0.5H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.24-4.08(m,2H),3.87(brs,1H),3.30-3.27(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.59(s,3H),2.58(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.88(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
实例24
5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 24)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。ES+,m/z 465.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.90(brs,3H),7.84(d,J＝8.5,Hz,0.5H),7.79(d,J＝8.5,Hz,0.5H),7.59(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.56(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.25(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.23(d,J＝8.5Hz,0.5H),5.99(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.21-4.02(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.77(m,3H),2.59(s,3H),2.58(m,1H),2.55(m,1H),1.88(m,2H),1.63(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例25
5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 25)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 465.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.90(brs,3H),7.84(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.79(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.59(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.56(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.25(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.23(d,J＝8.5Hz,0.5H),5.99(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.21-4.03(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.77(m,3H),2.59(s,3H),2.58(m,1H),2.55(m,1H),1.88(m,2H),1.63(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例26
5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈盐酸盐(Cpd 26)
由实例18中所述之2-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基酚开始，此化合物系使用如实例31中所述的相同通用方法所制备，但最后步骤系以HCl溶于1,4-二烷之溶液来进行。(59％产率)白色泡沫状固体。LCMS：96.7％,tR＝1.099min,m/z＝442.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.33(s,1H),8.21-8.10(m,4H),7.95-7.85(m,1H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.61(s,2H),4.22(t,J＝4.9Hz,2H),3.29-3.20(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.55(m,1H),0.86-0.76(m,2H),0.74-0.66(m,2H).m.p.＝238-240℃.
实例27
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 27)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 438.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.41(s,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),5.91(s,1H),5.51(d,J＝6.5,1H),4.51-4.48(m,1H),4.15-4.09(m,2H),3.98(d,J＝13.5Hz,1H),3.88(d,J＝13.5Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),2.60(s,3H),2.58(m,1H),0.80-0.78(m,2H),0.70-0.69(m,2H).
实例28
(±)-5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 28)
(±)-(1-((2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯氧基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯
于(1-(羟基甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯(235mg,1.25mmol)之无水二烷(10mL)溶液中于氩气压下加入第三丁醇钾固体(148mg,1.32mmol,1.05eq.)。将反应混合物于r.t.搅拌15分钟及然后以冰浴冷却，接着加入1-氟-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(248mg,1.14mmol)溶于2.0mL二烷之溶液。将反应于0℃-r.t搅拌1.5h后，加入乙酸乙酯(50mL)。将生成的混合物以水(20mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质于硅胶管柱上纯化(以100％EtOAc溶离)，得到所欲产物为淡黄色固体(280mg,58.2％产率)。如实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，将硝基基团还原成(±)-(1-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯并用于下个步骤。
(±)-5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
此化合物系如实例7中所述以二步骤由(±)-(1-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯所制备。
ES+,m/z 452.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.55(s,1H),8.36(brs,3H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.27(d,J＝13.0Hz,1H),4.15(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(s,2H),2.57(s,3H),2.56(m,1H),1.06-1.04(m,2H),0.97-0.94(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.72-0.70(m,2H).
实例29
(S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 29)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
制备为单TFA盐。ES+,m/z 467.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.68(s,1H),8.33(s,1H),8.15(s,1H),7.95(m,4H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.01(s,1H),4.69(d,J＝13.5Hz,1H),4.55(d,J＝13.5Hz,1H),3.88(brs,1H),3.28-3.25(m,2H),3.07-3.05(m,1H),2.99(s,3H),2.91-2.88(m,1H),2.61(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.89-1.87(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
实例30
(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 30)
(±)-(2-甲基-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
于(1-羟基-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(285mg,1.50mmol)之无水二烷(12mL)溶液中于氩气压下加入第三丁醇钾固体(180mg,1.60mmol,1.05eq.)。将反应混合物于r.t.搅拌20分钟及然后以冰浴冷却，接着加入1-氟-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(248mg,1.14mmol)溶于3.0mL二烷之溶液。将反应于r.t搅拌至隔夜后，加入乙酸乙酯(80mL)。将生成的混合物以水(30mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质于硅胶管柱上纯化(以100％EtOAc溶离)，得到所欲产物为淡黄色固体(375mg,61％产率)。如实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，将硝基基团还原成(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯并用于下个步骤。
(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
此化合物系如实例7中所述以二步骤由(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯所制备。ES+,m/z 453.9[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.56(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),8.01(m,3H),7.75(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.27(d,J＝13.0Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(s,2H),2.57(s,3H),2.56(m,1H),1.38(s,3H),1.37(s,3H),0.83-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实例31
(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 31)
步骤1
(±)-(2-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基酚(400mg,1.86mmol)、N-(2-羟基乙基)胺甲酸第三丁酯(329mg,2.05mmol)和三苯基膦(634mg,2.42mmol)溶于四氢呋喃(4mL)的混合物中于0℃加入偶氮二羧酸二乙酯(40重量比％溶于甲苯,1.053g,2.42mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。在室温于反应混合物中加入三苯基膦(634mg,2.42mmol)。在0℃于反应混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(40重量％溶于甲苯,1.053g,2.42mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将混合物以乙酸乙酯(100mL)稀释并以水(1x 30mL)清洗。将有机层以硫酸钠干燥并蒸发。将残余物经由梯度硅胶管柱层析以氯仿：甲醇(100：0→95：5)溶离纯化，得到标题化合物(495mg,1.38mmol,74％)为黄色晶体固体。LCMS：100％,tR＝1.297min,m/z＝259[M+H-Boc]+.
步骤2
(±)-(2-(4-胺基-2-((甲基亞磺酰基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-(2-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(485mg,1.35mmol)和铁粉(378mg,6.77mmol)溶于甲醇(5mL)之混合物中加入饱和氯化铵水溶液(1.21mL)。将反应混合物于80℃搅拌2h。将反应混合物以乙酸乙酯(20mL)稀释并经由硅藻土垫过滤。以饱和的碳酸氢钠溶液(1x 10mL)清洗滤液。以乙酸乙酯(1x 10mL)萃取水层。将组合的有机层以盐水清洗(1x 10mL)，以硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(426mg,1.30mmol,96％)为褐色固体。LCMS：92％,tR＝0.766min,m/z＝229[M+H-Boc]+.
步骤3
(±)-(2-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
将5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(244mg,1.05mmol)、(±)-(2-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
(413mg,1.26mmol)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘(BINAP,65mg,0.11mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(48mg,0.05mmol)和碳酸铯(787mg,2.42mmol)溶于N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)之混合物于120℃搅拌2.5h。以水(100mL)稀释反应混合物。收集沉淀，以水(20mL)清洗并风干。将粗产物经由梯度硅胶管柱层析以氯仿：甲醇(100：0→98：2)溶离纯化，得到标题化合物(257mg,0.49mmol,47％)为白色晶体固体。LCMS：96％,tR＝1.545min,m/z＝526[M+H]+.
步骤4
(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亞磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于经搅拌的(±)-(2-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
(130mg,0.248mmol)之二氯甲烷(650μL)溶液中于0℃加入三氟乙酸(650μL,8.49mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。于氮气流下将混合物蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(1mL)并于氮气流下蒸发。将残余物以***(2mL)湿磨。将粗产物至于水(4mL)中处理并经由加入1N氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH 14。以氯仿(4x 2mL)萃取水层。将组合的有机层以硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物以***(5mL)及以乙腈(2mL)湿磨。将产物以水(2mL)湿磨并风干，得到标题化合物(40mg,0.094mmol,38％)为褐色固体。LCMS：97％,tR＝0.995min,m/z＝426.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.26-8.01(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.04(q,J＝12.6Hz,2H),3.95(t,J＝5.5Hz,2H),2.96-2.78(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.50(s,3H),1.95–1.34(m,2H),0.86-0.75(m,2H),0.74-0.63(m,2H).m.p.＝206-208℃.
实例32
5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 32)
步骤1
1-[2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基]氮呾
于1-氟-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯(400mg,1.72mmol)之N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中于室温加入氮呾(185μL,2.75mmol)。将反应混合物于50℃搅拌4h。于反应混合物中加入氮呾(90μL,1.34mmol)并将反应混合物于50℃搅拌16h。以饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)稀释反应混合物并收集沉淀。以水(2mL)清洗固体并风干，得到标题化合物(344mg,1.27mmol,74％)为黄色晶体固体。LCMS：100％,tR＝1.140min,m/z＝271[M+H]+.
步骤2
4-(氮呾-1-基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺
于经搅拌的1-[2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基]氮呾(259mg,0.96mmol)和雷尼镍(水浆液,250mg)溶于二率甲烷和甲醇(1：1,5mL)混合物之混合物中于室温加入肼单水合物(255μL,5.29mmol)。将反应混合物加热回流1h。过滤混合物并以水(1x 3mL)清洗。以二氯甲烷(1x 3mL)萃取水层。将组合的有机层以硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(225mg,0.94mmol,98％)为褐色固体。LCMS：98％,tR＝1.290min,m/z＝241[M+H]+.
步骤3
5-[4-(氮呾-1-基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺基]-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(182mg,0.78mmol)、4-(氮呾-1-基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯胺(225mg,0.94mmol)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘(BINAP,50mg,0.08mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(45mg,0.05mmol)和碳酸铯(585mg,1.79mmol)溶于N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)之混合物于120℃搅拌2.5h。以水(20mL)稀释反应混合物。收集沉淀，以水清洗并风干。将粗产物经由硅胶管柱层析以氯仿溶离纯化。将产物以***(5mL)湿磨，得到标题化合物(204mg,0.47mmol,60％)为褐色固体。LCMS：96％,tR＝1.324min,m/z＝438.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.70–7.60(m,1H),7.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),3.93(t,J＝7.2Hz,4H),3.02(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.26-2.18(m,2H),0.82-0.75(m,2H),0.74-0.65(m,2H).m.p.＝220-222℃.
实例33
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 33)
此化合物系使用如实例32中所述的相同通用方法所制备。
灰白色晶体固体(59％)；LCMS：99％,tR＝1.071min,m/z＝410.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.33(s,1H),8.20-8.15(m,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.11(d,J＝12.5Hz,1H),4.07(d,J＝12.5Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.61(s,6H),2.56(s,3H),0.85-0.78(m,2H),0.75-0.68(m,2H).m.p.＝229-233℃.
实例34
7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 34)
此化合物系使用如实例32中所述的相同通用方法所制备。
灰白色晶体固体(50％)；LCMS：99％,tR＝1.209min,m/z＝422.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.22-8.16(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.55(s,2H),2.97(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.61(s,6H),0.84-0.78(m,2H),0.74-0.69(m,2H).m.p.＝243-245℃.
实例35
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 35)
(±)-4-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
于1-溴-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯(212mg,0.763mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(250mg,0.84mmol,1.1eq.)和碳酸钾(421mg,3.05mmol,4.0eq.)溶于二烷/水(8mL/2mL)之混合物中于氩气下加入PddppfCl2(56mg,0.75mmol,0.1eq.)。将生成的反应混合物于100℃搅拌16h。将反应混合物冷却至r.t.，以EtOAc(100mL)稀释并将混合物以水(30mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到一残余物，将其于硅胶管柱上纯化(以EtOAc溶离)，得到所欲产物为淡黄色固体(205mg,73.5％产率)。如实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，将硝基基团还原成(±)-4-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯并用于下个步骤。
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物系如实例7中所述以二步骤由(±)-4-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯所制备。
ES+,m/z 433.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.12(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.07(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),6.61(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.05(d,J＝16.5Hz,1H),),4.00(d,J＝16.5Hz,1H),2.83(m,1H),2.57(s,3H),0.93-0.91(m,2H),0.81-0.79(m,2H).
实例36
(±)-5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 36)
(±)-N-环丙基-N-甲基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯胺
于(±)-N-环丙基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯胺(522mg,2.05mmol)之无水DMF(5mL)溶液中于0℃于氩气压下加入NaH(60％溶于矿物油,86mg,1.05eq.)。30分钟后，将碘甲烷(320mg,2.26mmol,1.1eq.)加到反应混合物中。将反应于0℃-r.t搅拌5h。以EtOAc(120mL)稀释反应混合物并将混合物以水(40mL x 2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc1/1至100％EtOAc溶离)得到所欲产物为黄色固体(448mg,81％产率)。如实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述，将硝基还原成(±)-N1-环丙基-N1-甲基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯-1,4-二胺并用于下个步骤。
(±)-5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物系如实例7中所述以二步骤由(±)-N1-环丙基-N1-甲基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯-1,4-二胺和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯所制备。ES+,m/z 436.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.64(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.78(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),5.98(s,1H),3.99(d,J＝13.0Hz,1H),3.94(d,J＝13.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.60(m,1H),2.53(s,3H),2.53(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.72-0.70(m,2H),0.53-0.52(m,2H),0.33-0.31(m,2H).
实例37
(±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 37)
此化合物系使用如实例32中所述的相同通用方法所制备。
褐色固体(36％)；LCMS：98％,tR＝1.664min,m/z＝422.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.30(s,1H),8.18-8.05(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.43-7.29(m,1H),6.56(dd,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,1H),4.05-3.79(m,6H),2.64-2.55(m,1H),2.60(s,3H),2.30-2.14(m,2H),0.85-0.74(m,2H),0.74-0.63(m,2H).m.p.＝204-207℃.
实例38
(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 38)
2-氰基-2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙酸乙酯
于(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(4.53g,22.5mmol)、2-氰基乙酸乙酯(5.08g,45.02mmol,2.0eq.)之无水DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(6.21g,45.0mmol,2.0eq.)。将生成的混合物于100℃氩气下加热3h。冷却至r.t后，将反应混合物以2N HCl水溶液(约48mL)酸化至pH 3-4。以EtOAc(100mL x 2)萃取水性混合物。将有机萃取液组合并以水(50mL x2)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)及浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以己烷至10％EtOAc/己烷溶离)得到产物为淡黄色油状物(5.88g,89％产率)。
2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙腈
将2-氰基-2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙酸乙酯(5.88g,20mmol)溶于二烷(100mL)和6N HCl水溶液(50mL)之混合物于100℃加热5h。将反应混合物冷却至r.t.，以Et2O(100mL x 3)萃取。将组合的有机萃取液以盐水清洗(100mL x 2)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗残余物于硅胶管柱上纯化(以己烷至10％EtOAc/己烷溶离)得到产物为淡黄色固体(4.15g,93％产率)。
1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈
于2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙腈(3.72g,16.76mmol)、1,2-二溴乙烷(6.3g,33.5mmol,2.0eq.)、四丁基溴化铵(5.4g,16.76mmol,1.0eq.)溶于DCM(60mL)之混合物中于氩气下加入NaOH水溶液(5N,21.8mL,109mmol,6.5eq.)。将生成的反应混合物于35℃搅拌3天。以DCM(300mL)和水(100mL)稀释反应混合物。分离有机层。以DCM(100mL x 2)进一步萃取水层。将组合的萃取液以盐水清洗(50mL x 2)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以己烷至10％EtOAc/己烷溶离)得到产物为微红色固体(2.32g,55.8％产率)。
((1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯
于1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(435mg,1.754mmol)之无水THF(10mL)溶液中于氩气下加入硼烷之THF溶液(1M,7.0mL,4.0eq.)。将生成的反应混合物回流4h。冷却至r.t.后，经由分次加入冰水(10mL)将反应混合物进行骤冷。经由加入2NNaOH水溶液将生成的混合物pH调整至10。于该碱性混合物水溶液中加入(Boc)2O(573mg,2.63mmol,1.5eq.)。然后将反应于r.t.搅拌3h。以EtOAc(50mL x 2)萃取反应混合物。将组合的萃取液以盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化[以己烷/EtOAc(10/1)溶离]得到标题化合物为淡黄色油状产物(390mg,63.2％产率在二步骤中)。
(±)-((1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯
于((1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯(380mg,1.08mmol)之DCM(10mL)溶液中于0℃加入MCPBA(77％,254mg,1.05eq.)。将反应混合物于0℃至r.t.搅拌3.5h。以DCM(50mL)稀释混合物，以1N的NaOH水溶液(10mL)、盐水(10mL)清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc1/1至100％EtOAc溶离)得到标题化合物为白色固体(298mg,75％产率)。
如实例5中(±)-4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所述将硝基基团还原成(±)-((1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯并用于下个步骤。
(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物系如实例7中所述以二步骤由(±)-((1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯并中和所制备。ES+,m/z 436.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.72(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.03(s,1H),4.26(d,J＝13.0Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),2.74(s,3H),2.70-2.60(m,3H),0.88-0.86(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.76-0.74(m,1H),0.72-0.70(m,2H),0.64-0.62(m,1H).
实例39
5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。ES+,m/z 452.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.83(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.09(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.71(brs,3H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(s,1H),4.70(s,2H),3.40(m,2H),3.23(s,3H),2.62(m,1H),1.08-1.06(m,2H),0.90(m,2H),0.83-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
实例40
(±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 40)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。ES+,m/z 437.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.44(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.10-4.08(m,2H),4.06(d,J＝13.0Hz,1H),3.89(d,J＝13.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.61(s,3H),2.57(m,1H),0.79-0.78(m,2H),0.69(m,2H).
实例41
5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 41)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。ES+,m/z 453.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.46(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.66(m,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),4.13(m,2H),3.72(m,1H),3.51(m,2H),3.01(s,3H),2.57(m,1H),0.80-0.77(m,2H),0.70-0.67(m,2H).
实例42
(±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 42)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。ES+,m/z 451.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.43(s,1H),8.30(s,1H),8.11(brs,1H),7.55(brs,1H),7.36(s,1H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.00-3.96(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.65-3.60(m,2H),2.86-2.84(m,2H),2.58(s,3H),2.61-2.56(m,2H),0.79-0.78(m,2H),0.71-0.69(m,2H).
实例43
5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 43)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。ES+,m/z 467.5[M+1]；1HNMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.45(s,1H),8.30(s,1H),8.11(brs,1H),7.64(brs,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),3.98(m,2H),3.67(m,2H),3.00(s,3H),2.84(m,2H),2.60-2.57(m,2H),0.80-0.77(m,2H),0.70-0.67(m,2H).
实例44
(±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 44)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 451.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.71(s,1H),8.35(s,1H),8.23(brs,1H),7.84(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.18(d,J＝12.5Hz,1H),4.15(d,J＝12.5Hz,1H),4.12(m,1H),3.84(m,2H),3.65(m,2H),2.63(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.51(s,3H),0.82-0.79(m,2H),0.72-0.71(m,2H).
实例45
5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 45)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 467.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.73(s,1H),8.35(s,1H),8.23(brs,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.64(s,2H),4.04(m,1H),3.66(m,2H),3.55(m,2H),3.05(s,3H),2.61(m,1H),2.51(s,3H),0.82-0.79(m,2H),0.72-0.71(m,2H).
实例46
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 46)
此化合物系使用如实例7中所述的相同通用方法所制备。
ES+,m/z 436.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.14(brs,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.10(d,J＝12.5Hz,1H),4.04(d,J＝12.5Hz,1H),3.08-3.05(m,4H),2.59(m,1H),2.56(s,3H),1.88(m,4H),0.81-0.78(m,2H),0.72-0.69(m,2H).
实例47
(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 47)
6-氯-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈
制备6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈[1220631-47-9]系描述于WO2010/042699中。
4-溴-6-氯嗒-3-胺
于经搅拌的6-氯嗒-3-胺(50g,387.1mmol)之DMF(500ml)溶液中于室温氩气压下加入NBS(103g,581.2mmol)。将反应混合物维持在65℃历时5h并以TLC监测反应进程。以水将反应混合物进行骤冷并以乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将组合的萃取液以盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物将其以硅胶管柱层析纯化(以20％乙酸乙酯之石油醚溶液溶离)得到标题化合物4-溴-6-氯嗒-3-胺(25g,31％)为棕色固体。ES+,m/z 210.1[M+1].
2-氯-3-侧氧丙酸乙酯
于经搅拌的2-氯乙酸乙酯(150g,1.29mol)和甲酸乙酯(157g,1.29mol)之THF(1.5L)溶液中于0℃氩气压下加入第三丁醇钾(159.22g,1.419mol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物过滤并以MTBE(500mL)清洗滤饼。将组合的有机层以1N HCl酸化并分离二层。将有机层以Na2SO4干燥并浓缩，得到2-氯-3-侧氧丙酸乙酯(180g,95％)为棕色液体。将粗产物进行下个步骤无进一步纯化。
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸乙酯及8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸乙酯(混合物)
将4-溴-6-氯嗒-3-胺(55g,264.4mmol)和2-氯-3-侧氧丙酸乙酯(139g,925.4mmol)之混合物于95℃加热5h。以TLC监测反应。以水将反应混合物进行骤冷并以乙酸乙酯(3x500mL)萃取。以水(50mL)、盐水(50mL)清洗组合的有机层，以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶管柱(以乙酸乙酯-石油醚10：90至30：70溶离)，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸乙酯和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸乙酯(43g,54％)之混合物为深棕色固体。ES+,m/z 260.3[M+1]及304.2[M+1].
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧基酸和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸(混合物)
于经搅拌的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸乙酯和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸乙酯(43g,～165.33mmol)混合物溶于THF(516mL)和水(430mL)之溶液中于0℃加入LiOH·H2O(10.41g,248mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。以TLC监测反应。以旋转蒸发移除溶剂并将残余物以HCl水溶液(1N)酸化至pH 2。以乙酸乙酯萃取水层并将有机层以水(50mL)、盐水(50mL)清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸(28g,62.2％)为灰白色固体。ES+,m/z 232.2[M+1]及276.2[M+1].
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酰胺和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酰胺(混合物)
于经搅拌的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-羧酸混合物(28g,～121.2mmol)溶于CH2Cl2(20mL)之溶液中加入DMF(催化量)接着于0℃加入草酰氯(61.52g,484.8mmol)。将反应混合物于40℃搅拌1h，将溶剂于35℃以下蒸发完全得到氯酸，将其再溶解于1,4-二烷中并冷却至0℃，之后加入氨之THF溶液(280mL)。将反应混合物于室温搅拌2h。将混合物浓缩移除大部分的溶剂并以水稀释残余物。将由此沉淀的固体过滤，干燥并于硅胶管柱上纯化(以1％MeOH溶于CH2Cl2溶液溶离)，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酰胺和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酰胺(17g,60％)为棕色固体。ES+,m/z 231.2[M+1]和275.2[M+1].
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(混合物)
将6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酰胺和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酰胺(17g,～73.9mmol)之混合物悬浮于POCl3中并于100℃将混合物加热4h。以TLC监测反应。反应完成后，真空移除过量的试剂。将残余物以饱和的碳酸氢钠溶液碱化并以CH2Cl2(2x200mL)萃取。将组合的有机层以Na2SO4干燥并蒸发，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(15g,80％)为深棕色固体。将粗产物用于下个步骤无进一步纯化。ES+,m/z 213.2[M+1]及257[M+1].
6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈
于经搅拌的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(15g,71.09mmol)之THF(20mL)溶液中于室温氩气压下加入DIPEA(14mL,78.19mmol)，之后于室温加入N-(4-甲氧基苯甲基)环丙胺(13.99g,78.19mmol)。将反应混合物于65℃搅拌4h。将反应混合物以水进行骤冷并以乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将组合的萃取液以盐水清洗，以Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化(以20％乙酸乙酯：石油醚)，得到标题化合物6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(18g,71.1％)为淡黄色固体。ES+,m/z 354.4[M+1].
6-氯-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈
于经搅拌的6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(20g,56.6mmol)之CH2Cl2(150mL)溶液中于0℃加入TFA(38.7g,339.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌12h。将反应混合物浓缩并以饱和NaHCO3的进行骤冷及以CH2Cl2(2x 200mL)萃取。将组合的萃取液以盐水清洗，以Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化(以40％乙酸乙酯：石油醚溶离)，得到标题化合物6-氯-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈为灰白色固体(8.0g,60.3％)。ES+,m/z 234.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.94(s,1H),6.52(s,1H),6.26(brs,1H),2.67(m,1H),1.01-0.96(m,2H),0.77-0.73(m,2H).
步骤1
(2-氟-5-硝基苯基)甲醇
于经搅拌的2-氟-5-硝基苯甲醛(30g,177.5mmol)之甲醇(350mL)溶液中于0℃逐滴加入NaBH4(8.1g,213.01mmol)。让反应混合物回到室温并搅拌1h。TLC显示反应完成后，以旋转蒸发移除溶剂。将残余物以冰冷水(100mL)稀释并以EtOAc(3x 150mL)萃取水层，以盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到(2-氟-5-硝基苯基)甲醇(30.3g,产率：99.8％,LC-MS：96.7％)为灰白色固体。ES+,m/z 172.3[M+1].
步骤2
2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯
于经搅拌的(2-氟-5-硝基苯基)甲醇(30g,175.43mmol)、PPh3(68.9g,263.15mmol)之无水氯甲烷(800ml)溶液中于0℃氩气压下分次加入NBS(62.37g,350.87mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1.5h。以二氯甲烷(150mL)稀释反应混合物，以水(2x 100mL)、盐水(2x 100mL)清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化，以乙酸乙酯之石油醚溶液(2：98)溶离，得到2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(33g,产率：80.7％,LC-MS：97.6％)为灰白色固体。ES+,m/z 236.2[M+1].
步骤3
(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷
于经搅拌的2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(33g,141.02mmol)之甲醇(470ml)悬浮液中于0℃逐滴加入NaSMe(10.8g,155.12mmol)。让反应混合物回温至室温并搅拌16h。以旋转蒸发移除溶剂并将残余物溶于EtOAc(500mL)，以水(2x 100mL)和盐水(2x 100mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化，以乙酸乙酯之石油醚溶液(2：98)溶离，得到(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(24.1g,产率：85.0％,LC-MS：98.8％)为黄色油状物。ES+,m/z 202.3[M+1].
步骤4
(±)-1-氟-2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯
于经搅拌以冰浴冷却的(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(10g,49.75mmol)之二氯甲烷(230mL)溶液中加入mCPBA(9.44g,54.72mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。以二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物以NaHCO3(2x 200mL)、盐水(2x 50mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化，以MeOH之CH2Cl2溶液(5：95)溶离，得到1-氟-2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯(8.8g,产率：81.6％,LC-MS：98.5％)为灰白色固体。ES+,m/z 218.1[M+1].
步骤5(亦描述于实例7)
(±)-2-(甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-氟-2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯(7g,32.25mmol)之无水DMF(60mL)溶液中于0℃加入2-(甲基胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(6.7g,38.709mmol)和K2CO3(6.67g,48.37mmol)并将反应混合物于95℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，以冷水(50mL)稀释及以EtOAc(2x 50mL)萃取。将组合的有机层以盐水(2x 50mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到(±)-2-(甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(12g,产率：100％,LC-MS：86％)为棕色液体。ES+,m/z 372.2[M+1].
步骤6(亦描述于实例7中)
(±)-2-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-2-(甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(12g,32.34mmol)溶于70％乙醇水溶液之溶液中于室温加入NH4Cl(8.6g,161.72mmol)、Fe(9g,161.72mmol)并于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。蒸发滤液得到粗化合物。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,3：97溶离)，得到2-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(9.5g,产率：86.2％,LC-MS：94％)为棕色固体。ES+,m/z342.2[M+1].
步骤7
(±)-2-((4-(3-氰基-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-2-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.643g,1.88mmol)之甲苯(15mL)溶液中于室温加入6-氯-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(0.4g,1.716mmol)、Cs2CO3(1.1g,3.43mmol)、tBuXPhos(0.145g,0.34mmol)、Pd(OAc)2(0.115g,0.171mmol)。以氩气将反应混合物脱气5min并于130℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 100mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶离)，得到(±)-2-((4-(3-氰基-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.25g,产率：39.6％,LC-MS：92.1％)为棕色固体ES+,m/z 539.3[M+1].
步骤8
(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-2-((4-(3-氰基-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(200mg,0.371mmol)之二氯甲烷(10mL)悬浮液中于0℃加入TFA(4mL)。将反应混合物于室温搅拌5h。将反应混合物于减压下浓缩。将粗产物以制备式-HPLC纯化(移动相：0.1％TFA之H2O：ACN溶液，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10,流速：25ml/min,稀释液：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到(±)-6-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(90mg,为TFA盐,产率：56％,HPLC-99.7％)为淡棕色固体。ES+,m/z 439.2[M-TFA+H],1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.37(s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.76–7.67(m,5H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.61(d,J＝12.4Hz,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.16–3.03(m,2H),2.97–2.85(m,2H),2.70(s,3H)2.55(s,3H),0.82–0.78(m,2H),0.67–0.64(m,2H).m.p.＝91-94℃.
实例48
6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 48)
步骤1
1-氟-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯
于经搅拌的(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(10g,49.75mmol)之二氯甲烷(230ml)溶液中于0℃分次加入mCPBA(235.74g,149.25mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。以二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，以NaHCO3(2x 200mL)、盐水(2x 50mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：二氯甲烷,5：95溶离)，得到1-氟-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯(11.7g,产率：100％,LC-MS：97.4％)为灰白色固体。ES-,m/z 232.0[M-1].
步骤2
2-(甲基(2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-氟-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯(7g,30.05mmol)之无水DMF(50mL)溶液中于0℃加入2-(甲基胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(6.27g,36.05mmol)及K2CO3(6.21g,45.06mmol)，并将反应混合物于95℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，以冷水(50mL)稀释，以EtOAc(2x 50mL)萃取。将组合的有机层以盐水(50mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到2-(甲基(2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(11.7g,产率：94％,LC-MS：92.39％)为棕色液体。ES+,m/z 388.2[M+1].
步骤3
2-((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的2-(甲基(2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(11.7g,30.23mmol)溶于70％乙醇水溶液(146mL)之溶液中于室温加入NH4Cl(8.1g,151.16mmol)、Fe粉(8.5g,151.16mmol)并将反应混合物于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤，及将滤液于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：二氯甲烷3：97溶离)，得到2-((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(9.2g,85.2％,LC-MS：93％)为棕色半固体。ES+,m/z 358.2[M+1].
步骤4
2-((4-(3-氰基-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的2-((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.3g,1.287mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入6-氯-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(0.504g,1.416mmol)、Cs2CO3(0.84g,2.575mmol)、tBuXPhos(0.108g,0.2575mmol)和Pd(OAc)2(0.086g,0.128mmol)。以氩气将反应脱气5min并于130℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 100mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶离)，得到2-((4-(3-氰基-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.2g,28％,LC-MS：92.1％)为棕色固体。ES+,m/z 555.3[M+1].
步骤4
6-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的2-((4-(3-氰基-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(200mg)之CH2Cl2(15mL)悬浮液中于0℃加入TFA(5mL)。将反应混合物于室温搅拌5h。将反应混合物于减压下浓缩，得到棕色胶状固体。以乙酸乙酯、***清洗粗物质，并以制备式-HPLC纯化(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/10,6/55,7/55,7.1/98,9/98,9.1/10,11/10，流速：25ml/min，稀释液：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到6-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈(120mg为TFA盐,产率：79.7％,LC-MS：95.5％,HPLC：97.87％)为灰白色固体。ES+,m/z455.2[M-TFA+H]；[C21H26N8O2S]1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.38(s,1H),8.12(s,1H),7.98–7.97(m,1H),7.85(s,1H),7.57–7.56(m,4H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,1H),4.62(s,2H),3.09–3.07(m,5H),2.97–2.94(m,2H),2.55–2.43(m,4H),0.81–0.79(m,2H),0.66–0.65(m,2H).m.p.＝121-124℃.
实例49
(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 49)
2-氯-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
制备2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈系描述于US2015/0065465中。
1-胺基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
于经搅拌的氯化铵(228g,4.28mol)之MTBE(2.4L)悬浮液中于-20℃加入aq.NH3(1.2L)，之后于30min期间内在相同的温度加入11-14％次氯酸钠(3.5L,4.79mol)。将反应混合物于相同的温度搅拌1h，之后将MTBE层分离并以盐水溶液清洗。将MTBE层以Na2SO4干燥及放置在冰箱中并立即使用。
在另外的烧瓶中将NaH(20g,513.9mmol)在-10℃悬浮于DMF(600mL)，于其中缓慢加入1H-咪唑并le-2-羧酸乙酯(60g,428.2mmol)之DMF(150mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌1.5h并冷却至-20℃，之后逐滴加入氯胺之MTBE溶液。将反应于-10℃搅拌1h及于室温搅拌2h。以TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物冷却至0℃并以1L的10％Na2S2O3溶液进行骤冷。分离有机层；并以EtOAc萃取水层。将组合的有机层以盐水(500mL)清洗，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗1-胺基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯为DMF中之溶液，将其依原样用于下个步骤。将小部分的溶液真空干燥以移除DMF并以1H-NMR和LC-MS测定产物性质。ES+,m/z 156.3[M+1].
1-(乙氧基羰基胺基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
于冷却至10-15℃经搅拌的1-胺基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯之CH2Cl2(750mL)溶液中加入吡啶(30mL)。接着加入氯甲酸乙酯(25mL)并将反应混合物于10-15℃搅拌1.5h。再次于10-15℃加入另外的吡啶(15mL)和氯甲酸乙酯(15mL)。将反应混合物于10-15℃另再搅拌～1.5h。以TLC监测反应。将反应混合物于减压下浓缩。以EtOAc(1L)稀释粗化合物并以10％柠檬酸溶液(180mL)清洗。以EtOAc(3x 1L)反萃取柠檬酸溶液。将组合的有机层以盐水溶液(2x 80mL)清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到棕色浆液，将其以己烷和***湿磨，并以过滤收集由此形成的固体及干燥，得到1-(乙氧基羰基胺基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(36g,61％)。ES+,m/z 228.3[M+1].
咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2,4-二醇
将经搅拌的1-(乙氧基羰基胺基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(36.0g,158.59mmol,1.0eq.)之IPA(300mL)溶液冷却至-50℃并通入氨气30-60min。将反应混合物转置于高压釜，并于120℃加热20h，同时将压力维持在8-10kg/m2。20h后，将反应冷却至室温并浓缩，得到粗化合物。将粗化合物悬浮于最小量的甲醇(360mL)并搅拌10min，过滤及于高真空下干燥，得到咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2,4-二醇(19g,77％)为灰白色固体。ES+,m/z 153.2[M+1].
7-溴咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2,4-二醇
将经搅拌的咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2,4-二醇(19.0g,125.01mmol)之水(850mL)溶液冷却至10-15℃。于此悬浮液中分次加入NBS(7.7g,202.81mmol)。添加完成后，将生成的混合物于室温下搅拌1h。以LC-MS监测反应。以水稀释反应混合物并以CH2Cl2(3x 200mL)萃取。将CH2Cl2萃取液丢弃并将水层浓缩至干，得到粗产物。将残余物悬浮于甲醇并搅拌30min。以过滤收集所生成的的固体并于高真空下完全干燥，得到7-溴咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2,4-二醇(22g,76.5％)为灰白色固体。ES+,m/z 231.1[M+1].
7-溴-2,4-二氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
将POCl3(236mL,2565mmol,25eq)加到2L密封试管中的7-溴咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2,4-二醇(22.0g,95.65mmol)、TEA·HCl(26.33g,191.3mmol)之混合物。将反应混合物于110℃加热24h。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干，得到残余物。将残余物与甲苯(3x200mL)共沸。将残余物冷却至0℃并缓慢以饱和NaHCO3溶液碱化及以EtOAc(3x 500mL)萃取。以盐水溶液清洗有机层，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到7-溴-2,4-二氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三(32.5g,粗)为黑色固体，将其用于下个步骤无进一步纯化。.ES+,m/z267.1[M+1].
7-溴-2-氯-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-4-胺
于经搅拌的7-溴-2,4-二氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三(粗)(32.5g,122.18mmol)和N-(4-甲氧基苯甲基)环丙胺(25.96g,152.72mmol)之THF(150mL)溶液中于室温逐滴加入DIPEA(15mL)并将反应混合物于70℃加热4h。完成后，.蒸发反应混合物，得到一粗化合物，将其以乙酸乙酯稀释并以水清洗。将有机层分离，以盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其于硅胶管柱上纯化(以5-10％乙酸乙酯之石油醚溶液溶离)，得到标题化合物7-溴-2-氯-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-4-胺(34.5g,88.5％)为白色固体。ES+,m/z 408.2[M+1].
2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
将7-溴-2-氯-N-环丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-4-胺(34.5g,84.76mmol,1.0eq.)和CuCN(24.0g,268.7mmol,3.17eq.)溶于NMP(700mL)之混合物于室温下搅拌10-15min，然后于135-140℃加热24h。将反应混合物冷却至室温并以乙酸乙酯稀释，经由硅藻土过滤及以乙酸乙酯清洗。以水和盐水溶液清洗滤液。将有机层以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物，将其于硅胶管柱上纯化(液10-15％的乙酸乙酯和石油醚溶离)，得到2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(17.4g,58％)为灰白色固体。ES+,m/z 355.4[M+1].
氯-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
于经搅拌的2-氯-4-(环丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(17.46g,49.32mmol)之DCM(140mL)溶液中于0℃逐滴加入TFA(84.35g,739.83mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。蒸发反应混合物并将残余溶液以冰水(100mL)稀释及将所生成的固体过滤。将残余物溶于乙酸乙酯，以NaHCO3溶液、盐水清洗有机层并以Na2SO4干燥，浓缩得到粗化合物，将其与Na2SO4乙酸乙酯(60mL)一起搅拌30min并过滤，及于真空下干燥，得到2-氯-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(6.0g,34.5％)为白色固体。ES+,m/z 235.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.94(s,1H),6.87(brs,1H),3.16(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.81-0.77(m,2H).
步骤1
(±)-2-((4-(7-氰基-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
此化合物系使用实例47步骤7中所述的相同通用方法所制备。
于经搅拌的(±)-2-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.48g,1.41mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入2-氯-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.3g,1.282mmol)、Cs2CO3(0.836g,2.564mmol)、tBuXPhos(0.108g,0.256mmol)和Pd(OAc)2(0.086g,0.128mmol)。将反应混合物以氩气脱气5min并于130℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 50mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶离)，得到(±)-2-((4-(7-氰基-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.14g,产率：29％,LC-MS：93％)为棕色固体。ES+,m/z 540.3[M+1].
步骤2
(±)-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
于经搅拌的(±)-2-((4-(7-氰基-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.14g,0.259mmol)之二氯甲烷(10mL)悬浮液中于0℃加入TFA(4mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物于减压下浓缩，得到胶状固体。将粗产物溶于5mL的甲醇/EtOAc(1/10)及再次蒸发至干。将化合物进一步冻干，得到(±)-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(120mg为TFA盐,产率：70％,LC-MS-97％)为淡棕色固体。ES+,m/z440.2[M-TFA+H]；[C20H25N9OS]1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.49(s,1H),9.18(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.81(s,1H),7.31(dd,J＝2.4Hz,2.4Hz,1H),7.64(bs,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(d,J＝12.8Hz,1H),3.15–3.12(m,3H),2.93–2.85(m,2H),2.70(s,3H)2.54(s,3H),0.82–0.81(m,4H).m.p.＝93-97℃.
实例50
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 50)
步骤1
2-((4-(7-氰基-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
此化合物系使用实例48步骤4中所述的相同通用方法所制备。
于经搅拌的2-((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.42g,1.175mmol)之甲苯(10ml)溶液中于室温加入2-氯-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲(0.25g,1.06mmol)、CsCO3(0.69g,2.136mmol)、tBuXPhos(0.045g,0.106mmol)和Pd(OAc)2(0.071g,0.106mmol)。将反应物质以氩气脱气10min并于130℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 50mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶离)，得到2-((4-(7-氰基-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.18g,产率：47％,LC-MS-95.9％)为淡黄色固体。ES+,m/z 556.3[M+1].
步骤2
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的2-((4-(7-氰基-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(180mg,0.324mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中于0℃加入TFA(4mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物于减压下浓缩得到淡黄色固体。将化合物冻干，2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(120mg,为TFA盐，产率：87％,LC-MS：97.1％)为灰白色固体。ES+,m/z 456.2[M-TFA+H]；[C20H25N9O2S]1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.52(s,1H),9.18(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(dd,J＝8.8Hz,8.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(bs,3H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.60(s,2H),3.17–3.13(m,3H),3.06(s,3H),2.96–2.93(m,2H),2.54(s,3H),0.83–0.80(m,4H).m.p.＝113-117℃.
实例51
(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 51)
2-氯-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈
此化合物系使用Nie,et al,BOMCL,2007,17,15,p.4191所述之修改制程所制备。
乙基((4-氰基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲酰基)胺甲酸乙酯
于经搅拌的5-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(50g,462.5mmol)之乙酸乙酯(1L)溶液中于室温氩气压下加入乙氧羰基异硫氰酸酯(66.7g,508.7mmol)。将反应物质于70℃加热2h。过滤固体并于真空下干燥，得到((4-氰基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲酰基)胺甲酸乙酯(80g,72.2％)为黄色固体。将此化合物用于下个步骤无进一步纯化。ES+,m/z 240.3[M+1].
4-羟基-2-巯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈
此化合物[948575-58-4]初始系由Nie,et al,BOMCL,2007,17,15,p.4191所制备。
将((4-氰基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲酰基)胺甲酸乙酯(100g,462.5mmol)溶于2NNaOH溶液(1.0L)之悬浮液溶液于室温搅拌2h。过滤固体并于真空下干燥，得到4-羟基-2-巯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(80g,90％)为淡黄色固体。将此化合物用于下个步骤无进一步纯化。ES-,m/z 192.0[M-1].
4-羟基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈
于经搅拌的4-羟基-2-巯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(80g,414.5mmol)之乙醇(1200mL)溶液中于0℃缓慢加入2N NaOH溶液(1.0L)，之后于0℃加入碘甲烷(117.71g,829mmol)并将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物以HCl水溶液(5N)酸化至pH 2。以过滤收集所生成的固体，以水清洗，于真空下干燥，得到4-羟基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(62g,72％)为淡黄色固体。将此化合物用于下个步骤无进一步纯化。ES+,m/z 208.3[M+1].
4-(环丙基胺基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈
于经搅拌的4-羟基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(22g,106.0mmol)之POCl3(20mL)溶液中于室温氩气压下加入N,N-二甲基苯胺(13.5mL,106.0mmol)。将反应混合物于115℃搅拌4h。于减压下将POCl3完全蒸馏并进一步以CH2Cl2共蒸馏二次。将粗化合物再溶解于CH2Cl2(200mL)并冷却至0℃，之后于0℃加入环丙胺(42.29g,742.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h。将反应混合物以水进行骤冷并以CH2Cl2(2x 200mL)萃取。将组合的有机层以Na2SO4干燥并蒸发，得到绿色胶状固体(35g)，将其以正戊烷湿磨，得到纯的4-(环丙基胺基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(22g,84％)为淡绿色固体。ES+,m/z 247.3[M+1].
4-(环丙基胺基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈
于经搅拌的4-(环丙基胺基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(35g,142.0mmol)之二氯乙烷(770mL)溶液中于0℃加入mCPBA(110.4g,640mmol)。将反应混合物于室温搅拌6h。将反应混合物以10％亚硫酸钠进行骤冷并以CH2Cl2(3x 200mL)萃取。将组合的萃取液以盐水、饱和的NaHCO3清洗及以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，然后将其于硅胶管柱上纯化(以20-25％EtOAc in石油醚溶离)，得到标题化合物4-(环丙基胺基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(8.0g)为米黄色固体。ES+,m/z 279.3[M+1].
2-氯-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈
将4-(环丙基胺基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(20g,71.9mmol)悬浮于苯基磷酰二氯(140mL)。将反应混合物于160℃加热6h。将反应混合物以冰冷水进行骤冷并以乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将组合的有机层以饱和NaHCO3清洗及以Na2SO4干燥，并于真空下浓缩。将粗产物以管柱层析使用100-200网眼硅胶纯化并将产物以10-15％EtOAc之石油醚溶液溶离，得到标题化合物2-氯-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(7.1g,42.5％)为灰白色固体。ES+,m/z 235.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.17(s,1H),6.91(brs,1H),3.11(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.86-0.82(m,2H).
步骤1
(±)-2-((4-(8-氰基-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-2-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.48g,1.41mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入2-氯-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(0.3g,1.282mmol)、Cs2CO3(0.836g,2.564mmol)、tBuXPhos(0.108g,0.256mmol)和Pd(OAc)2(0.086g,0.128mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于130℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 50mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶离)，得到(±)-2-((4-(8-氰基-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.13g,产率：27％,LC-MS-83％)为棕色固体。
步骤2
(±)-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-2-((4-(8-氰基-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.13g,0.241mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入TFA(3mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物于减压下浓缩得到胶状固体。将粗物质溶于5mL的甲醇/EtOAc(1/10)并将生成的溶液再次蒸发至干。将粗产物以制备式-HPLC纯化(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(90mg为TFA盐，产率：90％,LC-MS-98％)为淡棕色固体。ES+,m/z 440.2[M-TFA+H]；[C20H25N9OS]1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ10.05(bs,1H),9.15(bs,1H),8.38(s,1H),7.83(m,2H),7.66(bs,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(d,J＝12.8Hz,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),3.16–3.00(m,3H),2.95–2.86(m,2H),2.70(s,3H),2.55(s,3H),0.82–0.81(m,4H).m.p.＝78-82℃.
实例52
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 52)
步骤1
2-((4-(8-氰基-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的2-((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.336g,0.940mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入2-氯-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈(0.20g,0.854mmol)、Cs2CO3(0.55g,1.709mmol)、tBuXPhos(0.073g,0.170mmol)和Pd(OAc)2(0.058g,0.085mmol)。将反应物质以氩气脱气10min并于130℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 50mL)萃取反应混合物。将有机层以水(2x 20mL)、盐水(2x 25mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶离)，得到2-((4-(8-氰基-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.15g,产率：48％,LC-MS-98％)为白色固体。ES+,m/z 556.3[M+1].
步骤2
2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的2-((4-(8-氰基-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-基胺基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(150mg,0.270mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中于0℃加入TFA(4mL)。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物于减压下浓缩得到灰白色固体。将粗化合物溶于5mL的乙酸乙酯/***并将生成的溶液于减压下浓缩。最后将化合物冻干，得到2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯基胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐(100mg,81％,LC-MS-96.7％)为灰白色固体。ES+,m/z 456.2[M-TFA+H]；[C20H25N9O2S]1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ10.05(bs,1H),9.15(bs,1H),8.38(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(bs,3H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.62(s,2H),3.07(bs,6H),2.97–2.89(m,2H),2.54(s,3H),0.82–0.81(m,4H).m.p.＝55-59℃.
实例53
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 53)
步骤1
(2-溴-5-硝基苯基)甲醇
于经搅拌的2-溴-5-硝基苯甲醛(10g,43.47mmol)之甲醇(150mL)溶液中于0℃分次加入NaBH4(1.93g,52.17mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌1h。TLC指示反应完全后，经由旋转蒸发移除溶剂。将残余物以冰冷水(100mL)稀释并以EtOAc(3x 150mL)萃取水层。将组合的有机层以盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(9g,90％,LC-MS 92％)为灰白色固体。ES+,m/z 232.2[M+1].
步骤2
1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯
于经搅拌的(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(9g,38.7mmol)、PPh3(15.2g,58.18mmol)之无水二氯甲烷(100mL)溶液中于0℃氩气压下分次加入NBS(13.8g,77.58mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1.5h。将反应混合物以二氯甲烷(100mL)稀释，以水、盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化，以乙酸乙酯溶于石油醚溶液(3：97)溶离，得到1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯(11g,96％,LC-MS 92.9％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.33(d,J＝2.4Hz 1H),8.03(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7,78(d,J＝8.8Hz 1H),4.63(s,2H).
步骤3
(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷
于经搅拌的1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯(12.5g,42.80mmol)之甲醇(150mL)悬浮液中于0℃逐次加入NaSMe(3.3g,47.089mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。经由旋转蒸发移除溶剂，并将残余物溶于EtOAc(500mL)。将生成的有机溶液以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化，以乙酸乙酯溶于石油醚溶液(3：97)溶离，得到(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(10.3g,92％,LC-MS 94.4％)为棕色固体。ES+,m/z 262.0[M+1].
步骤4
3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(7.07g,22.90mmol)、Cs2CO3(12.44g,38.16mmol)和Pd2(dppf)DCM(0.836g,1.14mmol)于室温氩气压下先后加到(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(5g,19.08mmol)溶于1,4-二烷/H2O(100：10mL,10：1)混合物之溶液中。将反应混合物回流至隔夜。将反应混合物冷却至RT并以EtOAc稀释。将生成的有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥并于减压下浓缩得到粗产物。将粗产物以管柱层析纯化(硅胶,溶离剂EtOAc-石油醚30：70)，得到3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5g,72％,LC-MS 90.3％)为灰白色固体。ES-,m/z 363.1[M-1].
步骤5
(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
于经搅拌的3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5g,13.73mmol)之二氯甲烷(70ml)溶液中于0℃逐次加入mCPBA(2.60g,15.10mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。以二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，将有机层以NaHCO3水溶液、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上以MeOH溶于CH2Cl2之溶液(5：95)溶离纯化，得到(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5.2g,99％,LC-MS 87％)为灰白色固体。ES+,m/z 381.1[M+1].
步骤6
(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.5g,6.578mmol)溶于70％乙醇水溶液之溶液中于室温加入NH4Cl(1.75g,32.89mmol)和Fe(1.8g,32.89mmol)并将反应混合物于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到粗化合物。将粗产物于硅胶管柱上以MeOH：CH2Cl2(3：97)溶离纯化，得到(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.2g,95％,LC-MS 95％)为棕色固体。ES+,m/z 351.2[M+1].
步骤7
(±)-3-(4-(3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.250g,0.714mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.214g,0.64mmol)、Cs2CO3(0.465g,1.42mmol)、BINAP(0.044g,0.07mmol)、Pd2(dba)3(0.064g,0.07mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于135℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 100mL)萃取反应混合物。将有机层乙水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶离)，得到(±)-3-(4-(3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.18g,46％,HPLC 95％)为淡黄色固体。ES+,m/z548.3[M+1].
步骤8
(±)-7-(环丙基胺基)-5-(3-(甲基亚磺酰基甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于经搅拌的(±)-3-(4-(3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.18g 0.278mmol)之二氯甲烷(10mL)悬浮液中于0℃加入TFA(3mL)。将反应混合物于室温搅拌5h。将反应混合物于减压下浓缩。以制备式-HPLC纯化粗产物(移动相：0.1％TFA溶于H2O：MeOH,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/35,8/70,8.1/98,10/98,10.1/35,12/35,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到(±)-7-(环丙基胺基)-5-(3-(甲基亚磺酰基甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(100mg,为TFA盐，71％,HPLC99％)为灰白色固体。ES+,m/z 448.2[M-TFA+1]+；[C23H25N7OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：)：δ9.82(s,1H),8.98(br s,2H),8.28(s,1H),7.85(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(s,1H),5.82(s,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(d,J＝10.0Hz,1H),3.82(d,J＝16.4Hz,1H),3.71(d,J＝16.4Hz,1H),3.26(br s,2H),2.64-2.60(m,4H),2.44(br s,2H),0.85-0.78(m,2H),0.74-0.70(m,2H).m.p.＝126-130℃.
实例54
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 54)
步骤1
5-氯-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(350mg,1.64mmol),吡啶-2-胺(185mg,1.97mmol,1.2eq.)和Et3N 9 0.35mL,2.46mmol,1.5eq.)溶于NMP(3mL)之混合物于60℃加热至隔夜。以EtOAc(100mL)稀释反应混合物，以水(50mL x 2)清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc 2/1溶离)，得到标题化合物为固体(330mg,74％产率)。
步骤2
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物系由5-氯-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和(±)-4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺(如实例13所述)，使用实例1中所述之通用制程所制备。ES+,m/z 444.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ10.25(s,1H),9.93(s,1H),8.49(s,1H),8.41(m,1H),7.82(m,1H),7.78(s,1H),7.77(m,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.29(d,J＝12.5Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.06(m,1H),0.94-0.91(m,2H),0.68-0.63(m,2H).
实例55
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 55)
使用上述实例54之制程及以吡啶-3-胺取代吡啶-2-胺，由5-氯-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈及(±)-4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺，制备(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈。ES+,m/z 444.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ10.0(s,1H),9.61(s,1H),8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.48(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.27(d,J＝12.5Hz,1H),4.14(d,J＝13.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.03(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.66-0.61(m,2H).
实例56
(±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 56)
步骤1(5-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
于5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(240mg,1.126mmol)之NMP(3mL)溶液中于0℃加入(5-胺基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(238mg,1.139mml)。将生成的反应混合物于0℃至r.t搅拌至隔夜。以EtOAc(60mL)稀释反应混合物，以水(30mL x 2)清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物于硅胶管柱上纯化(以己烷/EtOAc 2/1溶离)，得到(5-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯为黄色固体(360mg,83％产率)。
步骤2
(±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物系如实例54所述，由(5-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯和(±)-4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所制备。在反应期间，观察到胺甲酸第三丁酯随着时间裂解，因此以三氟乙酸进行另外的去保护步骤为必要的。ES+,m/z 459.6[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.50(s,1H),9.44(brs,1H),8.43(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),6.11(s,2H),5.61(s,1H),4.24(d,J＝12.5Hz,1H),4.13(d,J＝12.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.02(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.66-0.60(m,2H).
实例57
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 57)
步骤1
5-氯-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于5-硝基吡啶-2-胺(209mg,1.5mmol)之无水NMP(2mL)溶液中于0℃氩气下加入NaH(60％溶于矿物油,68mg,1.1eq)。30分钟后，以注射器加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(319mg,1.5mmol)之NMP(1mL)溶液。将反应于0℃至r.t搅拌至隔夜。将反应混合物与冰水(20mL)混合。以过滤收集所形成的沉淀，并以些许Et2O清洗，真空干燥，得到产物为红棕色固体(405mg,85.6％产率)，将其直接用于下个反应无进一步纯化。
步骤2
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于5-氯-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(158mg,0.5mmol)、(±)-4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺(105mg,0.50mmol)、Cs2CO3(245mg,0.75mmol,1.5eq.)和BINAP(31mg,0.05mmol,0.1eq.)溶于NMP(5mL)之混合物中于氩气压下加入Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol,0.1eq.)。将反应混合物于135℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将固体滤出。以Et2O(50mL)稀释溶液。以过滤收集所形成的固体。将固体先后以Et2O和EtOAc(5mL)清洗，真空干燥，得到红棕色固体(200mg,粗产率80％)，将其用于下个反应无进一步纯化。
步骤3
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将粗(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(175mg)、10％Pd/C(50mg)溶于甲醇(10mL)之混合物于氢气压下(H2气球)搅拌4h。将催化剂滤出。浓缩滤液并将残余物于制备式TLC上纯化(以EtOAc/MeOH 6/1溶离)二次得到产物为棕色固体(37mg,21％产率)。ES+,m/z 459.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.81(brs,1H),9.75(s,1H),8.44(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.25(s,1H),7.23(m,1H),7.04(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.22(brs,2H),4.27(d,J＝12.5Hz,1H),4.16(d,J＝13.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.04(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.66-0.63(m,2H).
实例58
(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 58)
步骤1
1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮
于经搅拌的(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(2.7g,10.29mmol)之DMF(25mL)溶液中于室温加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.09g,11.33mmol)和Pd(PPh3)4(1.2g,1.03mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃及逐滴加入1M HCl(10ml)进行骤冷并于室温搅拌2h。以水稀释反应混合物及以乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将组合的有机层以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物于硅胶上经由管柱层析(100-200网孔)，以乙酸乙酯：石油醚(15：85)溶离纯化，得到1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮(2g,86.9％,LC-MS 96.01％)为棕色固体。ES+,m/z226.1[M+1].
步骤2
(R,S)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-胺
于经搅拌的1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮(2g,8.88mmol)溶于2M NH3之乙醇(22.2ml)溶液中于0℃加入Ti(Oi-Pr)4(5g,17.77mmol。将反应混合物于60℃搅拌24h。将反应混合物冷却至0℃，之后逐次加入NaBH4(0.657g,17.76mmol)。将反应物质于室温下搅拌6h。旋转蒸发溶剂并将残余物以NH4Cl溶液(100mL)进行骤冷，经由硅藻土垫过滤并以乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。将组合的有机层乙1N HCl(50mL)清洗及以2M NaOH(30mL)碱化。以乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层，以Na2SO4干燥并浓缩，得到(R,S)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-胺(1.5g,75％,LC-MS 82.06％)为棕色固体。ES+,m/z227.1[M+1].
步骤3
(R,S)-(1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(R,S)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-胺(1.5g,6.637mmol)之CH2Cl2(15mL)溶液中于0℃加入Boc酸酐(1.73g,7.96mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。以CH2Cl2(10mL)稀释反应混合物，以水(15mL)、盐水(15mL)清洗，以Na2SO4干燥并于真空下浓缩，得到(R,S)-(1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.7g,78.7％,LC-MS 95.82％)为棕色液体。ES+,m/z 327.1[M+1].
步骤4
(±)-((1R,S)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(R,S)-(1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.7g,5.21mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中于0℃分次加入mCPBA(0.99g,5.73mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。以CH2Cl2(15mL)稀释反应混合物并以NaHCO3(25mL)清洗。将有机层以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到棕色固体。将粗产物经由硅胶管柱层析纯化(溶离剂甲醇：CH2Cl2 5：95)，得到(±)-((1R,S)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g,84.2％,LC-MS 99.48％)为灰白色固体。ES+,m/z 343.1[M+1].
步骤5
(±)-((1R,S)-1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-((1R,S)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g,4.38mmol)溶于70％乙醇水溶液(23mL)之悬浮液中于室温加入NH4Cl(1.16g,21.92mmol)和Fe粉(1.21g,21.92mmol)。将反应混合物于80℃加热2h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并以甲醇：CH2Cl2(5：95,20mL)清洗。将滤液于减压下浓缩，得到棕色固体，将其乙正戊烷清洗并干燥，得到(±)-((1R,S)-1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.2g,88.2％,LC-MS98.4％)为灰白色固体。ES+,m/z 313.2[M+1].
步骤6
(±)-(5-((4-((R,S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-((1R,S)-1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(0.4g,1.282mmol)之无水NMP(10mL)悬浮液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.429g,1.282mmol)、Cs2CO3(0.836g,2.56mmol)、BINAP(0.08g,0.128mmol)、Pd2(dba)3(0.118g,0.128mmol)。将反应混合物以氩气脱气5分钟。将反应混合物于130℃微波下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并以水(15mL)稀释，以甲醇：CH2Cl2(5：95,3x 15mL)萃取。将组合的有机层以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到深棕色半固体。将粗产物经由硅胶管柱层析纯化(以甲醇：CH2Cl2 3：97溶离)，得到(±)-(5-((4-((R,S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.14g,17.9％,LC-MS 99.2％)为棕色固体。ES+,m/z610.1[M+1].
步骤7
(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-(5-((4-((R,S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.14g,0.229mmol)之CH2Cl2(5mL)悬浮液中于0℃逐滴加入TFA(2mL)。让反应混合物升温至室温。并搅拌2h。将反应混合物于减压下浓缩，得到棕色胶状固体，将其与乙酸乙酯(2x 5mL)共蒸馏并以***(2x 5mL)清洗及干燥，得到(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(100mg,产率：100％,LC-MS：93.3％,HPLC：95.3％)为灰白色固体。ES+,m/z：410.1[M-TFA+H]+；[C20H23N7OS]；1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ8.15(d,J＝2.5Hz,0.5H),8.12(d,J＝1.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.88(dd,J＝8.5,2.2Hz,0.5H),7.71(dd,J＝8.7,2.2Hz,0.5H),7.63–7.58(m,1H),6.01(s,1H),4.85–4.80(m,1H),4.34–4.31(m,1H),3.95–3.92(m,0.5H),3.32–3.30(m,0.5H),2.84(s,1H),2.68–2.65(m,2H),2.64(s,1H),1.71–1.66(m,3H),1.42(s,1H),0.94–0.91(m,2H),0.75–0.74(m,2H).m.p.＝161-165℃.
实例59
(±)-5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 59)
步骤1
2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙腈
于经搅拌的NaH(13.7g)之DMSO(220mL)悬浮液中于0℃逐滴加入氰乙酸乙酯(40mL)。让反应混合物升温至室温。并搅拌2h。将反应混合物再次冷却至0℃，之后分次加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(20g,7.75mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。将反应混合物于0℃以6N HCl(100mL)进行骤冷并以***(3x 150mL)萃取。以盐水清洗有机层，以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到2-氰基-2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸乙酯(55g,crude compound)为棕色液体。将粗化合物溶于1,4-二烷(400mL)，后加入6N HCl(400mL)并将反应混合物于100℃维持5h。将反应混合物冷却至室温。于减压下移除溶剂并以水(150mL)稀释残余物及以乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。以NaHCO3(150mL)清洗组合的有机层，以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙腈(17.5g,77％,LC-MS 86％)为灰白色固体。ES+,m/z177.1[M+1].
步骤2
1-(2-甲基-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈
于2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙腈(17.5g,99.43mmol)之乙腈(175mL)溶液中于0℃加入1,2-二溴乙烷(55.76g,298.2mmol)、四乙基氯化铵(16.5g,99.43mmol)和50％NaOH溶液(17.5mL)。将反应混合物于80℃维持2h。将反应混合物冷却至室温及于减压下移除溶剂得到粗化合物。将粗化合物以水(2x100mL)稀释及以乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。以盐水清洗组合的有机层，以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到粗化合物。将粗产物经由硅胶管柱层析纯化(以乙酸乙酯：石油醚30：70溶离)，得到1-(2-甲基-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(8.3g,41.3％,LC-MS 99％)为淡黄色固体。ES+,m/z 203.1[M+1].
步骤3
1-(2-(溴甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈
于1-(2-甲基-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(8.3g,41.08mmol)之1,2-二氯乙烷(80mL)溶液中于0℃加入NBS(10.97g,61.63mmol)及AIBN(1.34g,8.21mmol)。将反应混合物回流16h。将反应混合物冷却至室温并于减压下移除溶剂得到粗化合物。以水(200mL)稀释粗化合物及以乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。以盐水清洗组合的有机层，以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到棕色油状液体，将其正戊烷(3x 150mL)清洗，得到1-(2-(溴甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(12g,100％,LC-MS 85.57％)为黄色固体。ES+,m/z 280.9[M+1]。将此化合物直接用于下个反应无进一步纯化。
步骤4
1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈
于1-(2-(溴甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(12g,42.85mmol)之甲醇(120mL)溶液中于0℃分次加入NaSCH3(3.3g,47.14mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。于减压下移除溶剂，得到粗产物。以冰水(200mL)稀释粗化合物并以过滤收集所生成的棕色固体及于真空下干燥，得到1-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(9.3g,87.5％,LC-MS70.8％)为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.38(d,J＝2.4Hz 1H),8.11(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝14.4,2.4Hz 1H),4.08(s,2H),2.19(s,3H),1.86-1.79(m,2H),1.52-1.48(m,2H).
步骤5
(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈
于经搅拌的1-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(9g,36.29mmol)之CH2Cl2(90mL)溶液中于0°分次加入mCPBA(6.8g,39.9mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌16h。以CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物并以NaHCO3(2x 150mL)清洗，以Na2SO4干燥并于减压下浓缩，得到棕色液体。将粗产物经由硅胶管柱层析，以甲醇：CH2Cl2(3：97)溶离纯化，得到(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(7g,73.0％,LC-MS 89％)为黄色固体。ES+,m/z 265.0[M+1].
步骤6
(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺
于经搅拌的(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲腈(7g,26.51mmol)之DMSO(70mL)溶液中于0℃加入30％aq H2O2(7mL,265.15mmol)和K2CO3(7.31g,53.03mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌3h。以冰冷水(20mL)稀释反应混合物并搅拌1h。以过滤收集所形成的固体，以过量的水清洗并真空干燥，得到(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3.4g,产率：45.5％,LC-MS：94％)为灰白色固体。ES+,m/z 283.0[M+1].
步骤7
(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙-1-胺
于(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3.4g,12.05mmol)之第三丁醇(70mL)溶液中于室温加入次氯酸钠(8.97g,12.05mmol)和3N NaOH(1.35g,33.75mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物减压下蒸馏，得到一固体。将固体产物溶于甲醇：CH2Cl2(5：95)并过滤。于减压下蒸发滤液，得到粗产物，将其经由硅胶管柱层析纯化(甲醇：CH2Cl2 5：95)，得到(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙-1-胺(1.6g,52.2％,LC-MS 95％)为棕色固体。ES+,m/z 255.0[M+1].
步骤8
(±)-(1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯
于(±)-1-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)环丙-1-胺(0.5g,1.968mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中于0℃加入(Boc)2O(1.07g,4.921mmol)和TEA(0.259g,2.55mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌16h。于减压下蒸馏移除溶剂。将粗化合物经由硅胶管柱层析以甲醇：CH2Cl2(3：97)溶离纯化，得到(±)-1-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.53g,76.0％,LC-MS 96.3％)为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.20(d,J＝2.4Hz 1H),8.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.88(brd,J＝8.0Hz,1H),4.48(brm,1H),4.34(d,J＝13.2Hz,1H),2.75(s,3H),1.37(s,9H),1.26(m,2H),1.22-1.18(m,1H),1.11-1.08(m,1H).
步骤9
(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-1-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.53g,1.497mmol)之乙醇(10mL)溶液中于室温加入10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物于H2下(囊压)搅拌16h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并将滤液于减压下蒸发，得到固体。以正戊烷(30mL)清洗固体并于真空下干燥，得到(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.33g,68.0％,LC-MS 90.7％)为灰白色固体。ES+,m/z325.1[M+1].
步骤10
(±)-(5-((4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.33g,1.01mmol)之无水NMP(5mL)溶液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.34g,1.01mmol)、Cs2CO3(0.664g,2.03mmol)、Pd2(dba)3(0.093g,0.101mmol)和BINAP(0.064g,0.101mmol)。将反应混合物以氩气脱气5分钟并于90℃微波下加热2h。将反应混合物冷却至室温，以水(15mL)稀释并以乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将组合的有机层以Na2SO4干燥并于减压下蒸发溶剂，得到棕色固体。将粗化合物经由GRACE快速柱层析以甲醇：CH2Cl2(16：84)溶离纯化，得到(±)-(5-((4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,23.7％,LC-MS 92.59％)为棕色固体。ES+,m/z 622.0[M+1].
步骤11
(±)-5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于(±)-(5-((4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,0.241mmol)之CH2Cl2(5mL)溶液中于0℃逐滴加入TFA(2mL)。让反应混合物升温至室温。并搅拌3h。将反应混合物于减压下蒸馏得到一油状化合物。将粗产物与乙酸乙酯(10mL)共蒸馏并以***(5mL)清洗，真空干燥，得到(±)-5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(0.104g,97.2％,LC-MS98.73％,HPLC 99.55％)为灰白色固体。ES+,m/z 422.0[M-TFA+H]+[C21H23N7OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.91(s,1H),8.39–8.33(m,4H),7.87(dd,J＝8.6Hz,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.01–6.31(bs,3H),6.02(s,1H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),4.32(d,J＝13.6Hz,1H),2.83(s,3H),2.63-2.60(m,1H),1.50–1.33(m,2H),1.22–1.10(m,2H),0.85–0.82(m,2H),0.75–0.73(m,2H).m.p.＝185-189℃.
实例60
(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 60)
步骤1
(E,Z)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
经搅拌的氢化钠(1.28g,53.33mmol)之无水THF(20mL)溶液中于0℃氩气压下逐滴加入磷酰乙酸三乙酯(10.3g,46.21mmol)。搅拌30分钟后，将1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮(8g,35.55mmol)加到反应混合物中，然后让其升温至室温并搅拌16h。以饱和的氯化铵水溶液(20mL)稀释反应混合合物。以乙酸乙酯(4×50mL)萃取水层并将组合的有机层以盐清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将此粗化合产物经由硅胶管柱层析纯化(以EtOAc：石油醚10：90溶离)，得到(E,Z)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(6g,产率：60％,LC-MS43％&52％得异构物m/z).ES+,m/z 282.1[M+1].
步骤2
(E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇
于经搅拌的(E&Z)-3-(2-(甲基thio甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(6g,21.35mmol)之无水THF(60ml)溶液中于-78℃氩气压下分次加入DIBAL之己烷溶液(1M,42.70mL)。将反应混合物于室温搅拌6h。以氯化铵溶液(20mL)稀释反应混合物并以盐水(2x100mL)清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将粗化合物以GRACE快速层析纯化(以EtOAc：石油醚(0-30％)溶离)，得到(Z)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇(2.2g,40％,LC-MS 92％)为淡黄色油状物及(E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇(2.8g,97.6％)为淡黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ8.20(d,J＝2.5Hz 1H),8.06(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.64(m,1H),4.38(d,J＝6.5Hz,2H),3.75(s,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.52(brs,1H).NOE确认E vs.Z几何。ES+,m/z 254.0[M+1].
步骤3
N-((E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇(2.2g,8.69mmol)之THF(25ml)溶液中于0℃加入三苯基膦(3.41g,13.04mmol)、亚胺基二碳酸第三丁酯(2.83g,13.04mmol)和DIAD(6.0g,13.04mmol)。将反应混合物升温至室温。并搅拌16h。将反应混合物于真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)并将生成的有机层以水(2x100mL)和盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗化合物以GRACE快速层析纯化(以乙酸乙酯：石油醚0-10％溶离)，得到N-((E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(2g,50％,LC-MS-89％)为淡黄色液体。ES+,m/z 475.0[M+Na].
步骤4
(±)-N-((E)-3-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的N-((E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(2g,4.42mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中于0℃分次加入mCPBA(0.839g,4.86mmol)。让反应混合物升温至室温。并搅拌5h。以二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，以NaHCO3和盐水清洗，以无水Na2SO4干燥过滤并浓缩，得到粗化合物，将其经由硅胶管柱层析纯化(以MeOH：CH2Cl2,5：95溶离)，得到(±)-N-((E)-3-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(1.5g,72％,LC-MS：96％为黄色油液体。ES+,m/z 491.0[M+Na].
步骤5
(±)-N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
于(±)-N-((E)-3-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(1g,2.13mmol)之乙醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物于室温氢气下(气球)搅拌4h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并蒸发滤液，得到标题化合物(±)-N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(0.6g,64％,LC-MS-95％)为黄色油液体。ES+,m/z 339.1[M-Boc+1].
步骤6
(±)-(E)-(5-((4-(4-双-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(0.4g,0.913mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.366g,1.09mmol)、Cs2CO3(595g,1.826mmol)、BINAP(0.056g,0.091mmol)和Pd2(dba)3(0.083g,0.091mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于135℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 100mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于GRACE快速层析上，以MeOH：CH2Cl2(5：95)溶离纯化，得到(±)-(E)-(5-((4-(4-双-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.13g,19％,LC-MS 98％)为灰白色固体。ES+,m/z 636.1[M-Boc+1].
步骤7
(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-(E)-(5-((4-(4-双-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸酯(0.13g,0.176mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃加入TFA(3mL)。将反应混合物于室温搅拌5h。将反应混合物于减压下浓缩。将粗产物以制备式HPLC纯化(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(65mg,85％,LC-MS 98.65％)为白色固体。ES+,m/z 436.1[M-TFA+H]+；[C22H25N7OS]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.78(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.85–7.83(m,4H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.34(t,J＝7.0Hz,1H),4.08(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(d,J＝13.0Hz,1H),3.62–3.50(m,4H),2.63–2.58(m,4H),1.99(s,3H),0.84-0.80(m,2H),0.73–0.71(m,2H).m.p.＝249-253℃.
实例61
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 61)
步骤1
(±)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-5-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.5g,3.94mmol)(参见实例53,步骤5)之乙酸乙酯溶液中在Parr震荡器中加入10％Pd-C(250mg)，于室温搅拌12h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤。蒸发滤液得到粗化合物。将粗产物于硅胶管柱上以MeOH：CH2Cl2,(4：96)溶离纯化，得到(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.2g,86％,LC-MS 71％)为灰白色固体。ES+,m/z 353.2[M+1].
步骤2
(±)-3-(4-((7-((第三丁氧基羰基)(环丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.250g,0.710mmol)之甲苯(15ml)溶液中于室温加入5-氯-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.260g,0.78mmol)、Cs2CO3(0.462g,1.42mmol)、BINAP(0.044g,0.07mmol)、Pd2(dba)3(0.064g,0.07mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于135℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 100mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶离)，得到(±)-3-(4-((7-((第三丁氧基羰基)(环丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.20g,43％,LC-MS 82％)为黄色固体。ES+,m/z650.3[M+1].
步骤3
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(环丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.2g 0.308mmol)之二氯甲烷(15mL)悬浮液中于0℃加入TFA(4mL)。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物于减压下浓缩。以制备式-HPLC纯化粗产物(移动相：0.1％TFA in H2O：MeOH,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/35,8/70,8.1/98,10/98,10.1/35,12/35,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-7-(环丙基胺基)-5-(3-(甲基亚磺酰基甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(120mg,为TFA盐,86％,HPLC-97％)为淡黄色固体。ES+,m/z 450.2[M-TFA+H]+；[C23H27N7OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.74(s,1H),8.73(br s,1H),8.43–8.35(m,2H),8.25(s,1H),7.86–7.84(m,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝10.8Hz,6.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.23–4.18(m,1H),4.10–4.02(m,1H),3.38–3.32(m,3H),3.01–2.90(m,2H),2.61(d,J＝11.2Hz,4H),1.89–1.76(m,4H),0.84–0.79(m,2H),0.77-0.72(m,2H).m.p.＝55-59℃.
实例62
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 62)
步骤1
(±)-3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.753g,2.874mmol)之1,4-二烷(10mL)溶液中于室温加入(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(0.85g,2.87mmol)(参见实例53,步骤3)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.128g,0.172mmol)、Cs2CO3(1.9g,5.748mmol)和H2O(3mL)。将反应混合物以氩气脱气5分钟并于90℃保持16h。于减压下移除1,4-二烷，得到棕色残余物。将粗化合物以GRACE快速层析使用乙酸乙酯溶于石油醚之溶液(10：90)作为溶离剂纯化，得到(±)-3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.87g,86.5％,LC-MS 97.4％)为黄色液体。ES+,m/z 349.0[M-1].
步骤2
(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(2-(甲基thio甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.87g,2.485mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中于0℃分次加入mCPBA(0.472g,2.734mmol)。让反应物质升温至室温并搅拌16h。以CH2Cl2(20mL)稀释将反应物质，以NaHCO3和盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物，将其于硅胶管柱上纯化(以甲醇溶于CH2Cl2之溶液5：95)得到(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.67g,81.5％,LC-MS 98.52％)为灰白色固体。ES+,m/z 267.0[M-Boc+1].
步骤3
(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.3g,0.8196mmol)溶于70％乙醇水溶液(5mL)之溶液中于室温加入NH4Cl(0.219g,4.098mmol)和Fe粉(0.229g,4.0983mmol)。将反应混合物于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。蒸发滤液得到粗化合物。将粗化合物以正戊烷清洗(2x 5mL)并得到(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.2g,72.7％,LC-MS 89.6％)为灰白色固体。ES+,m/z 237.1[M-Boc+1].
步骤4
(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(环丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.2g,0.59mmol)之NMP(5mL)溶液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.199g,0.595mmol)、Cs2CO3(0.388g,1.190mmol)、Pd2(dba)3(0.055g,0.059mmol)和BINAP(0.037g,0.0592mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于130℃微波下搅拌2h。以水(10mL)稀释反应混合物并以乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以GRACE快速层析纯化(以MeOH：CH2Cl2,16：84溶离)，得到(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(环丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.06g,15.9％,LC-MS 99.5％)为灰白色固体。ES+,m/z 634.0[M+1].
步骤5
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(环丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.05g,0.0789mmol)之CH2Cl2(5mL)溶液中于0℃逐滴加入TFA(2.5mL)。让反应混合物升温至室温。并搅拌6h。将反应混合物于减压下浓缩得到棕色胶状固体，将其与乙酸乙酯(2x 5mL)共蒸馏并以***(2x 5mL)清洗，得到(±)-7-(环丙基胺基)-5-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-(甲基亚磺酰基甲基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.036g为TFA盐，产率95％,LC-MS 97.3％,HPLC 97.95％)为灰白色固体。ES+m/z 434.0[M-TFA+H]+,C22H23N7OS；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.88(s,1H),9.24(br s,2H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.94(dd,J＝8.50,2.0Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.04–6.03(m,2H),4.32–4.15(m,5H),4.09–4.06(m,1H),2.64–2.60(m,4H),0.83–0.82(m,2H),0.73–0.72(m,2H).m.p.＝147-151℃.
实例63
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 63)
此化合物系由(±)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，使用实例62中所述的制程加以制备。
(±)-(3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-3-(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.35g,0.95mmol)之乙醇(20mL)溶液中于室温加入10％Pd/C(0.15g)。于Parr震荡器中将反应混合物于室温H2(60psi)下搅拌16h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤。于减压下蒸发滤液得到粗产物，将其依次于硅胶管柱上纯化(以甲醇：CH2Cl2 5：95溶离)，得到(±)-(3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.17g,52.6％,LC-MS 75.93％)为黄色固体。ES+,m/z 239.0[M-Boc+1].
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
(90％,LC-MS 96.7％,HPLC 97.6％)灰白色固体。ES+,m/z 436.0[M-TFA+H]+,C22H25N7OS；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.75(s,1H),8.84–8.75(m,2H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.94–7.91(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.47(dd,J＝8.5Hz,3.0Hz,1H),6.00(s,1H),4.34(d,J＝10.4Hz,0.5H),4.01(d,J＝10.4Hz,0.5H),3.54(m,1H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),3.32(m,1H),3.22(m,1H),3.10(m,1H),2.64–2.60(m,4H),2.49(m,1H),1.95(m,1H),0.82–0.81(m,2H),0.72–0.70(m,2H).m.p.＝173-177℃.
实例64
(±)-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
此化合物系由(±)-N-((E,Z)-3-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯，使用实例60中所述的制程加以制备。
(±)-N-((3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)丁基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
在一Parr震荡器中于(±)-N-((E,Z)-3-(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(2g,4.27mmol)之乙醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.6g)。将反应混合物于室温氢气下(70psi)搅拌48h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并蒸发滤液得到粗产物，将其依次以GRACE快速层析，以MeOH：CH2Cl2,(5：95)溶离纯化，得到(±)-N-((3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)丁基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(600mg,31％,LC-MS 90％)为黄色液体。ES+,m/z 341.1[M-Boc+1].
(±)-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
以制备式HPLC纯化(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF(60mg,60％,LC-MS 98％)；灰白色固体。ES+,m/z 438.0[M-TFA+H]+；[C22H27N7OS]1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.71(d,J＝3.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.90–7.81(m,1H),7.61–7.51(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(s,1H),4.29–4.00(m,2H),3.18–3.10(m,1H),2.75–2.66(m,6H),1.96–1.79(m,2H),1.17–1.12(m,3H),0.84-0.81(m,2H),0.77–0.72(m,2H).m.p.＝119-123℃.
实例65
(±)-5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 65)
步骤1
1-(苯甲基(甲基)胺甲酰基)环丙基胺甲酸第三丁酯
于1-(第三丁氧基羰基胺基)环丙烷羧酸(8g,39.76mmol)之二氯甲烷(80mL)溶液中加入HOBt(8g,59.6mmol)、EDCI(11.5g,59.642mmol)、DPEA(13.6ml,47.71mmol)和N-甲基-N-苯甲基胺(6.1ml,47.71mmol)。将反应混合物于室温搅拌12h。以乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并以盐水冲清洗，以Na2SO4干燥及浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以石油醚：乙酸乙酯17：83溶离)，得到标题化合物1-(苯甲基(甲基)胺甲酰基)环丙基胺甲酸第三丁酯(10g,83％,LC-MS 98％)为无色液体。ES+,m/z 305.1[M+1].
步骤2
1-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-(苯甲基(甲基)胺甲酰基)环丙基胺甲酸第三丁酯(9.8g,32.23mmol)之无水THF(80ml)溶液中于0℃氩气下分次加入硼烷二甲基硫醚复合物溶于THF(2M)之溶液。将反应混合物于80℃搅拌6h。以甲醇(30mL)稀释反应混合物并于70℃回流2h。将反应混合物于真空下浓缩并以EtOAc(20mL)稀释。将生成的有机层以水、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以EtOAc：石油醚,30：70溶离)，得到1-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(4.5g,48％,LC-MS 96％)为无色液体。ES+,m/z 291.1[M+1].
步骤3
1-((甲基胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯
在一Parr震荡瓶中于1-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(4.5g,15.51mmol)之乙醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.5g)。将反应混合物于室温氢气下(60psi)搅拌16h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并蒸发滤液，得到标题化合物1-((甲基胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(3.0g,96％)为淡黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ5.21(brs,1H),2.67(brs,2H),2.45(s,3H),1.98(s,1H),1.44(brs,9H),0.80(m,2H),0.69(m,2H).
步骤4
(±)-1-((甲基(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-((甲基胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(1g,5.0mmol)之无水DMF(30ml)溶液中于0℃加入1-氟-2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯(1.07g,5.0mmol)和K2CO3(1.03g,7.5mmol)并将反应混合物于95℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，以冷水(50mL)稀释并以EtOAc(2x 50mL)萃取。将组合的有机层以盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到(±)-1-((甲基(2-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(900mg,45％,LC-MS 97％)为棕色固体。ES+,m/z 398.0[M+1].
步骤5
(±)-(1-(((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-1-((甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.9g,2.26mmol)溶于70％乙醇水溶液之溶液中于室温加入NH4Cl(0.60g,11.33mmol)、Fe粉(0.62g,11.33mmol)并于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。蒸发滤液并将生成的粗化合物以管柱层析纯化(硅胶,以MeOH：CH2Cl2,5：95溶离)，得到(±)-1-(((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.75g,90％,LC-MS 97％)为棕色固体。ES+,m/z 368.1[M+1].
步骤6
(±)-(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-1-(((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.81mmol)之NMP(15ml)溶液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.899mmol)、Cs2CO3(0.53g,1.634mmol)、BINAP(0.05g,0.08mmol)和Pd2(dba)3(0.074g,0.08mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于135℃微波下搅拌2h。以EtOAc(3x 100mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以GRACE快速层析纯化(溶离剂MeOH：CH2Cl2,17：83)，得到(±)-(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.18g,33％,LC-MS 85％)为棕色固体。ES+,m/z 665.0[M+1].
步骤7
(±)-5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.18g,0.271mmol)之二氯甲烷(10mL)悬浮液中于0℃加入TFA(3mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物于减压下浓缩。以制备式HPLC纯化粗产物(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/20,6.5/52,6.6/98,8/98,8.1/20,10/20,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(90mg,75％,LC-MS 97％)为灰白色固体。ES+,m/z465.0[M-TFA+H]+；[C23H28N8OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ9.70(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J＝0.8Hz,1H),8.09(s,3H),7.79(dd,J＝9.2Hz,5.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),5.98(s,1H),4.28(dd,J＝15.0Hz,10.0Hz,2H),3.08(q,2H),2.71(s,3H),2.61(s,3H),0.97–0.90(m,2H),0.89-0.79(m,6H).m.p.＝126-130℃.
实例66
5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 66)
步骤1
1-((甲基(2-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-((甲基胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.9g,4.5mmol)之无水DMF(20ml)溶液中于0℃加入1-氟-2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯(1.15g,4.95mmol)和K2CO3(1.24g,9.0mmol)并将反应混合物并于95℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，以冷水(50mL)稀释并以EtOAc(2x 50mL)萃取。将组合的有机层以盐水(2x 50mL)清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到1-((甲基(2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(1.2g,66％,LC-MS 96％)为灰白色固体。ES+,m/z 414.0[M+1].
步骤2
(1-(((4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-((甲基(2-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(1.1g,2.66mmol)溶于70％乙醇水溶液之溶液中于室温加入NH4Cl(0.71g,13.33mmol)和Fe粉(0.744g,13.33mmol)并将反应混合物于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤，及蒸发滤液。将粗化合物以管柱层析纯化(硅胶,以MeOH：CH2Cl2,5：95溶离)，得到1-(((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.90g,89％,LC-MS 97％)为灰白色固体。ES+,m/z 384.1[M+1].
步骤3
(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于1-(((4-胺基-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)环丙基胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.78mmol)之NMP(10ml)溶液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.287g,0.86mmol)、Cs2CO3(0.508g,1.56mmol)、BINAP(0.048g,0.07mmol)和Pd2(dba)3(0.071g,0.078mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于135℃微波下搅拌2h。以EtOAc(2x 50mL)萃取反应混合物。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗产物以GRACE层析纯化(溶离剂MeOH：CH2Cl2,5：95)，得到(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,28％,LC-MS90％)为灰白色固体。ES+,m/z 681.0[M+1].
步骤4
5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,0.22mmol)之二氯甲烷(10mL)悬浮液中于0℃加入TFA(2mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物于减压下浓缩。以制备式-HPLC纯化粗产物(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/20,6.5/52,6.6/98,8/98,8.1/20,10/20,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)得到5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(80mg,80％,LC-MS 99％)为灰白色固体。ES+,m/z 481.0[M-TFA+H]+；[C23H28N8OS]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.73(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.00–7.96(m,4H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),6.0(s,1H),4.71(s,2H),3.08(s,3H),3.01(s,2H),2.61–2.60(m,4H),0.97–0.96(m,2H),0.81-0.78(m,4H),0.72–0.70(m,2H).m.p.＝185-189℃.
实例67
(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 67)
步骤1
1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基-1-侧氧丙-2-基胺甲酸第三丁酯
于2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸(15g,73.89mmol)之CH2Cl2(80mL)溶液中加入HOBt(14.9g,110.8mmol)、EDCI(21.2g,110.83mmol)、DPEA(25.7ml,147.71mmol)和N-甲基-N-苯甲基胺(11.4mL)。将反应混合物于室温搅拌12h。以乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，将有机层以盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其依次于硅胶管柱上纯化(以石油醚：乙酸乙酯17：83％溶离)，得到标题化合物1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基-1-侧氧丙-2-基胺甲酸第三丁酯(13g,57％,LC-MS 98％)为无色液体。ES+,m/z 307.0[M+1].
步骤2
1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基-1-侧氧丙-2-基胺甲酸第三丁酯(13g,42.6mmol)之无水THF(120mL)溶液中于0℃氩气下分次加入硼烷二甲基硫醚复合物溶于THF之溶液(2M)(42.6mL,85.2mmol)。将反应混合物于80℃搅拌6h。以甲醇(50ml)稀释反应混合物并于70℃回流2h。将反应混合物于真空下浓缩并以EtOAc(20mL)稀释；将有机层以水、盐水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物于硅胶管柱上纯化(以EtOAc：石油醚(40：60溶离)，得到1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(2.5g,20％,LC-MS 97％)为无色液体。ES+,m/z 293.1[M+1].
步骤3
2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯
在一Parr震荡瓶中于1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(2.5g,8.53mmol)之乙醇(40mL)溶液中加入10％Pd/C(0.4g)。将混合物于氢气(60psi)室温下震荡16h。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并蒸发滤液，得到标题化合物2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(1.3g,76％)为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ5.01(brs,1H),2.59(brs,2H),2.46(s,3H),1.44(brs,9H),1.29(s,6H).
步骤4
(±)-2-甲基-1-(甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(1.3g,6.43mmol)之无水DMF(25mL)溶液中于室温加入(±)-1-氟-2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯(1.53g,7.07mmol)和K2CO3(1.77g,12.86mmol)。将反应混合物于95℃搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，以冷水(50mL)稀释及以EtOAc(2x 50mL)萃取。将组合的有机层以盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩，得到(±)-2-甲基-1-(甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(600mg,23％,LC-MS 95％)为无色液体。ES+,m/z400.0[M+1].
步骤5
(±)-1-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-2-甲基-1-(甲基(2-(甲基亚磺酰基甲基)-4-硝基苯基)胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(0.6g,1.50mmol)溶于70％乙醇水溶液(20mL)之溶液中于室温加入NH4Cl(0.40g,7.51mmol)和Fe粉(0.41g,7.51mmol)。将反应混合物于90℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤，蒸发滤液得到粗化合物。将粗化合物以管柱层析纯化(硅胶,以MeOH：CH2Cl2,5：95溶离)，得到(±)-1-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(0.35g,63％,LC-MS 87％)为灰白色固体。ES+,m/z 370.1[M+1].
步骤6
(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯
于经搅拌的(±)-1-((4-胺基-2-(甲基亚磺酰基甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(0.35g,0.94mmol)之NMP(15mL)溶液中于室温加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.34g,1.04mmol)、Cs2CO3(0.612g,1.88mmol)、BINAP(0.058g,0.09mmol)和Pd2(dba)3(0.082g,0.09mmol)。将反应物质以氩气脱气5min并于135℃微波下搅拌2h。将反应混合物冷却至RT并以EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层以水、盐水清洗，以无水Na2SO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗化合物以GRACE快速层析纯化(溶离剂MeOH：CH2Cl2,17：83)，得到(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,23％,LC-MS 90％)为灰白色固体。ES+,m/z667.0[M+1].
步骤7
(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐
于经搅拌的(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,0.22mmol)之二氯甲烷(10mL)悬浮液中于0℃加入TFA(3mL)。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物于减压下浓缩。以制备式HPLC纯化粗产物(移动相：0.1％TFA溶于H2O：ACN,管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u,梯度：(T％B)：0/20,6.5/52,6.6/98,8/98,8.1/20,10/20,流速：25ml/min,稀释剂：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(100mg,为TFA盐,47％,LC-MS：99％)为灰白色固体。ES+,m/z 467.0[M-TFA+H]+；[C23H30N8OS]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.70(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,2H),7.82(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),7.69(br s,2H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(s,1H),4.35(d,J＝10.0Hz,1H),4.25(d,J＝10.4Hz,1H),3.32(d,J＝11.6Hz,1H),3.05(d,J＝11.6Hz,1H),2.80(s,3H),2.65–2.59(m,4H),1.24(s,3H),1.11(s,3H),0.82–0.80(m,2H),0.77–0.72(m,2H).m.p.＝141-145℃.
实例68
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 68)
此化合物系使用如实例57中所述之相同通用方法，以(±)-((3S)-1-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯取代(±)-4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺所制备。ES+,m/z 503.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ9.66(brs,1H),8.42(s,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(brs,1H),7.53(brs,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.05(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),5.21(s,2H),4.14-4.04(m,2H),3.56(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.57(s,3H),2.18-2.11(m,1H),1.67-1.63(m,1H).
实例69
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 69)
步骤1
5-氯-7-((5-甲酰基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于6-胺基烟碱醛(257mg,2.1mmol)之无水DMF(5mL)溶液中于0℃氩气下加入NaH(60％溶于矿物油,90mg,1.1eq)。30分钟后，加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(425mg,2.0mmol)。将反应于0℃至r.t搅拌至隔夜。经由加入1.0mL的水将反应进行骤冷。以旋转蒸发器(rotovap)移除溶剂并将残余物于硅胶管柱上纯化(以DCM/EtOAc 3/1至2/1溶离)，得到标题化合物为黄色固体。(343mg,57.5％产率).
步骤2
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-甲酰基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于5-氯-7-((5-甲酰基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(330mg,1.1mmol)、(±)-4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺(230mg,1.1mmol)、Cs2CO3(540mg,1.65mmol,1.5eq.)和BINAP(69mg,0.11mmol,0.1eq.)溶于NMP(6mL)之混合物中于氩气压下加入Pd2(dba)3(100mg,0.11mmol,0.1eq.)。将反应混合物于135℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。过滤固体。以减压浓缩溶液，移除大部分的NMP。将残余物于硅胶管柱上纯化(以100％DCM至DCM/MeOH 10/1溶离)，得到标题化合物为黄色固体(358mg,69％产率)。
步骤3
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
于(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-甲酰基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(73mg,0.155mmol)、二甲基胺盐酸盐(25.3mg,0.31mmol,2.0eq.)、三甲基胺(0.05mL)溶于5％(v/v)HAc/DMF(3.0mL)之混合物中于r.t.加入三乙酰氧基硼氢化钠(83mg,0.39mmol,2.5eq.)。将反应于r.t.搅拌3h。LCMS显示反应完全。经由加入水(1.0mL)将反应进行骤冷。于减压下以旋转蒸发器(rotovap)移除大部分的挥发物。将残余物溶于EtOAc/MeOH(10/1,100mL)，以10％K2CO3水溶液(20mL)、盐水清洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物于制备式TLC上纯化(DCM/MeOH 5/1)，得到标题化合物为黄色固体(48mg,61％产率)。ES+,m/z501.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ10.25(s,1H),9.92(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),4.30(d,J＝12.5Hz,1H),4.17(d,J＝12.5Hz,1H),3.40(s,2H),2.63(s,3H),2.16(s,6H),2.06(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.67-0.63(m,2H).
实例70
(±)-7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 70)
化合物70可根据实例69中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯胺和((6-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例71
(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 71)
化合物71可根据实例69中所述之制程，以4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例72
(±)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 72)
化合物72可根据实例69中所述之制程，以3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯胺来制备。
实例73
(R,S)-5-((4-(4-胺基丁-2-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 73)
化合物73可根据实例60和64中所述之制程，以N-((3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)丁基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯来制备。
实例74
(±)-5-((4-(2-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 74)
化合物74可根据实例59中所述之制程，以(2-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例75
(±)-5-((4-(2-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 75)
化合物75可根据实例59中所述之制程，以((2-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例76
(±)-5-((4-(2-(2-胺基乙基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 76)
化合物76可根据实例59中所述之制程，以(2-(2-(4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)环丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例77
(±)-2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺单三氟乙酸盐(Cpd 77)
化合物77可根据实例7中所述之制程，以(2-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-侧氧乙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例78
7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 78)
化合物78可根据实例2中所述之制程，以4-氟-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例79
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 79)
化合物79可根据实例13中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例80
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 80)
化合物80可根据实例7中所述之制程，以4-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯来制备。
实例81
5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 81)
化合物81可根据实例7中所述之制程，以(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯甲基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例82
7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 82)
化合物82可根据实例32中所述之制程，以N1-(环丙基甲基)-N1-甲基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯-1,4-二胺来制备。
实例83
7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 83)
化合物83可根据实例7中所述之制程，以(2-((4-胺基-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例84
(R)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 84)
化合物84可根据实例7中所述之制程，以(R)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例85
(R)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 85)
化合物85可根据实例7中所述之制程，以(R)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例86
(S)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 86)
化合物86可根据实例7中所述之制程，以(S)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例87
7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羟基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 87)
化合物87可根据实例32中所述之制程，以氮呾-3-醇来制备。
实例88
5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 88)
化合物88可根据实例28中所述之制程，以(1-((4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例89
5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 89)
化合物89可根据实例30中所述之制程，以(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例90
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 90)
化合物90可根据实例35中所述之制程，以3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯胺来制备。
实例91
5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 91)
化合物91可根据实例36中所述之制程，以N1-环丙基-N1-甲基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯-1,4-二胺来制备。
实例92
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 92)
化合物92可根据实例32中所述之制程，以3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯胺来制备。
实例93
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 93)
化合物93可根据实例53中所述之制程，以5-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯来制备。
实例94
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 94)
化合物94可根据实例54中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例95
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 95)
化合物95可根据实例55中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例96
7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 96)
化合物96可根据实例56中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例97
7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 97)
化合物97可根据实例57中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例98
(R,S)-5-((4-(1-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 98)
化合物98可根据实例58中所述之制程，以(R,S)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例99
5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 99)
化合物99可根据实例59中所述之制程，以(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例100
(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 100)
化合物100可根据实例60中所述之制程，以N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯来制备。
实例101
(R,S)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 101)
化合物101可根据实例61中所述之制程，以3-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯来制备。
实例102
7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 102)
化合物102可根据实例62中所述之制程，以3-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯来制备。
实例103
(R,S)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 103)
化合物103可根据实例63中所述之制程，以(R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯来制备。.
实例104
5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 104)
化合物104可根据实例67中所述之制程，以(1-((4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例105
(S)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 105)
化合物105可根据实例68中所述之制程，以(S)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例106
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 106)
化合物106可根据实例69中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例107
7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 107)
化合物107可根据实例69中所述之制程，以4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺和((6-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例108
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 108)
化合物108可根据实例69中所述之制程，以4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯胺来制备。
实例109
7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 109)
化合物109可根据实例69中所述之制程，以3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯胺来制备。
实例110
5-((4-(2-胺基环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 110)
化合物110可根据实例59中所述之制程，以(2-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)环丙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例111
5-((4-(2-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 111)
化合物111可根据实例59中所述之制程，以((2-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)环丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例112
5-((4-(2-(2-胺基乙基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐(Cpd 112)
化合物112可根据实例59中所述之制程，以(2-(2-(4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)环丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
实例113
2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺单三氟乙酸盐(Cpd 113)
化合物113可根据实例7中所述之制程，以(2-((4-胺基-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-侧氧乙基)胺甲酸第三丁酯来制备。
CK2蛋白质激酶抑制分析
结合的PK(丙酮酸激酶)/LDH(乳酸去氢酶)分析系用来测量化合物抑制纯化的CK2α酵素之能力。
激酶CK2α之ADP产物为PK之共因子。磷酸(烯醇)丙酮酸(PEP)PEP系经由丙酮酸激酶代谢，产生丙酮酸，其为供LDH之基质。
将连续稀释的化合物于37℃及以1.5mM RRRDDDSDDD胜肽基质、6U/ml PK和10U/ml LDH(购自Sigma-Aldrich)、100μM ATP、1.2mM NADH、4mM PEP于反应缓冲液中(50mM Tris(pH8.25),0.1M NaCl,10mM乙酸镁)预培养10min。经由加入等量以反应缓冲液稀释的纯化CK2酵素(最终浓度25nM)启动反应。于37℃于一段时间内测量(历时30min)340nm之吸收度；因NADH转变为NAD+始吸收度下降。将吸收度的下降速率(每分钟)对化合物浓度作图并以GraphPad Prism使用Morrison方程式测定Ki。所有的数据点系以三重复进行且各化合物系以至少二个分开的实验检测。
分析结果系列于下表1中。就此，低于2.5nM之Ki系标示为「+++」，2.5nM至10nM系标示为「++」，而大于10nM则标示为「+」。
表1
癌细胞盘中CK2抑制剂与其他抗癌药的组合
将细胞植入96-孔盘并以连续稀释的CK2抑制剂或抗癌药或其组合处理72小时。在植入后立即处理悬浮液细胞株，同时让黏附细胞附着至隔夜，之后启动处理。
经由将刃天青(resazurin)加到细胞培养中及以盘式判读仪测量荧光，测定细胞存活力。将来自试验样本细胞存活力讯号除以未经处理的细胞样本细胞存活力讯号，计算相对的细胞存活力。将以CK2抑制剂和抗癌药组合处理后所下降的相对细胞存活力与经各药剂本身(CK2抑制剂或抗癌药)处理后所观察到的存活力相比较。使用Bliss独立模型和最高单试剂模型来测定CK2抑制剂和抗癌药之间是否存有协同性、加成性或拮抗性。
评估下列抗癌药与实例3化合物的组合研究：
·DNA损伤剂：5-FU、氟达拉滨、吉西他宾、顺铂和阿霉素
·激酶抑制剂：曲美替尼、厄洛替尼、舒尼替尼
·微管抑制剂和稳定剂：长春花碱和太平洋紫杉醇
·mTOR抑制剂：雷帕霉素
·蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
表2
++++相对于单独各药剂具强力协同性(Bliss独立模型为CI<0.4)
+++相对于单独各药剂具协同性(Bliss独立模型为CI＝0.4-0.74)
++相对于单独各药剂具轻微协同性(Bliss独立模型为CI＝0.75-0.9)
+相对于单独各药剂具加成性(Bliss独立模型为CI＝0.9-1，及最高单试剂模型为<0.9)
～组合物与单独最高试剂具有相同活性
-相对于单独各药剂具有些微拮抗性(最高单试剂模型为CI＝1.1-1.2)
--相对于单独各药剂具有拮抗性(最高单试剂模型为CI＝1.2-1.49)
---相对于单独各药剂具有强力拮抗性(最高单试剂模型为CI>1.49)
上述的各种实施例可经组合以提供另外的实施例。所有本说明书有关的及/或列于申请案数据表中的美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请案、外国专利、外国专利申请案和非专利公开案系以全文引用的方式并入文中。若需要应用各种专利、申请案和公开案的观念以提供更进一步的实施例时，实施例之态样可经修改。
根据上文的实施方式，实施例可作这些或其他改变。一般而言，在下列权利要求范围中，所用的术语不应理解为将权利要求范围局制于实施方式及申请专利范围中所揭示的特定实施例，但应理解为包括所有可能的实施例以及与这类申请专利范围所享有的权利等同的全部范围。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物，
或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐，其中：
为-、
Z为S(O)、S(O)2或S(O)NR4，
R1为OH、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2为H、(C1-C8)烷基或卤素；
R3基团各自独立地为H、卤素、CN、OR5、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、S(O)R5、SO2R5、NR5C(O)R5、NR5SO2R5、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4为H、CN、CO2(C1-C8)烷基、CO2环烷基、CO2杂环基、CO2芳基、CO2杂芳基、CO2[(C1-C8)伸烷基]环烷基、CO2[(C1-C8)伸烷基]杂环基、CO2[(C1-C8)伸烷基]芳基或CO2[(C1-C8)伸烷基]杂芳基；
R5为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基、[(C1-C8)伸烷基]杂环基、[(C1-C8)伸烷基]芳基或[(C1-C8)伸烷基]杂芳基，或R5和R5与其相连接之氮原子共同形成一杂环基；
Ar为
其中
R6为H、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、[(C1-C8)伸烷基]环烷基或[(C1-C8)伸烷基]杂环基；及
其中任何烷基、烯基、炔基、卤烷基、伸烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基系视需要经1、2或3个选自OH、CN、NH2、NO2、卤素、环烷基、-(C1-C3伸烷基)NH2和-(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2之基团取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2为H。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z为S(O)。
5.根据权利要求1的化合物，其中Z为SO2。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3独立地为H、卤素、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基)[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基)[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、环烷基或杂环基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R3基团独立地为H、Cl、F、CN、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、OR5、环烷基或杂环基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R3基团独立地为H、Cl、F、CN、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、OR5、环丙烷或哌
9.根据权利要求1的化合物，其中Ar为
10.根据权利要求1的化合物，其中R4为H。
11.根据权利要求1的化合物，其中R5视需要为经取代之(C1-C8)烷基或(C1-C8)伸烷基环烷基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R5为CH3、CHF2、CH2CH2NH2或甲基环丙烷。
13.根据权利要求1的化合物，其中R6为环烷基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R6为环丙烷。
15.根据权利要求1的化合物，选自
(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈,
(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-氰基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈盐酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羟基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(1-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐，
6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-8-(环丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐，
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐，
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-4-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-8-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(((1-胺基环丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-5-((4-氯-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(±)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基亚磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(R,S)-5-((4-(4-胺基丁-2-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-胺基环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-5-((4-(2-(2-胺基乙基)环丙基)-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(±)-2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺单三氟乙酸盐
7-(环丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((4-((环丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(S)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(3-羟基氮呾-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-((1-胺基环丙基)甲氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(环丙基(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
(R,S)-5-((4-(1-胺基乙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(1-胺基环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R,S)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
7-(环丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(R,S)-7-(环丙基胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
(S)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-环丙基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-氯-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，
5-((4-(2-胺基环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-(胺基甲基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，
5-((4-(2-(2-胺基乙基)环丙基)-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)胺基)-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈单三氟乙酸盐，及
2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(环丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺单三氟乙酸盐，
或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐。
16.一种医药组合物，包括(i)一治疗上有效量的至少一种根据权利要求1的化合物或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐；(ii)与一医药上可接受载剂、稀释剂或赋形剂组合。
17.一种于有此需要的哺乳动物中治疗CK2依赖性症状的方法，包括给予予该哺乳动物一治疗上有效量的至少一种根据权利要求1的化合物或其立体异构物、互变异构物或医药上可接受的盐。
18.根据权利要求17的方法，其中该CK2依赖性症状为***癌、卵巢癌、胰脏癌、大肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳癌、肾癌、黑色素瘤癌、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、勃奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)或白血病。
19.一种于有此需要之对象中治疗CK2依赖性症状的方法，包括共同给予该对象一治疗上有效量的：
(a)第一试剂，其为如权利要求1的CK2抑制剂；及
(b)至少一种第二试剂，其为一种抗癌剂，或其组合。
20.如权利要求19的方法，其中该抗癌剂为5-FU、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他宾(gemcitabine)、顺铂(cisplatin)、阿霉素(doxorubicin)、曲美替尼(trametinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、长春花碱(vinblastine)和太平洋紫杉醇(paclitaxel)、雷帕霉素(rapamycin)或硼替佐米(bortezomib)。
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