CN109520982A - 一种荧光相关光谱测量*** - Google Patents

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Abstract

本发明属于光谱检测***技术领域，特别涉及一种荧光相关光谱测量***，利用拉锥光纤将激发光限制在飞升体积内，同时利用光纤收集荧光信号进行时间相关光子计数，从而获取荧光相关光谱；该方法避免了荧光共聚焦显微镜、全内反射荧光显微镜或者双光子荧光显微镜的使用，降低了荧光相关光谱的测量成本，同时可以将光纤深入溶液中、反应器内、微流控芯片内、细胞内或者体内，消除了成像设备的空间限制，可以广泛应用于生命科学、物理学和化学领域的反应动力学研究、活细胞分析、生物检测、疾病诊断和药物筛选等方面。

Description

一种荧光相关光谱测量***
技术领域
本发明属于光谱检测***技术领域，特别涉及一种荧光相关光谱测量***。
背景技术
随着生命科学和光学测量技术的发展，人们已经开始在分子水平上研究物质之间的相互作用及生命过程。其中一种单分子检测的方法就是利用的荧光相关光谱。利用荧光相关光谱进行单分子检测可以获得扩散常数、化学动力学参数等信息，而且还可以应用于生命科学、活细胞分析、生物检测、疾病诊断和药物筛选等方面。
荧光相关光谱(Fluorescence correlation spectroscopy,FCS)技术是一种利用荧光强度随时间的涨落进行分析检测的荧光光谱技术。荧光相关光谱通过测定微区(例如飞升(fL))体积内荧光分子由于布朗运动或化学反应而产生的荧光强度涨落，来获得荧光强度的波动信号，再对其进行自相关运算，获取粒子的某些信息，例如溶液的浓度，粒子的扩散系数等。FCS适合溶液和细胞测量，且测量非常灵敏，可实现单分子监测。
当前为了使用荧光相关光谱来检测分子层面的信息，通常会用到荧光共聚焦显微镜、全内反射荧光显微镜或者双光子荧光显微镜等大型仪器，由显微镜***扫描、检测并处理数据、显示数字图像结果等。使用这些测量方法的成本较高，占用空间较大，且不方便空间上的位移。另外，由于使用显微镜检测，对样品也有较高的要求，例如，对待测样品的处理、载玻片的规定测量标准、标本的放置等。由于这些因素的限制，给荧光相关光谱的测量带来了诸多不便。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种荧光相关光谱测量***。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种荧光相关光谱测量***，包括激发光源、第一透镜、第一滤色片、二向色镜、物镜、光纤、光纤锥体、第二滤色片、第二透镜和检测器；所述光纤锥体的端面设置有纳米孔；所述激发光源发出的激光经过第一透镜、第一滤色片和二向色镜进入物镜，然后通过物镜聚焦进入光纤和光纤锥体，最后在纳米孔中形成空间限域激发；纳米孔内的激发荧光通过光纤，物镜，二向色镜，第二滤色片和第二透镜进入检测器。
荧光相关光谱测量***通过拉锥光纤(由光纤和光纤锥体构成，所述光纤椎体设置在光纤的一端)将激发光限制在飞升(fL)体积内，再将激光光束汇聚到样品上，激发特定区域的荧光，通过光纤收集荧光信号，由检测器，如时间相关单光子计数器进行计数；然后将计数数据传输到电脑上，通过电脑软件对数据进行自相关运算，得到自相关曲线；最后根据样品的所处环境、激发光条件和扩散方程等得到荧光波动的理论方程，并用理论方程来拟合实验值，从而获得相关参数。
优选地，所述光纤为单模光纤或多模光纤。
优选地，所述光纤可为玻璃光纤，或者石英光纤，或者聚合物光纤，或者液芯光纤。
优选地，所述光纤锥体的尖端直径在10微米到1000微米之间。
优选地，所述光纤锥体的端面镀有金属涂层。优选地，所述金属涂层为金、银、铝、铜、镍、铂中任意一种或几种金属的合金。优选地，所述金属涂层的厚度在20纳米到1个微米之间。
优选地，所述纳米孔的直径在50纳米到200纳米之间。由于纳米孔的尺寸效应，激发光不能通过纳米孔，而只能在纳米孔内形成消逝场，从而只能激发纳米孔底面几十纳米范围内的荧光染料，实现小于fL体积内荧光涨落的激发和测量。
优选地，所述纳米孔贯穿整个金属涂层，或贯穿整个金属涂层并深入光纤芯层100纳米以内。
优选地，所述纳米孔的截面形状为矩形或者梯形，也可以是其他规则或者不规则形状。
优选地，激发光可以有一路或者多路，相应的滤色片和二向色镜也采用一个或者多个。
优选地，所述检测器为时间相关单光子计数器、时间相关光电倍增管、雪崩二极管或者EMCCD。
优选地，所述激发光源可以是一种波长或者多种波长，相应的检测光路采用一个或者多个。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
1)本发明测量荧光相关光谱的***避免了荧光共聚焦显微镜等仪器的使用，采用拉锥光纤和时间相关单光子计数器来收集荧光波动信号，降低了荧光相关光谱的测量成本。
2)本发明采用的光学测量***、光纤和时间相关单光子计数器等体积较小，配合电脑软件使用时，较显微镜而言更具有便携性，减小了测量***对于空间上位移要求，可应用于更多场合进行测量。
3)本发明所使用拉锥光纤代替原有显微镜上的载玻片来和样品进行连接，并且采用光纤来收集荧光信号，降低了原有对样品的处理要求，扩大了测量样品的范围；例如，可以将测量样品扩增至溶液中、反应器内、微流控芯片内、细胞内或者体内，消除了原有测量***对空间上的限制。
附图说明
图1为本发明荧光相关光谱测量***示意图；
其中，1、光纤锥体；2、光纤；3、物镜；4、二向色镜；5、第一滤色片；6、第一透镜；7、激发光源；8、第二滤色片；9、第二透镜；10、检测器；11、纳米孔。
具体实施方式
实施例1：
如图1所示，一种荧光相关光谱测量***，包括激发光源7、第一透镜6、第一滤色片5、二向色镜4、物镜3、光纤2、光纤锥体1、第二滤色片8、第二透镜9和检测器10；所述光纤锥体1的端面设置有纳米孔11；所述激发光源7发出的激光经过第一透镜6、第一滤色片5和二向色镜4进入物镜3，然后通过物镜3聚焦进入光纤2和光纤锥体1，最后在纳米孔11中形成空间限域激发；纳米孔11内的激发荧光通过光纤2，物镜3，二向色镜4，第二滤色片8和第二透镜9进入检测器10。
荧光相关光谱测量***通过拉锥光纤(由光纤2和光纤锥体构1成，所述光纤椎体2设置在光纤1的一端)将激发光限制在飞升(fL)体积内，再将激光光束汇聚到样品上，激发特定区域的荧光，通过光纤收集荧光信号，由检测器，如时间相关单光子计数器进行计数；然后将计数数据传输到电脑上，通过电脑软件对数据进行自相关运算，得到自相关曲线；最后根据样品的所处环境、激发光条件和扩散方程等得到荧光波动的理论方程，并用理论方程来拟合实验值，从而获得相关参数。
所述光纤2可选择单模光纤或多模光纤。
所述光纤2可选择玻璃光纤，或者石英光纤，或者聚合物光纤，或者液芯光纤。
所述光纤锥体1的尖端直径在10微米到1000微米之间。
所述光纤锥体1的端面镀有金属涂层。优选地，所述金属涂层为金、银、铝、铜、镍、铂中任意一种或几种金属的合金。优选地，所述金属涂层的厚度在20纳米到1个微米之间。
所述纳米孔11的直径在50纳米到200纳米之间。由于纳米孔11的尺寸效应，激发光不能通过纳米孔11，而只能在纳米孔11内形成消逝场，从而只能激发纳米孔11底面几十纳米范围内的荧光染料，实现小于fL体积内荧光涨落的激发和测量。
所述纳米孔11贯穿整个金属涂层，或贯穿整个金属涂层并深入光纤2芯层100纳米以内。
所述纳米孔11的截面形状为矩形或者梯形，也可以是其他规则或者不规则形状。
优选地，激发光可以有一路或者多路，相应的滤色片和二向色镜4也采用一个或者多个。
所述检测器10为时间相关单光子计数器、时间相关光电倍增管或者雪崩二极管或者EMCCD。
所述激发光源7可以是一种波长或者多种波长，相应的检测光路采用一个或者多个。
实施例2：
荧光染料溶液的荧光相关光谱测量与计算：
利用图1所示装置，以时间相关单光子计数法测量荧光染料FITC溶液的荧光相关光谱。
488nm激光器将激光经光纤传输到光纤锥体尖端，光纤椎体尖端有效检测区域的体积为激发光的体积和接收锥的体积重叠，可以达到飞升范围，FITC样品分子受激发产生的荧光通过光纤传到单光子计数***，单光子计数***检测一段时间内的光子数，离散化成数字信号存储在内存中，计算机读取其内存中的信息，根据时间相关信息计算荧光自相关函数
其自相关函数用下式表示
其中N是平均分子数，F是总信号，B是背景噪声，τd是扩散时间，s是分析体积中的横纵尺寸之比，nT是荧光分子三重态的数量，τT是荧光分子三重态的衰减时间常数。
每个单独的FCS测量可以通过平均每60秒持续至少10次运行获得。
实施例3：
荧光相关光谱与微流控芯片的联合应用：
利用图1所示装置测量微流控通道内10mmol/L荧光染料FITC溶液的荧光相关光谱。将拉锥的光纤尖端***微流控芯片的通道内，使光纤尖端的纳米孔与FITC溶液接触，利用488nm激发光通过光纤激发纳米孔内的荧光染料。
将同样浓度的FITC溶液放入在离心管内，用光纤深入到溶液中进行荧光相关光谱的检测。对比两个***所得到归一化曲线，进行拟合，可以分析二者的***结构参数和扩散时间基本差异，从而分析微流控芯片管道壁对荧光有反射作用或者通道尺寸对荧光染料扩散的影响。
实施例4：
单组分电泳-荧光相关光谱检测：
在荧光相关光谱与微流控芯片的联合应用中，芯片通道长度设计为2cm，将稀释好的罗丹明绿琥珀酸酯注入微流控芯片通道内，在通道两端外加上直流电压200V，400V，600V，800V，得到电场强度分别为100V/cm，200V/cm，300V/cm，400V/cm。
研究通道内没有电场时FITC分子的布朗运动和在电场下的FITC分子的有序运动，荧光相关光谱的有序运动和扩散运动公式可以用下式表示：
其中τD和τF是微区内纯扩散和有序流时的特征时间，N是平均荧光分子数量，T是荧光分子三重态百分含量，τtriplet是荧光分子三重态衰减时间常数，通过τF则可以求出待测分子的电泳流速。拟合时，(ω0/s0)2和特征扩散时间τD使用不加电压测得数据，定为恒定参数，不同电压的实验结果用公式(4)进行拟合。由于FCS检测为概率性结果，可以采用多次实验结果求平均值的方法来提高精度。通过测量发现，随着电场强度的增加，罗丹明绿琥珀酸酯离子通过检测区域的时间不断减小，离子的定向运动速率不断增加。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种荧光相关光谱测量***，包括激发光源、第一透镜、第一滤色片、二向色镜、物镜、光纤、光纤锥体、第二滤色片、第二透镜和检测器；其特征在于，所述光纤锥体的端面设置有纳米孔；所述激发光源发出的激光经过第一透镜、第一滤色片和二向色镜进入物镜，然后通过物镜聚焦进入光纤和光纤锥体，最后在纳米孔中形成空间限域激发；纳米孔内的激发荧光通过光纤，物镜，二向色镜，第二滤色片和第二透镜进入检测器。
2.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述光纤为单模光纤或多模光纤；所述光纤为玻璃光纤，或者石英光纤，或者聚合物光纤，或者液芯光纤。
3.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述光纤锥体的尖端直径在10微米到1000微米之间。
4.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述光纤锥体的端面镀有金属涂层；所述金属涂层为金、银、铝、铜、镍、铂中任意一种或几种金属的合金。
5.如权利要求4所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述金属涂层的厚度在20纳米到1个微米之间。
6.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述纳米孔的直径在50纳米到200纳米之间。
7.如权利要求4所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述纳米孔贯穿整个金属涂层，或贯穿整个金属涂层并深入光纤芯层100纳米以内。
8.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述纳米孔的截面形状为矩形或者梯形。
9.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，激发光可以有一路或者多路，相应的滤色片和二向色镜也采用一个或者多个；所述激发光源是一种波长或者多种波长，相应的检测光路采用一个或者多个。
10.如权利要求1所述的荧光相关光谱测量***，其特征在于，所述检测器为时间相关单光子计数器、时间相关光电倍增管、雪崩二极管或者EMCCD。
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