CN109553581A - 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。本发明还提供所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种的抑制剂的应用或在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的两种或两种以上的多靶点抑制剂的应用，以及所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于调控激酶活性或治疗与激酶相关疾病的药物或药物组合物中的应用。本发明还提供一种用于治疗血管生成异常疾病的药物或药物组合物。所述取代脲化合物结构如式(I)所示，R1选自甲氧基或氘代甲氧基；R2选自甲基、氘代甲基、中的任意一种结构；R3选自F、Cl、Br、I中的任意一种。

Description

取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、 药物及药物组合物
相关申请
本申请要求2018年09月25日申请的，申请号为2018111165044，名称为“取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、药物组合物、制备方法及其应用”的中国专利申请的优先权，在此将其全文引入作为参考。
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物。
背景技术
癌症是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一，据世界卫生组织报告，全世界癌症患者每年增加1000万人，死亡约700万人，到2020年，癌症患者每年将新增2000万人。目前，我国每年有160万人患癌症，同时大约130万人死于癌症，癌症正成为仅次于心血管疾病的人类“第二杀手”。
随着分子生物学的发展，对于肿瘤发生发展的分子作用机制取得了重大的进展，目前已证实多种受体酪氨酸激酶家族及其配体在肿瘤血管形成中起着关键的调节作用，如MET、VEGFR、BRAF、PDGFR和RET。
RET是一个原癌基因，全名：RET proto-oncogene，是位于10号常染色体长臂(10q11.2)，全长60kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白,在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等)，导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，包括多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲状腺***状癌(papillary thyroid carcinomas，PTC)、先天性巨结肠及肺腺癌等，其不同的突变类型可导致肿瘤侵袭能力的不同。初步研究表明它介导的信号转导途径较为独特。RET基因3种突变类型与人类多种癌症的发生相关：1、甲状腺***状腺癌存在RET基因与其他基因多种重排；2、多发性内分泌腺瘤2型，家族遗传甲状腺髓样癌等存在7个位点点突变；3、肺癌RET基因融合。近年来对于RET蛋白的结构功能，RET基因突变对RET蛋白功能的影响的研究备受关注。随着对RET基因突变研究的深入，RET应该可以成为多种肿瘤精准治疗的靶点。
血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白,它由7个类Ig结构域组成的胞外区；一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成，包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4)3种受体。VEGFR的胞外段是与VEGF结合的区域，两者结合后VEGFR构象发生变化,导致受体二聚化，其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。其中VEGFR-1主要分布在血管内皮细胞，在巨噬细胞、单核细胞、造血干细胞中也有表达,可与VEGF-A,VEGF-B和PlGF-1结合。与VEGFR-2相比，VEGFR-1与VEGF的亲和力高10倍,但不能激活内皮细胞增殖的信号。VEGFR-1可能是作为VEGF促血管生成的反向调节因子发挥作用,VEGFR-1还具有介导单核细胞迁移、内皮祖细胞征募、促进造血干细胞存活等生物学功能。VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中,但在一些非内皮细胞类型也有表达。VEGFR-2可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2来实现的。VEGFR-3主要表达在***内皮细胞,还表达在单核细胞、巨噬细胞等细胞中。VEGFR-3可以与VEGF-C和VEGF-D结合。VEGFR-3参与维持***内皮细胞的存活,并促进它增殖和迁移,与肿瘤细胞淋巴节转移有关。
大量研究结果表明VEGFR在许多癌症组织中过量表达，包括肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌等等，其在肿瘤的生长和转移中起关键性作用,所以可以通过阻断或干扰VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。以VEGFR为靶标的抗肿瘤药物与传统的肿瘤治疗药物相比有很大的优势。在正常生理条件下,人血管生成只在创伤愈合和***等生理活动中起作用，所以使用抗血管生成药物***，对人体毒性作用小；肿瘤的生长和迁移依赖于大量新生血管的生成，以VEGFR为靶点可以达到广谱的抗肿瘤效果；与肿瘤细胞不同，血管内皮细胞具有遗传稳定性，所以被认为是理想的治疗靶点，不易产生对抗血管生成药物的抗性；而且内皮细胞与血液直接接触使药物更加容易到达血管内皮细胞。
此外，血管内皮生长因子(VEGF)在视网膜血管性疾病的病理改变过程中，呈高表达状态；抗VEGF治疗的临床试验证实，治疗可使脉络膜新生血管膜缩小、液体渗漏减少，在新生血管性年龄相关性黄斑变性、各种病因的脉络膜新生血管膜、糖尿病和静脉阻塞导致的黄斑水肿、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼的治疗中，抗VEGF治疗显示出较好的有效性。因此，VEGFR的抑制剂除肿瘤外，也用于视网膜血管形成症、新生血管性青光眼和糖尿病性视网膜症等相关血管生成异常疾病的治疗。
血小板衍生生长因子(Platelet-derived Growth Factor,PDGF)属于血管内皮生长因子家族，其活性的增强在癌症和白血病中具有重要意义，是动脉粥样硬化起始阶段的重要影响因素之一，也是肝星状细胞的最强促***因子。PDGFR是一种酪氨酸激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性，与配体PDGF结合后，通过特异的酪氨酸残基去磷酸化作用启动并放大信号，促使肌动蛋白重排和发挥促有丝***、趋化等生理作用。PDGF及PDGFR族的过表达与一系列疾病如恶性肿瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄和纤维化等密切相关，目前减少PDGF信号传导的方式主要是抑制PDGFR，阻断其酪氨酸激酶磷酸化及下游信号转导。近年来研究表明，肿瘤的生长是血管生成依赖性的，肿瘤细胞能产生多种促血管生成因子，在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥重要作用。PDGF表达与肿瘤的血管生成密切相关，肿瘤细胞通过释放PDGF促血管生成，并且PDGF也能上调血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor,VEGF)的表达，VEGF也是重要的促血管生成因子，能间接介导血管生成。体内外实验研究表明，在卵巢癌、肾癌、肺癌、脑肿瘤、***癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，都检测到PDGF的过度表达。此外，PDGF信号通路的激活能增加肿瘤基质的组织间液体压(interstitial fluid pressure,IFP)，IFP增高普遍存在于实体瘤组织中，严重阻碍抗肿瘤药物有效地运输到肿瘤细胞，减少肿瘤组织对药物的摄取。目前，PDGFR主要作为抗肿瘤的靶点，PDGFR抑制剂的研究和开发也是当前的研究热点，以PDGFR为靶点的药物具有高选择性和毒副作用小的优点，但同时也具有只能抑制而难以彻底杀死肿瘤细胞的缺陷。
间质表皮转化因子(Mesenchymal to epithelial transition factor,MET)基因所编码的蛋白MET大小约为170k Da,经糖基化修饰后约为190k Da,最终通过剪切作用形成由二硫键连接的两条多肽链,即α链(50k Da)和β链(140k Da)。MET属于RON亚族，是散射因子或肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。MET蛋白是由50kD的仅亚基和145kD的B亚基通过二硫键相连的异二聚体，分为胞外域和胞内域。胞外域包含有3个功能不同的结构域：覆盖整个ol链和部分B链的N-端配体结合域(SEMA区域)、有4个保守二硫键的胱氨酸富集区域、以及免疫球蛋白样结构域。胞内域同样由3个调控区域组成：有Tyrl003磷酸化位点的近膜结构域、有Tyrl234和Tyrl235磷酸化位点的酪氨酸激酶催化结构域、以及有Tyrl349和Tyrl356结合酪氨酸的c一端多功能结合区域。HGF与Met胞外域结合后，诱导MET发生磷酸化，在C-端多功能区域募集多种细胞间质因子，如GABl(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2(生长因子受体结合蛋白-2)等，进一步吸引SHP2、P13K等分子结合在此，由此激活RAS/MAPK、P13K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。随着研究的深入，MET已被证实在多种恶性肿瘤中异常表达或基因扩增,其与肿瘤患者的预后有着密切的关系。很多原发性肿瘤中MET基因都呈现基因扩增或高表达的现象,包括肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。在肺癌中61％非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)和35％小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)都有MET基因扩增现象且MET基因拷贝数高的NSCLC患者预后相对较差。近年来随着对MET在肿瘤方面研究的深入和扩展,其逐步成为抗肿瘤治疗的重要靶点，特别是针对HGF/MET靶向治疗的抑制剂具有良好的抗肿瘤效果，MET靶点抑制剂的开发具有巨大的市场价值。
基于靶标的疗法被认为是未来癌症治疗的发展方向。已上市药物索拉非尼(多吉美)和乐伐替尼(Lenvatinib,E7080)，这两种药物均是靶向VEGF受体的多激酶抑制剂，并且是一种多靶点激酶抑制剂，但其抑瘤作用有待提高。
发明内容
有鉴于此，需要提供一种具有更突出的抑瘤作用的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物。
本发明提供一种取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，结构如式(I)所示：
其中：
R1选自甲氧基或氘代甲氧基；
R2选自甲基、氘代甲基、中的任意一种结构；
R3选自F、Cl、Br、I中的任意一种。
在其中一个实施例中，R3选自F或Cl。
在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐为有机酸或无机酸的碱式盐。
在其中一个实施例中，所述溶剂合物为水合物。
本发明还提供所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种的抑制剂的应用，或在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的两种或两种以上的多靶点抑制剂的应用。
本发明还提供所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于调控激酶活性或治疗与激酶相关疾病的药物或药物组合物中的应用，所述激酶包括MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种或多种。
本发明还提供一种用于治疗血管生成异常疾病的药物或药物组合物，包括根据所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物和生理学可接受的载体。
在其中一个实施例中，所述血管生成异常疾病包括癌症、视网膜血管形成症、新生血管性青光眼、炎症性疾病和糖尿病性视网膜症中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述癌症包括乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和/或颈癌、淋巴瘤、肉瘤、白血病、甲状腺癌、甲状旁腺癌和/或它们的远端转移癌。
在其中一个实施例中，所述癌症为结直肠癌、食管癌、胃癌及肝癌中的一种或多种。
本发明提供的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，通过具有二甲氧基取代，或由甲氧基和含吗啉杂环的烷氧基分别取代的喹唑啉结构与具有环丙基及取代或未取代苯基取代脲结构连接，所述取代脲化合物通过实验证实能够有效抑制MET、VEGFR、PDGFR和RET中一种或多种的酶活性，具有优异的抑瘤作用。利用所述取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物可以作为激酶抑制剂，制备药物或药物组合物，治疗与血管形成异常相关的疾病。
特别的，由于肿瘤的异质性和癌症治疗的复杂性，单一靶点的小分子药物仅能针对少部分肿瘤有效，且易产生耐药性，治疗效果欠佳。多靶点抑制剂可以一定程度上提高疗效，延长耐药产生时间，多靶标的疗法被认为是未来癌症治疗的发展方向。本发明提供的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物可以作为MET、VEGFR、PDGFR和RET的多靶点抑制剂，在癌症的多靶标的疗法中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为特非那定对hERG钾通道的浓度-效应关系曲线；
图2为本发明实施例化合物I-1对hERG钾通道的浓度-效应关系曲线；
图3为本发明实施例化合物I-2对hERG钾通道的浓度-效应关系曲线；
图4为本发明实施例化合物I-2对KYSE-410食管癌小鼠肿瘤体积的抑制结果图；
图5为本发明实施例化合物I-2对KYSE-410食管癌小鼠给药期间体重变化结果图；
图6为本发明实施例化合物I-2对HT-29结直肠癌小鼠肿瘤体积的抑制结果；
图7为本发明实施例化合物I-2对BGC-823胃癌小鼠肿瘤体积的抑制结果图；
图8为本发明实施例化合物I-2对SMMC-7721肝癌小鼠肿瘤体积的抑制结果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种取代脲化合物，所述化合物的，结构式如下：
其中：
R1选自甲氧基或氘代甲氧基；
R2选自甲基、氘代甲基、中的任意一种结构；
R3选自F、Cl、Br、I中的任意一种。
本发明实施例所述取代脲化合物包括活性基团A和活性基团B。活性基团A具有二甲氧基取代，或由甲氧基和含吗啉杂环的烷氧基分别取代的喹唑啉环结构。活性基团B具有环丙基及取代或未取代苯基取代脲结构。所述活性基团A和所述活性基团B通过氧连接而结合，所述取代脲化合物具有优异的抑瘤作用，尤其是作为调节激酶活性的多靶点抑制剂，用于调节细胞活性，如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和趋化，更具体为能够有效抑制MET、VEGFR、PDGFR和RET的酶活性，从而有效治疗与血管形成异常相关的疾病，特别是伴有血管形成的异常增殖疾病。
本发明实施例还提供在生物体内接受氧化、还原、水解、接合等代谢而显示所述取代脲化合物活性的化合物，或在生物体内接受氧化、还原、水解等代谢而生成所述取代脲化合物的化合物，如其药学上可接受的盐，以及所述这些化合物的溶剂合物也包括在本发明中，优选为它们的水合物。
优选的，所述药学上可接受的盐为有机酸或无机酸的碱式盐；更优选为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫氰酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐或者它们的组合。
所述取代脲化合物，R3选自F、Cl、Br、I中的任意一种。在一实施例中，所述R3优选为F或Cl，所述取代脲化合物可选自如下结构式中的任意一种：
本发明实施例所述取代脲化合物可以通过多种方法制备，本发明实施例提供一种具有较高收率的所述取代脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)由化合物(Ia)和(Ib)反应得到化合物(Ic)；
(2)由化合物(Ic)和(Id)反应得到化合物(Ie)；
(3)由化合物(Ie)和化合物(If)反应得到所述取代脲化合物；
其中，R1选自甲氧基或氘代甲氧基；
R2选自甲基、氘代甲基、中的任意一种结构；
R3选自F、Cl、Br、I中的任意一种。
化合物(Ia)和化合物(Ib)为医药中间体，可通过购买获得。步骤(1)中化合物(Ia)和化合物(Ib)在碱性催化条件下酰胺化得到化合物(Ic)。所用碱性催化剂可为有机碱或无机碱，优选的，所述碱性催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的至少一种；所用溶剂可选自四氢呋喃与水混合溶剂、乙醇与水混合溶剂、丙酮与水混合溶剂及二氯甲烷中的至少一种，其中所述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比例为1：10至10：1；反应温度为-10℃～50℃。
步骤(2)中化合物(Ic)和化合物(Id)在碱性催化条件下酰胺化得到化合物(Ie)。化合物(Id)为环丙胺，可通过购买获得。所用碱性催化剂可为有机碱或无机碱，优选的，所述碱性催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的至少一种；所用溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷及乙腈中的至少一种；反应温度为10℃～70℃。
化合物(If)为医药中间体，可通过购买获得。步骤(3)中化合物(Ie)和化合物(If)在碱性催化条件下醚化得到所述取代脲化合物，所用催化剂为强碱，优选的，所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾钠、氢化钠中的至少一种；所用溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应温度为30℃～130℃。
本发明实施例还提供所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种的抑制剂的应用，或在制备MET、VEGFR、PDGFR和PET中的两种或两种以上的多靶点抑制剂的应用。
所述VEGF包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一种或多种。所述PDGFR包括PDGFRα和/或PDGFRβ。
本发明实施例还提供所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或应用其MET、VEGFR、BRAF、PDGFR和/或RET的一种或多种抑制剂抑制剂在制备用于调控激酶活性或治疗与激酶相关疾病的药物或药物组合物中的应用。所述药物组合物包括所述取代脲化合物或该化合物药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组成的药效成分，和生理学可接受的载体。
所述药物组合物可进一步包括其他药物活性剂。
所述其他的药物活性剂包括但不限于以下列举中的至少一种：PD-1、PD-L1、来那度胺、阿地白介素、、干扰素、氨柔比星、三氧化二砷、5-氮胞苷、卡培他滨、卡铂、康士得、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、柠檬酸阿霉素脂质体、替莫唑胺、。
所述血管生成异常疾病包括癌症、新生血管性青光眼、视网膜血管形成症、糖尿病性视网膜症、炎症性疾病。所述炎症性疾病包括变形性关节炎、风湿性关节炎、干癣、延迟性过敏反应。
优选的，所述血管生成异常疾病为癌症。所述癌症包括乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和/或颈癌、淋巴瘤、肉瘤、白血病、甲状腺癌、甲状旁腺癌和/或它们的远端转移癌。更优选的，所述癌症为结直肠癌、食管癌及胃癌中的一种或多种。
优选的，所述乳腺癌是侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位导管癌或原位小叶癌；所述呼吸道癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤或胸膜肺母细胞瘤；所述脑癌是脑干瘤、眼下神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体瘤。所述生殖器官肿瘤是***癌、睾丸癌、子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌、外阴癌或子宫肉瘤；所述消化道癌是***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾腺癌；所述尿道癌是膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌；所述眼癌是眼内黑素瘤或视网膜母细胞瘤；所述肝癌是肝细胞性癌、有或无纤维板变化的肝细胞癌、胆管癌或混合的肝细胞性胆管癌；所述皮肤癌是扁平细胞癌、卡济波氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌或非黑素瘤皮肤癌；所述头颈癌是喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌或口腔癌；所述淋巴瘤是AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病或中枢神经***淋巴瘤；所述肉瘤是软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤或横纹肌肉瘤；所述白血病是急性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病或多毛细胞白血病。
通常情况下，与本发明实施例的取代脲化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或具有其的组合物组合使用细胞毒性抑制剂和/或细胞增殖抑制剂和/或肿瘤免疫疗法和/或基因疗法可实现以下目的中的至少一个：
在降低肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面与单独给药两者之一相比产生更好的效力；
降低所给予的单一疗法活性剂的给药量；
比单一疗法更容易被患者耐受，与单独活性剂的疗法和某些其他组合治疗相比具有更少的有害的药物并发症；
能够在哺乳动物特别是人中治疗更多种不同癌症类型；
在所治疗的患者中产生更高的应答率；
与标准的化疗方法相比在所治疗的患者中达到更长的存活时间；
使肿瘤发展需要更长的时间；
与已知的抗癌活性剂联合使用时产生的拮抗实例相比，所产生的效力和耐受性结果至少与单独给药活性剂时一样好。
实施例1
化合物I-1 1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的合成路线如下：
合成方法：
(1)将4-氨基-2-氯-苯酚(12.7g,0.1mol)和碳酸氢钠(16.8g，0.2mol)加入到四氢呋喃(100ml)和水(100ml)中，室温搅拌，使之呈均匀混悬状态(溶液A)。将氯甲酸苯酯(18.8g，0.12mol)溶于四氢呋喃(50mL)中形成溶液(溶液B)。向溶液A中滴加溶液B，滴加完毕后室温搅拌反应，通过TLC跟踪反应，分析确认反应完成后，进行后处理。后处理的步骤包括：将反应溶液静置分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤3次，加无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到的固体加乙酸乙酯(50mL)加热回流溶清，再加石油醚(100mL)降至室温搅拌析晶5小时，析出的晶体抽滤干燥得化合物(I-1c)15.3g，收率为62％。
(2)将向化合物(I-1c)(12.4g，0.05mol)、环丙胺(5.7g，0.1mol)和三乙胺(5g，0.05mol)加入到乙腈(150mL)中，50℃加热搅拌反应，通过TLC跟踪反应，分析确认反应完成后，进行后处理。后处理的步骤包括：降温至室温，过滤，滤饼以少量乙腈洗涤，所得固体45℃真空干燥得到化合物(I-1e)9.03g，收率为86％。
(3)将化合物(I-1e)(5.88g，0.028mol)、4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(4.49g，0.02mol)和氢氧化钠(0.96g，0.24mol)加入到DMF(50mL)中，50℃加热搅拌反应，通过TLC跟踪反应，分析确认反应完成后，进行后处理。后处理的步骤包括：向反应溶液中加入100mL水，搅拌下室温析晶，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在乙醇(250mL)中打浆，抽滤，真空干燥得化合物(I-1)7.13g，收率86％。
得到的化合物(I-1)的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.61(s,1H),8.25(d,1H),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.54(d,1H),7.43(s,1H),7.30(dd,1H),7.22(d,1H),4.11-3.96(m,6H),2.69-2.60(m,1H),0.72(q,2H),0.56-0.40(m,2H)；ESI-MS(m/z)：415.2[M+1]。
实施例2
化合物I-2 1-(2-氟-4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的合成路线如下：
合成方法可参照实施例1，步骤(1)和步骤(2)中当量比例及反应条件均不变，步骤(3)中反应物当量不变，反应条件为40℃加热搅拌反应。后处理的步骤包括：向反应溶液中加入100mL水，搅拌下室温析晶，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在乙醇(200mL)中打浆，抽滤，真空干燥得化合物(I-2)6.05g，收率76％。
得到的化合物(I-2)的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.62(s,1H),8.26(d,1H),8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.55(d,1H),7.43(s,1H),7.32(d,1H),7.20(d,1H),4.12-3.96(m,6H),2.70-2.60(m,1H),0.73(q,2H),0.57-0.41(m,2H)；ESI-MS(m/z):399[M+1]。
实施例3
化合物I-3 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的合成路线如下：
合成方法可参照实施例1，步骤(1)和步骤(2)中当量比例及反应条件均不变，步骤(3)中反应物当量不变，反应条件为50℃加热搅拌反应。后处理的步骤包括：减压浓缩除去约40mL DMF溶剂，向反应溶液中加入50mL水，搅拌下室温析晶，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在乙醇(100mL)中重结晶，抽滤，45℃真空干燥得化合物(I-3)4.86g，收率46％。
得到的化合物(I-3)的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.61(s,1H),8.25(d,1H),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.54(d,1H),7.43(s,1H),7.30(d,2.5Hz,1H),7.22(d,1H),4.31(t,2H),4.08(s,3H),3.71-3.77(m,4H),2.60-2.65(m,2H),2.44-2.57(m,5H),2.07-2.18(m,2H),0.72(q,J＝6.5Hz,2H),0.56–0.40(m,2H)；ESI-MS(m/z):528.2[M+1]。
实施例4
化合物I-4 1-(2-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的合成路线如下：
合成方法可参照实施例1，步骤(1)和步骤(2)中当量比例及反应条件均不变，步骤(3)中反应物当量不变，反应条件为70℃加热搅拌反应。后处理的步骤包括：减压浓缩除去约40mL DMF溶剂，向反应溶液中加入50mL水，搅拌下室温析晶，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次。所得固体在乙醇(150mL)中重结晶，抽滤，45℃真空干燥得化合物(I-4)7.36g，收率72％。
得到的化合物(I-4)的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.56(s,1H),8.12-8.19(m,2H),7.54(d,1H),7.39(d,1H),7.30-7.33(m,1H),7.07-7.09(m,1H),6.80(m,1H),4.25(t,2H),3.99(s,3H),3.64-3.70(m,4H),2.53-2.58(m,2H),2.39-2.50(m,5H),2.05-2.16(m,2H),0.65(m,2H),0.42(m,2H)；ESI-MS(m/z):512.2[M+1]。
实施例5
化合物I-5 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的合成路线如下：
合成方法及后处理可参照实施例3，得到得化合物(I-5)，收率46％。
得到的化合物(I-5)的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.60(s,1H),8.24(d,1H),8.01(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,1H),7.42(s,1H),7.31(m,1H),7.21(d,1H),4.25-4.32(m,2H),4.11-3.96(m,6H),3.66-3.73(m,4H),2.85-2.94(m,2H),2.69-2.54(m,5H),0.72(q,2H),0.56–0.40(m,2H)；ESI-MS(m/z):514.2[M+1]。
实施例6
化合物I-6 1-(2-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的合成路线如下：
合成方法及后处理可参照实施例4，得到得化合物(I-6)，收率72％。
得到的化合物(I-6)的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.57(s,1H),8.14-8.19(m,2H),7.56(d,1H),7.41(d,1H),7.31-7.35(m,1H),7.08-7.10(m,1H),6.82(m,1H),4.28-4.35(m,2H),3.97-3.99(m,6H),3.69-3.77(m,4H),2.88-2.98(m,2H),2.73–2.57(m,5H),0.65(m,2H),0.42(m,2H)；ESI-MS(m/z):498.2[M+1]。
实验例1取代脲化合物I-1～I-6对酶的体外活性抑制实验
采用Thermo Fisher scientific的Z’-LYTETM检测取代脲化合物I-1～I-6对各种酶活性的抑制效果。检测中使用的激酶均为市售，检测方法按照Z’-LYTETM常规操作方法进行。
(一)各试剂及配制条件：
1、1×激酶缓冲液A(50mM HEPES(pH 7.5)，0.01％BRIJ-35,10mM MgCl2,4mMMnCl2,1mM EGTA,2mM DTT)
1×激酶缓冲液B(50mM HEPES(pH 7.5)，0.01％BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA)
激酶反应中，采用1×激酶缓冲液A或1×激酶缓冲液B稀释ATP溶液、底物、酶和化合物。
2、待测化合物工作液
将实施例1-6得到的化合物精确称量，加入二甲基亚砜(DMSO)溶剂形成母液，然后使用激酶缓冲液配制待测化合物I-1～I-6溶液至所需浓度；
3、4×ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)工作液
用1×激酶缓冲液B配制ATP至反应终浓度的4倍。
4、2×Z’-LYTETM肽底物/酶工作液
VEGFR1酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液A配制肽底物Tyr 04和VEGFR1酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时的10μL VEGFR1酶/肽底物混合液包括2.64ng-12.5ng VEGFR1和2μMTyr 04，50mMHEPES(pH 7.5)，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2,2mM MnCl2,1mM EGTA,1mM DTT。
VEGFR3酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液A配制肽底物Tyr 04和VEGFR3酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时的10μL VEGFR3酶/肽底物混合液包括2ng-20ng VEGFR3、2μM Tyr 04和50mM HEPES(pH 7.5)，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，2mM MnCl2,1mM EGTA,1mM DTT。
VEGFR2酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液B配制肽底物Tyr 01和VEGFR2酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时的10μL VEGFR2酶/肽底物混合液包括0.75ng-15ng VEGFR2、2μM Tyr 01和50mMHEPES(pH 7.5)，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2,1mM EGTA。
PDGFRα酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液A配制肽底物Tyr 04和PDGFRα酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时的10μL PDGFRα酶/肽底物混合液包括1.54ng-22.6ng PDGFRα、2μM Tyr 04、50mMHEPES(pH7.5)，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2,2mM MnCl2，1mM EGTA,1mM DTT。
PDGFRβ酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液A配制肽底物Tyr 04和PDGFRβ酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时的10μL PDGFRβ酶/肽底物混合液包括7ng-50ng PDGFRβ、2μM Tyr 04、50mM HEPES(pH7.5),0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，2mM MnCl2,1mM EGTA,1mM DTT。
RET酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液B配制肽底物Tyr 02和RET酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时10μL RET酶/肽底物混合液包括0.49ng-3.64ng RET、2μM Tyr02和50mM HEPES(pH 7.5),0.01％BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA。
MET酶/肽底物混合液：
用1×激酶缓冲液B配制肽底物Tyr 06和MET酶至反应终浓度的2倍。最终激酶反应时MET酶/肽底物混合液包括0.49ng-7.84ng MET、2μM Tyr 06和50mM HEPES(pH 7.5),0.01％BRIJ-35,10mM MgCl2,1mM EGTA。
其中，HEPES为N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸，BRIJ-35为十二烷基聚乙二醇醚，EGTA为乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸，Tyr为酪氨酸，Ser为丝氨酸，DTT为二硫苏糖醇，MEK1为促***素原活化蛋白激酶-1，ERK2为细胞外调节蛋白激酶-2，Thr为苏氨酸。
(二)Z’-LYTETM筛选方案及测定条件为：
在384孔板中加入用缓冲液稀释的待测化合物，酶/肽底物混合液，ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)，30秒盘摇，室温培养1小时进行激酶反应；
每孔加入荧光增强剂，室温孵育1小时；
利用荧光分析仪分别读取各孔445nm和520nm处荧光强度数据，对数据进行处理，得到取代脲化合物对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、RET和MET酶活性的抑制率IC50值。
具体的，所述数据处理方法为：将利用荧光分析仪读取的数据进行整理，根据公式计算各孔445nm和520nm处荧光强度的比值(Ratio445/520)以及各孔的相对抑制率。所述抑制率IC50值为包含化合物的活性样品进行浓度稀释后检测的相对抑制率，通过Xlfit软件作图求算得到。
实验结果如表1所示：
表1化合物I-1～I-6对酶的活性抑制率
由上述实验结果可知，本发明实施例提供的取代脲化合物I-1～I-6对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、RET及MET的半抑制浓度IC50值均在纳摩尔级别，表明所述取代脲化合物I-1～I-6对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、RET及MET各靶点均具有较强的结合作用，在极低的浓度下即可有效抑制酶活性。
实验例2取代脲化合物I-1和I-2对hERG(钾离子通道)的抑制
(一)实验步骤：
1、细胞准备
将HEK-293细胞(来源于军事医学科学院)用PBS(磷酸缓冲盐溶液)进行冲洗，用Tryple(胰酶替代物)溶液进行消化分离，用DMEM培养基(Dulbecco's modified eaglemedium)使细胞再次悬浮并存于离心管中备用。膜片钳记录之前，将细胞滴加于玻璃底的灌流槽或35mm的培养皿中，确保细胞具有一定密度且细胞呈单个分离状态。
2、电生理试验
采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流，取上述准备好的细胞悬液加于培养皿中，置于倒置显微镜载物台上，待细胞贴壁后，用细胞外液灌流；
玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，充灌电极内液后其入水电阻值为2MΩ-5MΩ；建立全细胞记录模式后，保持钳制电位为-80mV，给予去极化电压至+60mV，时程为850ms，然后复极化至-50mV，时程为1275ms，引出hERG尾电流。每15秒钟重复一次脉冲程序，贯穿整个实验；
电流稳定后采用从低浓度到高浓度胞外连续灌流给药的方式。从低浓度开始，持续灌流至药效稳定，然后进行下一浓度的灌流。本发明实施例1和实施例2制备的取代脲化合物I-1和I-2分别作为供试品，将供试品溶于DMSO中，用细胞外液稀释至所需浓度，测试5个不同浓度的供试品和4个浓度阳性对照对hERG尾电流的阻断效应，阳性对照为特非那定(Terfenadine)，对心脏有毒副作用。
(二)数据采集与分析
通过PatchMadter软件进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大器放大信号，滤波为10KHz。使用FitMaster，EXCEL和SPASS 21.0等进行进一步数据分析和曲线拟合。数据均以均值±标准差表示。在数据处理中，判断对hERG的阻断效应时，将尾电流的峰值和其基线进行校正。用尾流的抑制率表示不同浓度下各化合物的作用。抑制率＝100×(给药前尾电流峰值-给药后尾电流峰值)/给药前尾电流峰值％。以测试物的浓度为横轴，以归一化处理的电流抑制率为纵轴，作浓度-效应曲线，经Hill方程拟合得到测试物的半抑制浓度IC50数值。
(三)实验结果
实验结果如图1～3及表2所示，本发明实施例提供的取代脲化合物I-1和I-2对hERG电流的IC50值均大于30μM，对hERG通道没有明显的抑制作用，说明本发明实施例提供的化合物I-1和I-2无心脏毒性。
表2化合物I-1、I-2对hERG电流的IC50值
化合物或阳性对照品 IC<sub>50</sub>(μM) 完成样本量(N)
I-1 >30 2
I-2 >30 2
特非那定(阳性对照) 0.042 3
采用动物实验检测取代脲化合物I-2在体内的抗肿瘤活性，并与卡博替尼和乐伐替尼进行对照，所述肿瘤为食管癌、结直肠癌肿瘤、胃癌、肝癌。
实验例3取代脲化合物I-2在体内的抗食管癌肿瘤活性
1、肿瘤模型的建立
将KYSE-410食管癌细胞(来源于军事医学科学院)用含10％胎牛血清的高糖DMEM于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上融合率且达到所需量时，消化收集细胞，与基质胶1:1混悬。将约2×106个胃癌细胞、食管癌细胞、结直肠癌细胞分别注射入每只裸小鼠左侧腋下。
2、实验动物分组及给药
待肿瘤生长至100mm3～300mm3后，将动物随机分组，每组6只，按不同的给药形式喂养，分别为：
(1)模型组：每天灌胃0.5％羧甲基纤维素钠溶剂；
(2)化合物I-2受试组1：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(3)化合物I-2受试组2：每天灌胃5mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(4)化合物I-2受试组3：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(5)化合物I-2受试组4：每天灌胃20mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(6)阳性对照组1：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的乐伐替尼溶液；
(7)阳性对照组2：每天灌胃30mg/kg(小鼠体重)的乐伐替尼溶液。
每隔相同的时间称重一次，记录小鼠的体重、肿瘤体积，并计算相对肿瘤体积(RTV)。其中，RTV计算公式为RTV＝Vt/V0，其中Vt是代表给药后第t天的肿瘤体积，V0是开始给药当天的肿瘤体积。
实验结果如图4和图5所示，从图4可以看出化合物I-2从低剂量(3mg/kg)到高剂量(20mg/kg)对食管癌的抑制作用都强于大剂量的阳性药乐伐替尼(10mg/kg和30mg/kg)，说明化合物I-2的抗食管癌肿瘤效果优于乐伐替尼；图5显示给予化合物I-2的实验组小鼠体重保持稳定，而给予乐伐替尼的实验组小鼠有明显的体重下降，说明化合物I-2的安全性比乐伐替尼更好，副作用更小。
实验例4取代脲化合物I-2在体内的抗结直肠癌肿瘤活性
1、肿瘤模型的建立
将HT-29结直肠癌细胞(来源于军事医学科学院)用含10％胎牛血清的高糖DMEM于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上融合率且达到所需量时，消化收集细胞，与基质胶1:1混悬。将约2×106个胃癌细胞、食管癌细胞、结直肠癌细胞分别注射入每只裸小鼠左侧腋下。
2、实验动物分组及给药
待肿瘤生长至100mm3～300mm3后，将动物随机分组，每组6只，按不同的给药形式喂养，分别为：
(1)模型组：每天灌胃0.5％羧甲基纤维素钠溶剂；
(2)化合物I-2受试组1：每天灌胃2mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(3)化合物I-2受试组2：每天灌胃5mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(4)化合物I-2受试组3：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(5)阳性对照组：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的乐伐替尼溶液。
每隔相同的时间称重一次，记录小鼠的体重、肿瘤体积，并计算相对肿瘤体积(RTV)。其中，RTV计算公式为RTV＝Vt/V0，其中Vt是代表给药后第t天的肿瘤体积，V0是开始给药当天的肿瘤体积。
实验结果如图6所示，从图6可以看出化合物I-2从低剂量(2mg/kg)到高剂量(10mg/kg)对结直肠癌的抑制作用都强于大剂量的阳性药乐伐替尼(10mg/kg)，说明化合物I-2的抗结直肠癌肿瘤效果也优于乐伐替尼。
实验例5取代脲化合物I-2在体内的抗胃癌肿瘤活性
1、肿瘤模型的建立
将BGC-823胃癌细胞(来源于军事医学科学院)用含10％胎牛血清的高糖DMEM于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上融合率且达到所需量时，消化收集细胞，与基质胶1:1混悬。将约2×106个胃癌细胞、食管癌细胞、结直肠癌细胞分别注射入每只裸小鼠左侧腋下。
2、实验动物分组及给药
待肿瘤生长至100mm3～300mm3后，将动物随机分组，每组6只，按不同的给药形式喂养，分别为：
(1)模型组：每天灌胃0.5％羧甲基纤维素钠溶剂；
(2)化合物I-2受试组1：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(3)化合物I-2受试组2：每天灌胃5mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(4)化合物I-2受试组3：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(5)阳性对照组：每天灌胃30mg/kg(小鼠体重)的卡博替尼溶液。
每隔相同的时间称重一次，记录小鼠的体重、肿瘤体积，并计算相对肿瘤体积(RTV)。其中，RTV计算公式为RTV＝Vt/V0，其中Vt是代表给药后第t天的肿瘤体积，V0是开始给药当天的肿瘤体积。
实验结果如图7所示，从图7可以看出化合物I-2从低剂量(3mg/kg)到高剂量(10mg/kg)对胃癌的抑制作用都强于大剂量的阳性药卡博替尼(30mg/kg)，说明化合物I-2的抗未癌肿瘤效果优于卡博替尼。
实施例6取代脲化合物I-2在体内的抗肝癌肿瘤活性
1、肿瘤模型的建立
将SMMC-7721肝癌细胞(来源于军事医学科学院)用含10％胎牛血清的高糖DMEM于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上融合率且达到所需量时，消化收集细胞，与基质胶1:1混悬。将约2×106个胃癌细胞、食管癌细胞、结直肠癌细胞分别注射入每只裸小鼠左侧腋下。
2、实验动物分组及给药
待肿瘤生长至100mm3～300mm3后，将动物随机分组，每组6只，按不同的给药形式喂养，分别为：
(1)模型组：每天灌胃0.5％羧甲基纤维素钠溶剂；
(2)化合物I-2受试组1：每天灌胃5mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(3)化合物I-2受试组2：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的化合物I-2溶液；
(4)阳性对照组：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的乐伐替尼溶液。
实验结果如图8所示，从图8可以看出化合物I-2从低剂量(3mg/kg)到高剂量(10mg/kg)均对胃癌有强烈的抑制作用，且在高剂量10mg/kg时化合物I-2比阳性药乐伐替尼具有更强的体内抗肝癌肿瘤效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于，结构如式(I)所示：
其中：
R1选自甲氧基或氘代甲氧基；
R2选自甲基、氘代甲基、中的任意一种结构；
R3选自F、Cl、Br、I中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于，R3选自F或Cl。
3.根据权利要求1所述的取代脲化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为有机酸或无机酸的碱式盐。
4.根据权利要求1所述的取代脲化合物的溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物为水合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种的抑制剂的应用，或在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的两种或两种以上的多靶点抑制剂的应用。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于调控激酶活性或治疗与激酶相关疾病的药物或药物组合物中的应用，其特征在于，所述激酶包括MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种或多种。
7.一种用于治疗血管生成异常疾病的药物或药物组合物，其特征在于，包括根据权利要求1至4中任一项所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物和生理学可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物或药物组合物，其特征在于，所述血管生成异常疾病包括癌症、视网膜血管形成症、新生血管性青光眼、炎症性疾病和糖尿病性视网膜症中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药物或药物组合物，其特征在于，所述癌症包括乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和/或颈癌、淋巴瘤、肉瘤、白血病、甲状腺癌、甲状旁腺癌和/或它们的远端转移癌。
10.根据权利要求8所述的药物或药物组合物，其特征在于，所述癌症为结直肠癌、食管癌、胃癌及肝癌中的一种或多种。
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