CN109528628B - 一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109528628B CN109528628B CN201811534006.1A CN201811534006A CN109528628B CN 109528628 B CN109528628 B CN 109528628B CN 201811534006 A CN201811534006 A CN 201811534006A CN 109528628 B CN109528628 B CN 109528628B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- levocarnitine
- pharmaceutical composition
- water
- sensitive
- gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种包含左卡尼汀的药物组合物及其相应的制备方法和医药用途。具体而言,本发明的药物组合物包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水,是一种温度敏感型原位凝胶制剂。与普通眼用制剂相比,本发明的温敏原位凝胶制剂具有如下特点:1)具有凝胶剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性;2)具有与黏膜组织亲和力强、滞留时间长、局部药物浓度高、生物利用度高等优点;3)可避免普通油脂性眼膏剂产生的“糊视现象”,降低对眼部的刺激性;4)制备简单,使用方便,大大增加了患者的顺应性;5)用药剂量可以准确控制,并达到药用活性成分的缓控释效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种包含左卡尼汀的药物组合物及其相应的制备方法和医药用途。
背景技术
干眼症(Dry Eye Disease),又称角结膜干燥症(Keratoconjunctivitis Sicca),是指由任何原因造成的泪液的质或量异常或者动力学异常,进而导致泪膜稳定性下降,并伴有眼部不适和/或眼表组织病变等特征的多种疾病的总称,其常见症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、异物感、痛灼热感、分泌物粘稠、怕风、畏光、对外界刺激敏感等;较严重者,眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮且有丝状物粘附,日久则可造成角结膜病变,并影响视力。另外,干眼病患者的泪液渗透压显著升高,其渗透压为(326±22.1)mOsmol/L,正常人泪液渗透压为(302±9.7)mOsmol/L。用316mOsmol/L作为干眼症的诊断指标,其敏感性和特异性优于任何其他的诊断指标。
目前,干眼症的治疗方法有泪液替代疗法、泪液维持疗法、泪液刺激疗法、抗炎疗法、手术治疗、物理疗法等(参见Jones L.et al.,TFOS DEWS II Management and TherapyReport[J],Ocul.Surf.,2017,15(3):575-628),其中以人工泪液点眼为主要的治疗方法,但该方法治标不治本,并且生物利用度低;泪液替代疗法(如自体血清来源)有很大的局限性,制备及保存不方便;抗炎药物(如糖皮质激素)长期应用可能会引起眼压升高、白内障;此外,患者对手术治疗的接受程度低,因此选择手术的人群很少。
卡尼汀(Carnitine,又称肉毒碱)有左旋(L-)、右旋(D-)和消旋(DL-)三种光学异构体形式,但只有左旋卡尼汀(简称左卡尼汀)具有体内生物活性。左卡尼汀(L-Carnitine,又称左旋肉碱,结构如上所示),化学名为(R)-3-羟基-4-(三甲基铵基)丁酸内盐,分子式为C7H15NO3,分子量为161.20,是一种白色结晶性粉末,有强引湿性,在水、乙醇中易溶,在丙酮、***、苯中几乎不溶。左卡尼汀的化学结构类似于胆碱,与氨基酸相近但又不同,不用于蛋白质的合成,对脂溶性维生素(如维生素E、A和D)及钙、磷等微量元素的吸收具有协同作用(参见朱宏明等,左卡尼汀的药理及临床应用研究进展[J],天津药学,2014,26(04):58-63)。另外,作为一种抗氧化剂,左卡尼汀能够有效清除自由基,降低脂质过氧化,阻断氧自由基导致的细胞凋亡,在维持膜的稳定中具有保护作用(参见马婧等,左卡尼汀在生殖医学中的应用研究进展[J],疑难病杂志,2017,16(11):1175-1178/1184)。
目前,左卡尼汀在临床上主要用于心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病并发症、肝脏疾病、中枢神经***退行性疾病及男科疾病等疾病的治疗。此外,左卡尼汀还具有抗凋亡、抗氧化特性,用于治疗眼部病变,角膜组织修复及眼科手术等,其抗凋亡特性可以改善角质细胞、上皮细胞和内皮细胞的细胞迁移、增殖和粘附,有利于角膜的修复(参见Peluso G.etal.,Carnitine:an osmolyte that plays a metabolic role[J],Journal of CellularBiochemistry,2000,80(1):1-10)。针对初发型干眼症或干眼症早期阶段来说,高渗是最典型的病程和病因,而左卡尼汀的渗透压调节作用可以有效改善干眼症的高渗症状。作为一种细胞相容性物质,左卡尼汀在极端渗透压下通过平衡渗透压来保护细胞,而不影响细胞新陈代谢,其渗透保护效应取决于药物摄取的量及其保留时间,因此国际干眼治疗指南推荐将其作为一种渗透保护剂来使用。然而,国内关于左卡尼汀治疗干眼症方面的报道很少,霍剑制备了左卡尼汀滴眼液,采用光镜观察了角膜上皮形态、角膜上皮厚度测量、光镜观察结膜上皮形态、杯状细胞计数、扫描电子显微镜观察角膜上皮等组织病理学方法,进一步证实了左卡尼汀对高渗盐水滴眼诱导的小鼠干眼模型眼表具有保护作用(参见霍剑,左卡尼汀对高渗盐水诱导的小鼠干眼模型眼表保护作用的初步研究[D],第三军医大学,2012)。
传统的眼用制剂(如滴眼液、软膏剂等)在使用时存在一些弊端。由于眼球表面容积很有限,且泪液由鼻泪管排掉的速度又很快,导致药物在眼部的滞留时间短,药物流失量大,生物黏附性较差,生物利用度低。此外,因药物流失而需频繁给药又会造成药物不良反应风险增加。某些滴眼液含有防腐剂,虽说微量防腐剂对眼睛损伤并不大,但长期过度接触防腐剂可能会对眼睛产生伤害,导致正常泪膜受到破坏,角膜上皮细胞出现损伤,易继发其他眼部疾病。虽然眼膏剂在结膜囊内的保留时间比滴眼剂长,但其缺点是有油腻感、视力模糊及眼睑起壳,因此一般只能夜间用药。眼内***剂的患者耐受性差。虽然眼用普通凝胶剂可以减少药物在眼部的流失,提高生物利用度,延长在角膜上的滞留时间,达到缓释作用,但以凝胶形式给药时,剂量不准确(定量困难),给药前粘度较大,存在给药困难、患者耐受性差等问题,缺乏良好的铺展性,限制了其在眼部的应用。因此,为左卡尼汀寻找新型眼用制剂形式并开发成药显得尤为必要。
发明内容
发明要解决的问题
针对现有的用于预防和/或治疗干眼症的局部施用(眼用)药物制剂存在的眼部滞留时间短、流失量大、生物利用度低、患者耐受性差等问题,本发明提供了一种包含左卡尼汀的药物组合物及其相应的制备方法和医药用途。
用于解决问题的方案
一方面,本发明提供了一种包含左卡尼汀的药物组合物,其包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水。
优选地,所述包含左卡尼汀的药物组合物为包含左卡尼汀的温敏原位凝胶。
进一步地,在所述药物组合物中,所述凝胶基质选自泊洛沙姆、多糖或其衍生物、聚(甲基)丙烯酸或其衍生物、聚乙二醇或其衍生物、聚乳酸或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、聚乙烯醇或其衍生物中的任意一种或其任意比例的混合物,优选泊洛沙姆,更优选泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述增粘剂选自羧甲基纤维素(CMC)或其盐、透明质酸(HA)或其盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基瓜尔胶(HP-guar)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙二醇(PEG)、葡聚糖(DEX)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbomer)中的任意一种或其任意比例的混合物,优选羧甲基纤维素或其盐、透明质酸或其盐中的任意一种或其任意比例的混合物,更优选羧甲基纤维素钠、透明质酸钠中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述制药用水选自纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的任意一种或其任意比例的混合物。
可选地,除了左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水以外,所述药物组合物还包含渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、渗透调节剂、电解质、防腐剂、环糊精中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、硼酸、硼砂中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述pH调节剂选自柠檬酸和/或其盐(例如柠檬酸-柠檬酸钠)、磷酸和/或其盐(例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠)、硼酸和/或其盐(例如硼酸-硼酸钠)中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述抗氧化剂选自亚硫酸盐(例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠)、焦亚硫酸盐(例如焦亚硫酸钠)、硫代硫酸盐(例如硫代硫酸钠)、维生素(例如维生素C、维生素E等)、氨基酸或其衍生物(例如乙酰半胱氨酸)、蛋白质(例如硒蛋白P)、黄酮(例如槲皮素)、没食子酸或其衍生物(例如没食子酸、没食子酸丙酯、儿茶素没食子酸盐等)中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述渗透调节剂选自透明质酸、甜菜碱、赤藓糖醇、海藻糖中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述电解质选自盐酸盐(又称氯化物,例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌等)类、磷酸盐(例如磷酸钠)类、硼酸盐(例如硼酸钠)类、碳酸盐(例如碳酸氢钠)类中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地,在所述药物组合物中,所述防腐剂选自亚氯酸盐(例如亚氯酸钠)、季铵盐(例如苯扎氯铵、苯扎溴铵等)、聚季铵盐(例如聚季铵盐-1)、尼泊金酯(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等)、有机汞(例如硝酸苯汞、硫柳汞等)、过硼酸盐(例如过硼酸钠)、三氯叔丁醇、苯乙醇中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:左卡尼汀:1g。
优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:凝胶基质:0~45g,但不为0。更优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:凝胶基质:20~30g。最优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:凝胶基质:22~25g。
优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:增粘剂:0~1.3g,但不为0。更优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:增粘剂:0~0.6g,但不为0。最优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:增粘剂:0.1~0.2g。
优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:左卡尼汀:1g;凝胶基质:0~45g,但不为0;增粘剂:0~1.3g,但不为0;余量为制药用水。更优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:左卡尼汀:1g;凝胶基质:20~30g;增粘剂:0~0.6g,但不为0;余量为制药用水。最优选地,每100mL所述药物组合物包含下列组分:左卡尼汀:1g;凝胶基质:22~25g;增粘剂:0.1~0.2g;余量为制药用水。
进一步地,在所述药物组合物中,所述凝胶基质为泊洛沙姆407(P407)和泊洛沙姆188(P188)的混合物。优选地,所述泊洛沙姆407与所述泊洛沙姆188的重量比为2:1~10:1,优选4:1~8:1,更优选6:1。
进一步地,在所述药物组合物中,所述增粘剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和透明质酸钠(HA-Na)的混合物。优选地,所述羧甲基纤维素钠与所述透明质酸钠的重量比为3:1~8:1,优选4:1~6:1,更优选5:1。
另一方面,本发明提供了上述包含左卡尼汀的药物组合物的制备方法,其包括下列步骤:
1)制备增粘剂水溶液:将增粘剂加入到一部分制药用水中,室温下使其分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液;
2)制备空白温敏原位凝胶:将凝胶基质加入到步骤1)中得到的增粘剂水溶液中,搅拌均匀,于4℃下放置24小时以上,得到空白温敏原位凝胶;
3)制备载药温敏原位凝胶:将左卡尼汀加入到步骤2)中得到的空白温敏原位凝胶中,放置至室温,补加另一部分制药用水至全量,搅拌均匀,得到载药温敏原位凝胶,即为包含左卡尼汀的药物组合物。
进一步地,在所述制备方法中,所述制药用水为纯化水。
进一步地,在所述制备方法中,所述一部分制药用水为总量70%的制药用水。
优选地,在所述制备方法的步骤2)中,将凝胶基质和左卡尼汀同时加入到步骤1)中得到的增粘剂水溶液中,搅拌均匀,于4℃下放置24小时以上,放置至室温,补加另一部分制药用水至全量,搅拌均匀,得到载药温敏原位凝胶,即为包含左卡尼汀的药物组合物。
再一方面,本发明提供了上述包含左卡尼汀的药物组合物在制备用于预防和/治疗干眼症的药物中的用途。
进一步地,在所述用途中,所述干眼症为初发型干眼症。
发明的效果
与普通眼用制剂相比,本发明的包含左卡尼汀的药物组合物(眼用温敏原位凝胶制剂)基于优化的凝胶基质配方而具有独特的溶液-凝胶转变性质,因而使其具有如下特点:(1)具有凝胶剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性;(2)具有与黏膜组织亲和力强、滞留时间长、局部药物浓度高、生物利用度高等优点;(3)可避免普通油脂性眼膏剂产生的“糊视现象”,降低对眼部的刺激性;(4)制备简单,使用方便,大大增加了患者的顺应性;(5)用药剂量可以准确控制,并达到药用活性成分的缓控释效果。
附图说明
图1为左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的体外释放试验结果。
图2为左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的兔眼角膜透过性试验结果。
图3为左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的眼表滞留时间试验结果。
图4为左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的药效试验结果。
具体实施方式
首先,本发明提供了一种包含左卡尼汀的药物组合物。从配方组成上来看,该药物组合物主要包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水。
在本发明的一些实施方案中,上述包含左卡尼汀的药物组合物为包含左卡尼汀的温敏原位凝胶。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“左卡尼汀”是指左旋的肉毒碱(又称左旋肉碱),其既可以以游离碱形式存在,也可以以与药学上可接受的无机酸或有机酸形成的酸加成盐形式存在,还可以以水合物、溶剂化物或前药(例如乙酰左卡尼汀)形式存在。另外,以上述任何一种形式存在的左卡尼汀既可以为无定形物,也可以为晶体(包括多晶型物)。因此,以上述任意一种形式存在的左卡尼汀均包括在本发明的保护范围当中。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的左卡尼汀为以游离碱形式存在的左卡尼汀。在一些优选的实施方案中,上述以游离碱形式存在的左卡尼汀为无定形物。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的左卡尼汀为以药学上可接受的无机酸的酸加成盐形式存在。在一些优选的实施方案中,上述以药学上可接受的无机酸的酸加成盐形式存在左卡尼汀为左卡尼汀盐酸盐。在一些更优选的实施方案中,上述左卡尼汀盐酸盐为无定形物。在另一些更优选的实施方案中,上述左卡尼汀盐酸盐为结晶性粉末。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的左卡尼汀为以药学上可接受的有机酸的酸加成盐形式存在。在一些优选的实施方案中,上述以药学上可接受的有机酸的酸加成盐形式存在左卡尼汀为左卡尼汀酒石酸盐。在一些更优选的实施方案中,上述左卡尼汀酒石酸盐为无定形物。在另一些更优选的实施方案中,上述左卡尼汀酒石酸盐为结晶性粉末。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“凝胶基质”是指用于形成凝胶的基质材料。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的凝胶基质为温度敏感型凝胶基质,主要成分为温敏高分子聚合物,选自泊洛沙姆(又称聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物)、多糖或其衍生物(包括木聚糖、葡聚糖、木葡聚糖等)、聚(甲基)丙烯酸或其衍生物、聚乙二醇或其衍生物、聚乳酸或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(又称聚维酮)或其衍生物、聚乙烯醇或其衍生物中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的凝胶基质为泊洛沙姆,例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188中的任意一种或其任意比例的混合物。当温敏型凝胶在给药部位施用后,温度敏感聚合物因施用处温度的变化而迅速形成非化学交联的凝胶,其具体机制主要取决于聚合物的组成结构单元及交联方式。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“增粘剂”是指用于调节凝胶体系粘度以及凝胶与施用部位之间的粘附性的一类药用辅料。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的增粘剂选自羧甲基纤维素或其盐、透明质酸或其盐、羟丙基甲基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的增粘剂选自羧甲基纤维素或其盐(例如羧甲基纤维素钠)、透明质酸或其盐(例如透明质酸钠)中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些更优选的实施方案中,上述药物组合物中的增粘剂为羧甲基纤维素或其盐、透明质酸或其盐中的任意一种或其任意比例的混合物,例如羧甲基纤维素钠、透明质酸钠中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“制药用水”是指在药物制剂的生产工艺中使用的水,主要包括饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水等不同等级。其中,术语“饮用水”是指可以不经处理、直接供给人体饮用的水;术语“纯化水”是指以饮用水作为原水,经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法精制而成的水,其质量标准高于饮用水;术语“注射用水”是指以纯化水为原水,经特殊设计的蒸馏器(例如多效蒸馏水机、气压式蒸馏水机等)蒸馏,冷凝后再经膜过滤精制而成的水,其质量标准高于纯化水;术语“灭菌注射用水”是指以注射用水作为原水,经灭菌处理精制而成的水,其质量标准高于注射用水。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的制药用水选自纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的制药用水为纯化水。在另一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的制药用水为注射用水。
为了进一步改善理化性质,除了左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水以外,上述药物组合物还包含渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、渗透调节剂、电解质、防腐剂、环糊精中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“渗透压调节剂”是指用于调节凝胶体系渗透压的一类药用辅料。通常,将与血浆或泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液(大致相当于0.9%的NaCl溶液),可供眼用使用的药物制剂的渗透压应当尽量与泪液等渗,因为高渗溶液由于能够吸收水分而使眼组织脱水进而产生不适感,而低渗溶液则能够使角膜组织膨胀进而引起疼痛。渗透压过高或过低均可刺激眼球,影响疗效。一般眼科制剂中的主药含量较低,若以蒸馏水配制,溶液的渗透压大多相当于0.5%的NaCl溶液(甚至更低),眼睛无法耐受这种低渗条件,有效的解决方法之一就是向其中添加渗透压调节剂,以便使渗透压处于适宜的范围内。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、硼酸、硼砂中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的渗透压调节剂为氯化钠和氯化钾的混合物。该混合物既能够有效调节凝胶体系的渗透压,又能够保持眼部细胞内外的钾钠平衡。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“pH调节剂”(又称酸度调节剂)是指用于调节凝胶体系pH值并使其保持在特定范围内的一类药用辅料。作为最敏感且最易受到外界环境刺激的器官,眼睛对于周围环境的pH值是极为挑剔的。在正常情况下,眼睛可以耐受的pH值介于5.0~9.0之间,小于5.0或者大于11.0将会产生明显的不适感,且碱性条件更容易损伤角膜。最适宜的pH值介于6.0~8.0之间,在此范围内眼睛无不适感。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的pH调节剂选自柠檬酸和/或其盐(例如柠檬酸-柠檬酸钠)、磷酸和/或其盐(例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠)、硼酸和/或其盐(例如硼酸-硼酸钠)中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的pH调节剂为磷酸和/或其盐。上述磷酸和/或其盐为磷酸、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、磷酸盐中的至少任意两种的组合,例如磷酸/磷酸二氢钠(钾)、磷酸二氢钠(钾)/磷酸氢二钠(钾)、磷酸氢二钠(钾)/磷酸钠(钾)等。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的pH调节剂为磷酸二氢钠(钾)/磷酸氢二钠(钾)。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“抗氧化剂”是指能够防止或延缓药物活性成分被氧化,从而提高其稳定性并延长其贮存期的一类药用辅料。利用其氧化电势比主药低的属性,抗氧化剂可以优先与环境中的氧(或其他具有氧化能力的物质)作用,而使药物的理化性质保持稳定。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的抗氧化剂选自亚硫酸盐(例如Na2SO3、NaHSO3)、焦亚硫酸盐(例如Na2S2O5)、硫代硫酸盐(例如Na2S2O3)、维生素(例如VC、VE)、氨基酸或其衍生物(例如Ac-Cys-OH)、蛋白质(例如硒蛋白P)、黄酮(例如槲皮素)、没食子酸或其衍生物(例如没食子酸、没食子酸丙酯、儿茶素没食子酸盐等)中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的抗氧化剂为焦亚硫酸钠。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“渗透调节剂”是指用于对受试者的用药部位产生渗透调节作用的一类药用辅料。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的渗透调节剂选自透明质酸、甜菜碱、赤藓糖醇、海藻糖中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的渗透调节剂为透明质酸。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“电解质”是指广泛分布于细胞内外,参与生物体内多项代谢活动,并且维持正常生命活动的一类物质。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的电解质选自氯化物(例如NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2等)、磷酸盐(例如Na3PO4)、硼酸盐(例如Na3BO3)、碳酸盐(例如NaHCO3)中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的电解质为氯化钠。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“防腐剂”是指能够抑制微生物活动,进而防止药物制剂腐败变质、增加其稳定性的一类药用辅料。根据使用习惯,用于固体、半固体制剂中称为防腐剂,在滴眼剂和注射剂中也称为“抑菌剂”。在眼用制剂中,防腐剂的安全性、长期接触的潜在危险以及其所带来的不良反应日益受到眼科医师和药师的重视。
在本发明的一些实施方案中,上述药物组合物中的防腐剂选自亚氯酸盐(例如NaClO2)、季铵盐(例如BAC、BAB等)、聚季铵盐(例如PQ-1)、尼泊金酯(例如MPB、EPB、PPB等)、有机汞(例如硝酸苯汞、硫柳汞等)、过硼酸盐(例如NaBO3)、三氯叔丁醇、苯乙醇中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中,上述药物组合物中的防腐剂为季铵盐,例如苯扎氯铵(BAC)、苯扎溴铵(BAB)等。
除了配方组成上的特殊性以外,本发明的药物组合物在配方中各个组分的用量方面也具有特殊性。
在本发明的一些实施方案中,每100mL该药物组合物包含1g的左卡尼汀。
在本发明的一些实施方案中,每100mL该药物组合物包含0~45g,但不为0的凝胶基质。在一些优选的实施方案中,每100mL该药物组合物包含20~30g的凝胶基质。在一些更优选的实施方案中,每100mL该药物组合物包含22~25g的凝胶基质。
在本发明的一些实施方案中,每100mL该药物组合物包含0~1.3g,但不为0的增粘剂。在一些优选的实施方案中,每100mL该药物组合物包含0~0.6g,但不为0的增粘剂。在一些更优选的实施方案中,每100mL该药物组合物包含0.1~0.2g的增粘剂。
在本发明的一些实施方案中,每100mL该药物组合物包含1g的左卡尼汀;0~45g,但不为0的凝胶基质;0~1.3g,但不为0的增粘剂;余量为制药用水。在一些优选的实施方案中,每100mL该药物组合物包含1g的左卡尼汀;20~30g的凝胶基质;0~0.6g,但不为0的增粘剂;余量为制药用水。在一些更优选的实施方案中,每100mL该药物组合物包含1g的左卡尼汀;22~25g的凝胶基质;0.1~0.2g的增粘剂;余量为制药用水。
在本发明的一些实施方案中,该药物组合物中的凝胶基质为P407和P188的混合物。在一些优选的实施方案中,P407与P188的重量比为2:1~10:1。在一些更优选的实施方案中,P407与P188的重量比为4:1~8:1。在一些最优选的实施方案中,P407与P188的重量比为6:1。
在本发明的一些实施方案中,该药物组合物中的增粘剂为CMC-Na和HA-Na的混合物。在一些优选的实施方案中,CMC-Na与HA-Na的重量比为3:1~8:1。在一些更优选的实施方案中,CMC-Na与HA-Na的重量比为4:1~6:1。在一些最优选的实施方案中,CMC-Na与HA-Na的重量比为5:1。
其次,本发明提供了上述包含左卡尼汀的药物组合物的制备方法。该制备方法包括下列步骤:
1)制备增粘剂水溶液:将增粘剂加入到一部分制药用水中,室温下使其分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液;
2)制备空白温敏原位凝胶:将凝胶基质加入到步骤1)中得到的增粘剂水溶液中,搅拌均匀,于4℃下放置24小时以上,得到空白温敏原位凝胶;
3)制备载药温敏原位凝胶:将左卡尼汀加入到步骤2)中得到的空白温敏原位凝胶中,放置至室温,补加另一部分制药用水至全量,搅拌均匀,得到载药温敏原位凝胶,即为包含左卡尼汀的药物组合物。
在本发明的一些实施方案中,该制备方法中的制药用水为纯化水。
在本发明的一些实施方案中,该制备方法的步骤1)中的一部分制药用水为总量70%的制药用水。本领域技术人员可以理解的是,该步骤中加入一部分制药用水的目的在于分散、溶胀并溶解增粘剂。因此,只要能够达到上述目的,制药用水的加入量都可以酌情调整,并非局限于总量70%这一个点值。
在一些优选的实施方案中,凝胶基质和左卡尼汀可以在步骤2)中同时加入到增粘剂水溶液中。例如,将凝胶基质和左卡尼汀同时加入到步骤1)中得到的增粘剂水溶液中,搅拌均匀,于4℃下放置24小时以上,放置至室温,补加另一部分制药用水至全量,搅拌均匀,得到载药温敏原位凝胶,即为包含左卡尼汀的药物组合物。
最后,本发明提供了上述包含左卡尼汀的药物组合物的制药用途。
在本发明的一些实施方案中,该制药用途为上述包含左卡尼汀的药物组合物在制备用于预防和/治疗干眼症的药物中的用途。在一些优选的实施方案中,所述干眼症为初发型干眼症。
除非另有说明,在本发明的上下文中出现的术语“初发型干眼症”是指不伴有严重角结膜炎的干眼症,该类型干眼症的主要病因是各种原因造成的泪液高渗,这正是左卡尼汀的作用点。
实施例1:包含左卡尼汀的药物组合物(LC温敏原位凝胶制剂)的制备。
称取0.1g HA-Na及0.3g CMC-Na,加入到600mL纯化水中,室温下使HA-Na和CMC-Na分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液。将0.1g P407及0.2g P188加入到上述增粘剂水溶液中,搅拌均匀,放入4℃冰箱中冷藏24h以上,得到澄清、分散均匀的空白温敏原位凝胶。将10g左卡尼汀(LC)加入到上述空白温敏原位凝胶中,放置至室温,补加400mL纯化水至全量(1L),搅拌均匀,使左卡尼汀溶解,即得LC温敏原位凝胶(即包含左卡尼汀的药物组合物)。
实施例2:包含左卡尼汀的药物组合物(LC温敏原位凝胶制剂)的制备。
称取2.6g HA-Na及10.4g CMC-Na,加入到800mL纯化水中,室温下使HA-Na和CMC-Na分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液。将300g P407及150g P188加入到上述增粘剂水溶液中,搅拌均匀,放入4℃冰箱中冷藏24h以上,得到澄清、分散均匀的空白温敏原位凝胶。将10g左卡尼汀(LC)加入到上述空白温敏原位凝胶中,放置至室温,补加200mL纯化水至全量(1L),搅拌均匀,使左卡尼汀溶解,即得LC温敏原位凝胶(即包含左卡尼汀的药物组合物)。
实施例3:包含左卡尼汀的药物组合物(LC温敏原位凝胶制剂)的制备。
称取0.1g HA-Na及0.4g CMC-Na,加入到700mL纯化水中,室温下使HA-Na和CMC-Na分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液。将200g P407、50g P188以及10g左卡尼汀(LC)加入到上述增粘剂水溶液中,搅拌均匀,放入4℃冰箱中冷藏24h以上,放置至室温,补加300mL纯化水至全量(1L),搅拌均匀,使左卡尼汀溶解,即得LC温敏原位凝胶(即包含左卡尼汀的药物组合物)。
实施例4:包含左卡尼汀的药物组合物(LC温敏原位凝胶制剂)的制备。
称取1g HA-Na及5g CMC-Na,加入到700mL纯化水中,室温下使HA-Na和CMC-Na分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液。将220g P407、80g P188以及10g左卡尼汀(LC)加入到上述增粘剂水溶液中,搅拌均匀,放入4℃冰箱中冷藏24h以上,放置至室温,补加300mL纯化水至全量(1L),搅拌均匀,使左卡尼汀溶解,即得LC温敏原位凝胶(即包含左卡尼汀的药物组合物)。
实施例5:包含左卡尼汀的药物组合物(LC温敏原位凝胶制剂)的制备。
称取0.2g HA-Na及1g CMC-Na,加入到700mL纯化水中,室温下使HA-Na和CMC-Na分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液。将210g P407、35g P188以及10g左卡尼汀(LC)加入到上述增粘剂水溶液中,搅拌均匀,放入4℃冰箱中冷藏24h以上,放置至室温,补加300mL纯化水至全量(1L),搅拌均匀,使左卡尼汀溶解,即得LC温敏原位凝胶(即包含左卡尼汀的药物组合物)。
实验例1:左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的体外释放试验。
(1)左卡尼汀滴眼液(LCED)的制备:
称取左卡尼汀原料药1g,加入到0.9%氯化钠溶液100mL中,搅拌均匀,制得1%左卡尼汀滴眼液(溶液剂)。
(2)人工模拟泪液(STF)的制备:
称取氯化钠6.789g、二水氯化钙0.0849g和氯化钾1.389g,采用纯化水定容至1000mL,振荡、超声,使全部物质溶解,制得人工模拟泪液。
(3)体外释放试验(透析袋法):
精密移取LCTISG及LCED各5mL,分别置于预处理好的透析袋(截留分子量3500)中,透析袋的两端用夹子封口;将透析袋置于100mL水浴温度为34±0.5℃的STF中,恒温水浴振荡器的回旋频率设定为100rpm,分别在10、30、60、120、240、360、480、600和720min时移取透析袋外溶出介质各1mL,并补加等量、同温度的STF,取出的样品过0.22μm微孔滤膜后经HPLC测定左卡尼汀(LC)浓度,计算累积释放度。
(4)试验结果分析:
如图1所示的累积释放度结果显示,本发明温敏原位凝胶剂中的左卡尼汀基本可以完全释放,累积释放度与溶液剂基本相当。此外,在释放前期,凝胶剂的释放速率略低于溶液剂,也体现出水凝胶的释放特性。
实验例2:左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的角膜透过性试验。
(1)兔眼角膜体外透过性试验:
向接收池中加入34℃的STF,精密移取实施例5中的LCTISG及实验例1中的LCED各300μl,分别加入样品池中,将整个装置置于水浴温度为34±0.5℃,搅拌子转速为100rpm的透皮扩散仪中进行释放,分别在10、30、60、120、240、360、480、600和720min时移取接收池中释放介质各1ml,并补加等量、同温度的STF,取出的样品过0.22μm微孔滤膜后经HPLC测定LC浓度,计算累计释放度。
(2)试验结果分析:
如图2所示的累积释放度结果显示,本发明温敏原位凝胶剂中的左卡尼汀可以迅速透过角膜,并且在200min以内基本表现为恒速释放,有利于药物在眼表的持续吸收,有利于提高生物利用度。此外,左卡尼汀的最大累积释放度可达到90%左右。
实验例3:左卡尼汀温敏原位凝胶(LCTISG)的眼表滞留时间试验。
(1)试验方法:
分别向实施例5中的LCTISG及实验例1中的LCED中加入适量的荧光素钠,得到含1%质量浓度荧光素钠的LCTISG及LCED。取健康成年雄性家兔3只,重2.5kg左右,裂隙灯显微镜下检查无眼疾。家兔腹腔注射10%水合氯醛溶液(3.2mL/kg体重)使之麻醉后,固定家兔头部,左右眼分别给与20μl药物滴眼,左眼给与荧光素钠LCTISG,右眼给与荧光素钠LCED,给药后使兔眼被动闭合10s,开始计时,在1min、3min、5min、10min、15min、20min和25min时用裂隙灯观察兔眼角膜表面连续荧光层,角膜表面连续荧光层消失的时间,记作眼部滞留时间。
(2)试验结果分析:
如图3所示的结果显示,普通滴眼液在3min以内即从眼表消失,而本发明的温敏原位凝胶直至20min时仍可观察到明显的荧光,说明制成原位凝胶以后,大大延长了药物在眼表的滞留时间,有利于药物的吸收和药效的发挥。
实验例4:干眼动物模型的建立及药效试验。
(1)干眼角膜上皮细胞模型的建立:
取对数生长期的角膜上皮(HCEC)细胞,以5×104个/ml的密度接种到96孔板。细胞在孔板中培养24h后,倾去原有培养基,在含有110mM氯化钠高渗溶液的细胞培养液中孵育24h,以建立高渗诱导的干眼细胞模型。
(2)药效评价:
取对数生长期的HCEC细胞,以5×104个/mL的密度接种到96孔板。细胞在96孔板中培养24h后,在含有不同浓度的实施例5中的LCTISG/LCED和110mM氯化钠高渗溶液的细胞培养液中于37℃孵育24h。药物作用24h后,分别用MTT法检测细胞存活率(以正常细胞培养液孵育的细胞作为正常组,以含110mM氯化钠高渗溶液培养液孵育的细胞作为模型组,以含110mM氯化钠高渗溶液和LCTISG/LCED培养液孵育的细胞作为实验组)。
根据下列公式计算细胞存活率(%):
细胞存活率(LCTISG)=(LCTISG处理样品孔-调零孔)/(样品对照正常孔-调零孔)×100%
细胞存活率(LCED)=(LCED处理样品孔-调零孔)/(样品对照正常孔-调零孔)×100%
细胞存活率(模型组)=(样品对照模型孔-调零孔)/(样品对照正常孔-调零孔)×100%
注:无细胞的培养液孔(调零孔)、未经药物处理的正常细胞培养液孵育的对照细胞孔(样品对照正常孔)、110mM氯化钠高渗溶液的细胞培养液孵育的细胞孔(样品对照模型孔)、不同浓度的LCTISG和110mM氯化钠高渗溶液处理的细胞孔(LCTISG处理样品孔)、不同浓度的LCED和110mM氯化钠高渗溶液处理的细胞孔(LCED处理样品孔)。
(3)试验结果分析:
各组细胞存活率结果如图4所示,与模型组(M)相比,普通滴眼液组(LCED)和本发明的温敏原位凝胶组(LCTISG)的细胞存活率均明显升高,经T检验,P<0.01,差异显著。上述结果说明,左卡尼汀的不同制剂对角膜上皮细胞的损伤均具有良好的保护作用。同时,LCTISG组的存活率略高于LCED组,说明在同等剂量下,本发明的温敏原位凝胶组并不影响左卡尼汀对角膜上皮细胞的作用,并且可能由于凝胶基质的亲和性,减少了药物本身对细胞的刺激作用,更有利于药效的发挥。
Claims (7)
1.一种包含左卡尼汀的药物组合物,其包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水;
每100mL所述药物组合物包含下列组分:左卡尼汀:1g;凝胶基质:20~30g;增粘剂:0~0.6g,但不为0;余量为制药用水;
所述凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物,其中所述泊洛沙姆407与所述泊洛沙姆188的重量比为4:1~8:1;
所述增粘剂为羧甲基纤维素钠和透明质酸钠的混合物,其中所述羧甲基纤维素钠与所述透明质酸钠的重量比为4:1~6:1;
所述药物组合物为包含左卡尼汀的温敏原位凝胶。
2.根据权利要求1所述的包含左卡尼汀的药物组合物,其特征在于:
所述制药用水选自纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的任意一种或其任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的包含左卡尼汀的药物组合物,其特征在于:
所述药物组合物还包含渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、电解质、防腐剂、环糊精中的任意一种或其任意比例的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的包含左卡尼汀的药物组合物的制备方法,其包括下列步骤:
1)制备增粘剂水溶液:将增粘剂加入到一部分制药用水中,室温下使其分散、溶胀并溶解,得到增粘剂水溶液;
2)制备空白温敏原位凝胶:将凝胶基质加入到步骤1)中得到的增粘剂水溶液中,搅拌均匀,于4℃下放置24小时以上,得到空白温敏原位凝胶;
3)制备载药温敏原位凝胶:将左卡尼汀加入到步骤2)中得到的空白温敏原位凝胶中,放置至室温,补加另一部分制药用水至全量,搅拌均匀,得到载药温敏原位凝胶,即为包含左卡尼汀的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:
在步骤2)中,将凝胶基质和左卡尼汀同时加入到步骤1)中得到的增粘剂水溶液中,搅拌均匀,于4℃下放置24小时以上,放置至室温,补加另一部分制药用水至全量,搅拌均匀,得到载药温敏原位凝胶,即为包含左卡尼汀的药物组合物。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的包含左卡尼汀的药物组合物在制备用于预防和/治疗干眼症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:
所述干眼症为初发型干眼症。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811534006.1A CN109528628B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811534006.1A CN109528628B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109528628A CN109528628A (zh) | 2019-03-29 |
CN109528628B true CN109528628B (zh) | 2022-02-08 |
Family
ID=65856127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811534006.1A Active CN109528628B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109528628B (zh) |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1377706A (zh) * | 2002-04-22 | 2002-11-06 | 沈阳药科大学 | 具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂 |
CN1964695A (zh) * | 2003-03-28 | 2007-05-16 | 隆萨股份有限公司 | 局部用l-肉毒碱组合物 |
CN101534794A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-09-16 | 希格马托制药工业公司 | 用于递送眼科用药物的凝胶 |
CN102018655A (zh) * | 2009-09-17 | 2011-04-20 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种透皮给药组合制剂 |
WO2012019083A2 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Microchips, Inc. | Biosensor membrane composition, biosensor, and methods for making same |
CN102697755A (zh) * | 2012-06-15 | 2012-10-03 | 华东理工大学 | 一种新型左旋肉碱水凝胶贴剂及其制备方法 |
CN103458892A (zh) * | 2010-12-09 | 2013-12-18 | 希格马托制药工业公司 | 治疗皮肤疾病的局部用组合物 |
CN104706764A (zh) * | 2015-03-24 | 2015-06-17 | 宁波高新区零零七工业设计有限公司 | 一种水凝胶贴剂及其制备方法 |
WO2016120796A1 (en) * | 2015-01-27 | 2016-08-04 | Professional Dietetics S.P.A. | Compositions comprising a) chitosan, b) glycolic acid, c) carnitine and/or n-acetyl cysteine for the dermal-epidermal peeling treatment |
CN106237374A (zh) * | 2016-08-17 | 2016-12-21 | 林春梅 | 一种医用抗菌水凝胶敷料及其制备方法 |
-
2018
- 2018-12-14 CN CN201811534006.1A patent/CN109528628B/zh active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1377706A (zh) * | 2002-04-22 | 2002-11-06 | 沈阳药科大学 | 具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂 |
CN1964695A (zh) * | 2003-03-28 | 2007-05-16 | 隆萨股份有限公司 | 局部用l-肉毒碱组合物 |
CN101534794A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-09-16 | 希格马托制药工业公司 | 用于递送眼科用药物的凝胶 |
CN102018655A (zh) * | 2009-09-17 | 2011-04-20 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种透皮给药组合制剂 |
WO2012019083A2 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Microchips, Inc. | Biosensor membrane composition, biosensor, and methods for making same |
CN103458892A (zh) * | 2010-12-09 | 2013-12-18 | 希格马托制药工业公司 | 治疗皮肤疾病的局部用组合物 |
CN102697755A (zh) * | 2012-06-15 | 2012-10-03 | 华东理工大学 | 一种新型左旋肉碱水凝胶贴剂及其制备方法 |
WO2016120796A1 (en) * | 2015-01-27 | 2016-08-04 | Professional Dietetics S.P.A. | Compositions comprising a) chitosan, b) glycolic acid, c) carnitine and/or n-acetyl cysteine for the dermal-epidermal peeling treatment |
CN104706764A (zh) * | 2015-03-24 | 2015-06-17 | 宁波高新区零零七工业设计有限公司 | 一种水凝胶贴剂及其制备方法 |
CN106237374A (zh) * | 2016-08-17 | 2016-12-21 | 林春梅 | 一种医用抗菌水凝胶敷料及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Topical Delivery of Levocarnitine to the Cornea and Anterior Eye by Thermosensitive in-situ Gel for Dry Eye Disease;Baorui Ma等;《Drug Design, Development and Therapy》;20210602;第15卷;第2357-2373页 * |
原位凝胶在中药靶向制剂中的研究进展;敖惠等;《中国药师》;20170705;第20卷(第7期);第1283-1286页 * |
左卡尼汀温敏原位凝胶的制备及质量评价;黄平情等;《药学学报》;20190622;第54卷(第6期);第1115-1122页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109528628A (zh) | 2019-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3443128B2 (ja) | N−アセチル−システイン及びポリビニルアルコールを含有する乾性角結膜炎の処置用の組成物 | |
US5770628A (en) | Ophthalmic preparation for use as artificial tear | |
US6569903B2 (en) | Ophthalmic compositions | |
BR122019023144B1 (pt) | composições oftálmicas tópicas para tratamento de olho seco e seus usos | |
CN112190542B (zh) | 一种用于治疗干眼症的水性原位凝胶眼用制剂 | |
TWI659737B (zh) | 用於降低眼部不適的方法及組成物 | |
EP1408929B1 (en) | Ophthalmic composition containing n-acetylcysteine for the treatment of dry-eye syndrom | |
CN109528628B (zh) | 一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途 | |
JP5258329B2 (ja) | プラノプロフェン含有水性医薬組成物 | |
CN112891326B (zh) | 一种载有那他霉素的海藻酸凝胶药膜及其制备方法 | |
JP4263418B2 (ja) | 熱ゲル化人工涙液 | |
RU2710366C1 (ru) | Термочувствительная гелеобразующая искусственная слеза | |
CN110200904B (zh) | 一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法 | |
ES2263785T3 (es) | Uso de inhibidores de nf-kappa-b para tratar trastornos del ojo seco. | |
BG65734B1 (bg) | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав | |
RU2038076C1 (ru) | Местно-анестезирующее средство для глаз | |
JP2023038930A (ja) | 眼表面薬物滞留化剤およびこれを含む点眼剤、並びに、これらの剤を用いた眼表面薬物滞留方法および眼科疾患治療方法 | |
CN115708800A (zh) | 一种立他司特和茶多酚滴眼组合物 | |
CN116350580A (zh) | 一种单剂量苯胺洛芬滴眼液及其制备方法 | |
KR20240032950A (ko) | 록소프로펜나트륨을 함유하는 조성물 | |
CN117618333A (zh) | 一种更昔洛韦眼用制剂及其制备方法 | |
CN108815149A (zh) | 一种非甾体抗炎眼膏及其制备方法 | |
BR112019012331A2 (pt) | distribuição ocular e farmacocinética de formulações de lifitegrast | |
JPS62164625A (ja) | ステロイド白内障予防治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |