CN109512831A

CN109512831A - 依帕列净的治疗用途

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Publication number: CN109512831A
Application number: CN201811558246.5A
Authority: CN
Inventors: U·C·布罗德尔; D·彻尼; A·戴贝尔; M·冯艾纳滕; O-E·约翰森; G·W·金; E·W·马尤; T·明策尔; B·A·珀金斯; A·萨尔萨利; N·索利曼卢; H-J·武尔勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2013-04-05
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2019-03-26
Also published as: KR20210131442A; US20240156848A1; LT2981255T; CN110075301A; IL276289A; AU2014247091A1; DK2981255T3; IL276289B; AU2019202568B2; IL287516A; PL2981255T3; KR20150138859A; CA2812016A1; AU2014247091B2; CA2908621A1; KR102318207B1; JP6325084B2; EA201500996A1; EP2981255A1; AU2019202568A1

Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防氧化应激(例如在患有1型或2型糖尿病的患者中)的具体SGLT‑2抑制剂，以及此类SGLT‑2抑制剂在患者(例如1型或2型糖尿病患者)中治疗和/或预防心血管疾病的用途。本发明另外涉及用于在患者(例如1型或2型糖尿病患者)中治疗和/或预防代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的具体SGLT‑2抑制剂。

Description

依帕列净的治疗用途

发明技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防氧化应激(例如在患有1型或2型糖尿病的患者中)的具体SGLT-2抑制剂，以及此SGLT-2抑制剂在患者(例如1型或2型糖尿病患者)中治疗和/或预防心血管疾病的用途。本发明另外涉及用于在患者(例如1型或2型糖尿病患者)中治疗和/或预防代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的具体SGLT-2抑制剂。

发明背景

2型糖尿病(2型糖尿病)患病率的不断上升意味着全球公共卫生面临重大挑战。全世界有超过2.2亿2型糖尿病患者，预计到2030年该数值还将增加(世界卫生组织2010；国际糖尿病联合会2010)。根据美国疾病防控中心报道，2型糖尿病的比率在过去30年中增至三倍。在美国，糖尿病目前影响约2360万人，另外5700万人患有前驱糖尿病。前驱糖尿病使短期内罹患2型糖尿病的绝对风险增加五到六倍。

2型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著降低。因为糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，2型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。

在疾病长期持续之后，大多数2型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每天进行多次葡萄糖测量。

英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明用二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbA1c差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。因此，许多2型糖尿病患者依旧未获充分治疗，部分是因为长期效应中的限制、已有抗高血糖疗法的耐受性及给药不便。

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、列奈类(glinides)、DPP-4抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

治疗失败的高发生率是2型糖尿病患者中高比例的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病变、视网膜病变或神经病变，或心血管并发症)的主要原因。

因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效，同时显示改善的安全特性的方法、药物和药物组合物的未满足的医疗需求。

发明概述

本发明涉及用于治疗和/或预防氧化应激(例如在患有1型或2型糖尿病的患者中)的具体SGLT-2抑制剂。本发明还涉及此SGLT-2抑制剂在患者(例如1型或2型糖尿病患者)中治疗和/或预防心血管疾病的用途。本发明还涉及此SGLT-2抑制剂在患有心血管疾病或存在此风险的患者中治疗和/或预防代谢障碍的用途。本发明另外涉及用于在患者(例如1型或2型糖尿病患者)中治疗和/或预防代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的具体SGLT-2抑制剂。本发明还另外涉及在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的具体SGLT-2抑制剂。

在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净(empagliflozin)至有此需求的患者。在一个实施方式中，所述患者是非糖尿病患者或患有1型或2型糖尿病的患者。在一个实施方式中，所述方法是用于在1型或2型糖尿病患者中治疗和/或预防内皮功能紊乱。

在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防胶原沉积和/或血管壁增厚的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至有此需求的患者。在一个实施方式中，所述患者是非糖尿病患者或患有1型或2型糖尿病的患者。在一个实施方式中，所述方法是用于在1型或2型糖尿病患者中治疗和/或预防内皮功能紊乱。

在一个实施方式中，本发明提供了在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，本发明提供了用于在一种或多种以下方法中使用依帕列净的方法：

-预防、延迟或治疗代谢障碍或减缓其进展，所述代谢障碍选自由以下构成的组：1型或2型糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征；或

-延迟或治疗前驱糖尿病或减缓其进展；或

-预防、延迟或治疗2型糖尿病的发作或减缓其进展；或

-改善血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或

-预防、减缓、延迟或逆转糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素抵抗或代谢综合征进展为2型糖尿病；或

-预防、延迟或治疗选自由以下构成的组的病症或障碍或减缓其进展：糖尿病并发症例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊乱和血管再狭窄；或

-减少体重和/或体脂或预防体重和/或体脂增加或促使体重和/或体脂减少；或

-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或

-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪，尤其是肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症；或

-用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；

该方法用于患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中，或

用于患有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险的患者中，或

用于具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者中：

A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

-高尿酸血症、***障碍、***、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史；

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，所述方法包括治疗1型或2型糖尿病。在一个实施方式中，所述患者是具有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险的1型或2型糖尿病患者。

在一个实施方式中，所述患者是患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病，具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在另一实施方式中，本发明提供了在患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病的患者中预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述心血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要住院治疗的心力衰竭。在一个实施方式中，所述心血管死亡是由于致命性心肌梗塞或致命性中风。在一个实施方式中，所述患者具有心血管疾病或存在此风险。

在一个实施方式中，患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病的所述患者具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述代谢障碍是1型或2型糖尿病或前驱糖尿病。在一个实施方式中，所述心血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要住院治疗的心力衰竭。

在一个实施方式中，患有1型或2型糖尿病或前驱糖尿病的所述患者具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：

a)识别具有1型或2型糖尿病治疗需求并患有心血管疾病或存在此风险的患者；以及

b)给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：

a)自具有1型或2型糖尿病治疗需求的患者人群中选择患有心血管疾病或存在此风险的患者；

b)选择包含依帕列净的1型或2型糖尿病治疗；以及

c)给药依帕列净至步骤a)中所选患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在诊断患有1型或2型糖尿病的患者中预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，其包括：

a.测定所述患者的心血管健康；

b.识别具有心血管疾病或存在此风险的患者；

c.给药依帕列净至所述患者。

在一个方面中，若患者具有高心血管事件风险，则给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，所述患者具有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险。

在一个实施方式中，本发明提供了用于在患者中治疗代谢障碍的方法，其包括给药包含依帕列净的药物组合物至所述患者，其中所述患者中心血管事件的风险或出现降低。在一个实施方式中，所述心血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要住院治疗的心力衰竭。在一个实施方式中，当相比于给药治疗背景药物标准安慰剂的患者时，心血管事件的风险或出现降低。在一个实施方式中，心血管事件的风险或出现降低15％或更多。在一个实施方式中，心血管事件的风险或出现降低16％或更多、17％或更多、18％或更多、19％或更多、20％或更多、25％或更多或30％或更多。在一个实施方式中，药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。在一个实施方式中，所述代谢障碍是1型或2型糖尿病或前驱糖尿病。

在一个实施方式中，所述患者是患有1型或2型糖尿病或前驱糖尿病，具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在一个实施方式中，0.025单侧α-水平下的风险比<1.3。

在一个实施方式中，本发明提供了用于在患者中降低动脉硬度的方法，其包括给药依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述患者是根据本发明的患者，尤其是患有1型或2型糖尿病或前驱糖尿病的患者。

在本发明的一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质、降低血糖含量的活性物质、降低血液中总胆固醇、LDL-胆固醇，非HDL-胆固醇和/或Lp(a)含量的活性物质、增加血液中HDL-胆固醇含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂。在一个实施方式中，所述其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物及DPP-4抑制剂。在一个实施方式中，所述降低血压的活性物质选自血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-阻断剂及利尿剂。在一个方面中，本发明包括与选自二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、DPP-4抑制剂、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物的一种或多种其它抗糖尿病物质组合给药依帕列净。在一个方面中，本发明包括与二甲双胍组合给药依帕列净。在一个方面中，本发明包括与利格列汀组合给药依帕列净。在一个方面中，本发明包括与二甲双胍和利格列汀组合给药依帕列净。在一个方面中，以10mg或25mg的日总量口服给药依帕列净。

在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：

a)识别采用药物治疗以治疗心血管疾病的1型或2型糖尿病患者；

b)给药依帕列净至所述患者；以及

c)减少在所述患者中治疗心血管疾病的所述药物的剂量或方案，同时持续给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，所述方法另外包括监控所述患者的心脏健康。

在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：

a.识别采用多种治疗心血管疾病的药物治疗的1型或2型糖尿病患者；

b.给药依帕列净至所述患者；以及

c.减少在所述患者中治疗心血管疾病的药物的数目，同时持续给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：

a)确定在诊断患有1型或2型糖尿病的患者中治疗心血管疾病的药物数目、剂量和/或方案；

b)选择依帕列净作为用于所述患者2型糖尿病的治疗；以及

c)给药依帕列净至所述患者，同时减少治疗心血管疾病的药物的数目和/或剂量。

在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括：

a)给药依帕列净至诊断患有1型或2型糖尿病的患者；

b)监控所述患者的心脏健康；

c)调节药物的数目、剂量和/或方案以在所述患者中治疗心血管疾病，同时持续给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，本发明提供了在1型或2型糖尿病患者中降低致命性或非致命性心血管事件风险的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在一个实施方式中，所述致命性或非致命性心血管事件是中风、心肌梗塞或心力衰竭。在一个实施方式中，所述患者存在高心血管事件风险。在一个实施方式中，存在高心血管事件风险的患者具有冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作或高风险糖尿病(胰岛素依赖性或非胰岛素依赖性)伴随末端器官损伤的病史。在一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗物质中的至少一种是治疗心血管疾病的药物。在一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗物质是选自血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和β阻断剂的降低血压的药物。在一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗物质是利尿剂。在一个实施方式中，减少所述患者中治疗心血管疾病的所述药物的数目、剂量和/或方案，同时持续给药依帕列净。

在一个实施方式中，本发明提供了在1型或2型糖尿病患者中降低由于心血管原因或心力衰竭(尤其需要住院治疗的心力衰竭)的心肌梗塞、中风或死亡的风险的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述患者存在高心血管事件风险。在一个实施方式中，存在高心血管事件风险的患者具有冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作或高风险糖尿病(胰岛素依赖性或非胰岛素依赖性)伴随末端器官损伤的病史。在一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗物质中的至少一种是治疗心血管疾病的药物。在一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗物质是选自血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和β阻断剂的降低血压的药物。在一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗物质是利尿剂。在一个实施方式中，减少所述患者中治疗心血管疾病的所述药物的数目、剂量和/或方案，同时持续给药依帕列净。

在另一实施方式中，本发明提供了在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述患有LADA的患者是其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的患者。

在另一实施方式中，本发明提供了在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于保护胰腺β细胞和/或其功能的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述患有LADA的患者是其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的患者。

在另一实施方式中，本发明提供了在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于刺激和/或保护胰腺胰岛素分泌的功能的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述患有LADA的患者是其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的患者。

在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防LADA(成人隐匿性自身免疫性糖尿病)的方法，特别是在存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的LADA患者中，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

在本发明的一个方面中，例如以10mg或25mg的日总量口服给药依帕列净。在一个实施方式中，依帕列净以包含10mg或25mg依帕列净的药物组合物(例如片剂)给药。

在本发明的一个方面中，本文公开的方法或用途中的患者是患有2型糖尿病的患者(或2型糖尿病患者)、治疗2型糖尿病的患者、诊断有2型糖尿病的患者或存在2型糖尿病治疗需求的患者。在一个方面中，患者是前驱糖尿病患者。

本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用作本文所述任一方法中的药物。

本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用于治疗本文所述的任一疾病或病症。

本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用于制造用于本文所述任一方法中的药物。

发明内容

本发明涉及以下方面：

1.一种用于治疗和/或预防氧化应激、胶原沉积、血管壁增厚、血管应激和/或内皮功能紊乱的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至有此需求的患者。

2.方面1所述方法，其中所述患者是非糖尿病患者或2型或1型糖尿病患者。

3.方面1所述方法，其中所述方法是用于在2型或1型糖尿病患者中治疗和/或预防内皮功能紊乱。

4.一种在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中治疗2型或1型糖尿病的方法，

5.一种在患有2型或1型糖尿病或患有前驱糖尿病的患者中预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，

6.根据前述方面任一项的所述方法，其中所述患者具有心血管疾病或存在此风险。

7.根据前述方面任一项的所述方法，其中所述患者具有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险。

8.一种在患者中治疗代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

9.根据方面8的所述方法，其中所述代谢障碍是2型或1型糖尿病或前驱糖尿病。

10.根据方面8的所述方法，其中所述心血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、由于不稳定型心绞痛的住院治疗和需要住院治疗的心力衰竭。

11.根据方面8的所述方法，其中所述心血管死亡是由于致命性心肌梗塞或致命性中风。

12.根据前述方面任一项的所述方法，其中所述患者是患有2型或1型糖尿病或患有前驱糖尿病，具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

13.一种治疗方法，其包括：

a)识别具有2型或1型糖尿病治疗需求并患有心血管疾病或存在此风险的患者；以及

b)给药依帕列净至所述患者。

14.根据方面13的所述方法，其中所述患者具有选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病的心血管疾病或存在此风险。

15.根据方面13或14的所述方法，其中所述患者是患有2型或1型糖尿病或患有前驱糖尿病，具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

16.一种在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复和/或刺激和/或保护胰腺β细胞功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

17.一种在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于保护胰腺β细胞和/或其功能的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

18.一种在患者中用于治疗和/或预防LADA(成人隐匿性自身免疫性糖尿病)的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

19.根据方面16-18任一项的所述方法，其中所述患有LADA的患者是其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的患者。

20.一种在患者中用于减小动脉硬度的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

21.根据前述方面任一项的所述方法，其中所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质。

22.根据前述方面任一项的所述方法，进一步包括与二甲双胍、与利格列汀或与二甲双胍和利格列汀组合给药依帕列净。

23.前述方面任一项的所述方法，其中以10mg或25mg的日总量口服给药依帕列净。

24.前述方面任一项的所述方法，其中依帕列净以包含10mg或25mg依帕列净的药物组合物给药。

定义

根据本发明的药物组合物的术语“活性成分”是指根据本发明的SGLT2抑制剂。“活性成分”有时在本文中也被称为“活性物质”。

人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m²。

术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m²且小于30kg/m²的病症。术语“超重”和“肥胖前期”可互换使用。

术语“肥胖”或“肥胖的”等定义为个体的BMI等于或大于30kg/m²的病症。根据WHO定义，术语肥胖可如下分类：术语“I级肥胖”为BMI等于或大于30kg/m²但小于35kg/m²的病症；术语“II级肥胖”为BMI等于或大于35kg/m²但小于40kg/m²的病症；术语“III级肥胖”为BMI等于或大于40kg/m²的病症。

肥胖症尤其包括外源性肥胖、高胰岛素血症肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖症、原生质减少性肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上体肥胖、营养性肥胖、性腺功能减退性肥胖、向心性肥胖、内脏肥胖、腹部肥胖。

术语“内脏肥胖”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗及前驱糖尿病发展的风险。

术语“腹部肥胖”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见，日本代谢综合征诊断调查委员会)。

术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。

术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。

术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)。

术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。

术语“空腹血糖受损”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。具有“正常空腹葡萄糖”的个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。

术语“糖耐量受损”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。具有“正常葡萄糖耐受性”的个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。

术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。

术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。

术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素水平超过对葡萄糖负载的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamptest)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25％，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区分肝胰岛素抵抗和外周胰岛素抵抗。

此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量测定胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)及正常血糖钳夹研究。此外，作为胰岛素敏感性的潜在替代品，可监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。通过用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分来估算胰岛素抵抗(Galvin P等人，Diabet Med1992；9：921-8)：

HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]

可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，将胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。

通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在显著相关。

可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或2型糖尿病。

具有发展IGT或IFG或2型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前驱糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。

通用术语“前驱糖尿病”指的是糖耐量正常(NGT)和明显的2型糖尿病(2型糖尿病)之间的一个中间阶段，也被称为中间高血糖。因此，它代表着3类个体，仅葡萄糖耐量降低(IGT)个体、仅空腹血糖受损(IFG)个体或IGT合并IFG个体。IGT和IFG通常有不同的病理生理学病因，但患者中也存在二者混合病症特征。因此，在本发明上下文中，经诊断患有“前驱糖尿病”的患者是诊断为IGT、或IFG、或IGT和IFG的个体。根据美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association(ADA))的定义且在本发明上下文中，经诊断患有“前驱糖尿病”的患者是：

a)空腹血糖(FPG)浓度＜100mg/dL[1mg/dL＝0.05555mmol/L]和口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度≥140mg/dL且＜200mg/dL(即，IGT)；或

b)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度＜140mg/dL(即，IFG)；或

c)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度≥140mg/dL且＜200mg/dL(即，IGT和IFG)。

患有“前驱糖尿病”的患者是倾向于发展2型糖尿病的个体。前驱糖尿病扩展了IGT的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，Diabetes2003；52：1475-1484)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive andKidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前驱糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care2002；25：742-749)。

研究胰腺β细胞功能的方法与以上关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(稳态模型评定)，HOMA-B，(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后第一和第二阶段胰岛素分泌(Stumvoll等人，Diabetes care 2000，23：295-301)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。

术语“1型糖尿病”定义为受试者在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。若进行葡萄糖耐量试验，在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的情况下，糖尿病患者空腹时摄取75g葡萄糖后2小时的血浆水平将超过每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖水平。观测对胰腺β细胞的自身免疫的存在，可通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”]，即以下至少一种：GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内区域]、ZnT8[锌-转运体-8]或胰岛素抗体；或在不存在典型的循环自身抗体情况下的其它自身免疫信号[1B型糖尿病]，即如通过胰腺活检或成像检测。通常存在(但不总是存在)遗传倾向(例如HLA、INS VNTR及PTPN22)。

术语“2型糖尿病”或“2型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者空腹时摄取75g葡萄糖后2小时的血糖含量将超过每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。

术语“晚期2型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的患者。

术语“LADA”(“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”)是指患者临床诊断为2型糖尿病，但检测出对胰腺β细胞具有自身免疫性。成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)还称作缓慢进展性1型糖尿病(T1DM)、“温和”T1DM、非胰岛素依赖性1型糖尿病、1型1/2糖尿病、双重糖尿病或抗体阳性2型糖尿病(T2DM)。LADA通常未清晰界定且与1型糖尿病相反，很少或从不呈现出由于快速进展性β细胞衰竭的显著的体重减轻和酮酸中毒。

术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<7％或<6.5％且优选<6％的所需目标范围。

在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更优选高于7.5％、特别高于8％的情况。

“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍背景中使用)，还称为“代谢不良综合征”，为主要特征为胰岛素抵抗的复合综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(Executive Summary of the ThirdReport of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel onDetection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III)JAMA：Journal of the AmericanMedical Association(2001)285:2486-2497)，当存在三个或更多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：

1.腹部肥胖，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，和女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；

2.甘油三酯：≥150mg/dL

3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL

4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)

5.空腹血糖≥100mg/dL

已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。还可由医学分析中及例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。

根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg值且舒张压(DBP)超过90mm Hg值，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest Diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。

术语“依帕列净”是指下式的SGLT2抑制剂1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯

其在例如WO 2005/092877中进行了描述。文献描述了其合成方法，例如WO 06/120208和WO 2011/039108。根据本发明，应理解依帕列净的定义还包括其水合物、溶剂合物、多晶型及其前药。依帕列净的优势晶型描述于WO 2006/117359和WO 2011/039107中，其在此以其整体并入本文中。此晶型具有良好的溶解性质，使得所述SGLT2抑制剂具有良好的生物利用度。此外，所述晶型物理化学性质稳定，因此为所述药物组合物提供良好的存放期稳定性。优选的药物组合物，例如口服固体制剂，例如片剂，描述于WO 2010/092126中，其在此以其整体并入本文中。

术语“治疗”包含治疗性处理已出现所述病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及用于长期疗法。

术语“预防性处理”“预防性治疗”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低所述风险。

术语“片剂”包括无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外，术语“片剂”包括具有一层、两层、三层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂，其中每个上文所提及的片剂类型均可无包衣或具有一层或多层包衣。术语“片剂”还包含微型、熔融、可咀嚼的、泡腾及口服崩解片剂。

术语“药典”("pharmacopoe"和"pharmacopoeias")是指标准药典，例如“USP 31–NF 26第二次增补本”(美国药典会(United States Pharmacopeial Convention))或“欧洲药典6.3”(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care(欧洲药品质量及健康护理理事会))，2000-2009)。

附图简述

图1：采用依帕列净治疗的动物中的体重增加、血糖(非禁食和禁食，n＝6-8)和HbA1c(n＝5-6)。

图2A和2B：STZ处理(糖尿病)动物中和采用依帕列净治疗后的舒张(内皮功能)恶化。图2B的GTN曲线是阳性对照以显示在一氧化氮施用中，所有组织等份显示血管壁的完整性。

图3：采用ZymA刺激在30分钟时的血液中的氧爆(白细胞来源的活性氧类(ROS))。

图4：采用ZymA刺激在60分钟时的血液中的氧爆(oxidative burst)(白细胞来源的ROS)。

图5：采用ZymA刺激的血液中的氧爆(白细胞来源的ROS)时间进程。

图6：采用ZymA刺激(在30分钟时)伴随Nox2活性抑制剂(VAS2870)和胞内钙螯合剂的血液中的氧爆(白细胞来源的ROS)。

图7：采用ZymA刺激(在60分钟时)伴随Nox2活性抑制剂(VAS2870)和胞内钙螯合剂的血液中的氧爆(白细胞来源的ROS)。

图8：采用PDBu刺激在15分钟时的血液中的氧爆(白细胞来源的ROS)。

图9：采用PDBu刺激的血液中的氧爆(白细胞来源的ROS)时间进程。

图10：膜NADPH氧化酶活性。

图11A和11B：肝ALDH-2活性。

图12A和12B：通过荧光DHE微貌检测(microtopography)的血管超氧化物形成。

图13A-D：分别为胆固醇、甘油三酯、胰岛素和干扰素γ的血清含量。

图14：12周时的每小时平均收缩压(SBP)(mmHg)。

图15：12周时的每小时平均收缩压(SBP)(mmHg)。

图16A和16B：通过天狼星红染色石蜡处理主动脉切片对主动脉壁厚度和胶原含量的显微检测。

发明详述

本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防氧化应激，例如在患有1型或2型糖尿病的患者中。本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防内皮功能紊乱。本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，以减少组织中的糖毒性以及相关的氧化应激和炎症。本发明还涉及此SGLT-2抑制剂在患者中(例如在1型或2型糖尿病患者中)治疗和/或预防心血管疾病的用途。本发明还涉及此SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，在患有心血管疾病或或存在此风险的患者中治疗和/或预防代谢障碍的用途。本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于在患者(例如患有1型或2型糖尿病的患者)中治疗和/或预防代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现。

本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱(例如在糖尿病或非糖尿病患者中)，所述治疗尤其与血糖控制无关或超出血糖控制的范畴。

本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防胶原沉积和/或血管壁增厚(例如在糖尿病或非糖尿病患者中)，所述治疗尤其与血糖控制无关或超出血糖控制的范畴。

本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防高血糖症诱导的或相关的氧化应激(例如超出血糖控制的范畴)，以及此SGLT-2抑制剂在抗糖尿病治疗中的用途。

本发明另外涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防代谢障碍，例如糖尿病，尤其是1型和2型糖尿病和/或与此相关疾病(例如糖尿病并发症)，特别是在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中。

此外，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于在患有心血管疾病(例如心肌梗塞、中风或外周动脉闭塞性疾病)或微量或大量白蛋白尿或存在此风险的患者中治疗和/或预防代谢障碍，例如糖尿病，尤其是1型和2型糖尿病和/或与此相关疾病(例如糖尿病并发症)。

此外，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于在患有微血管或大血管糖尿病并发症(例如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病性肾病，或心血管疾病(例如心肌梗塞、中风或外周动脉闭塞性疾病))或存在此风险的患者中治疗和/或预防代谢障碍，例如糖尿病，尤其是1型和2型糖尿病和/或与此相关的疾病。

此外，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于调节、阻断或减少(慢性或短暂发作(transient episode))高血糖症(尤其为糖尿病并发症)的有害代谢记忆作用。

此外，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗、预防可由暴露至氧化应激诱发、记忆或与其相关的微血管或大血管疾病或降低其风险。

此外，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于在患有心血管疾病或存在此风险的患者中，尤其是在存在心血管事件风险的1型或2型糖尿病患者中(例如具有一种或多种选自以下的风险因素的1型或2型糖尿病患者：过去或现在有血管疾病(例如，心肌梗塞(例如，无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如，I级或II级NYHA，例如，左心室功能<40％)或外周闭塞性动脉疾病))治疗和/或预防代谢障碍，例如糖尿病，尤其是1型和2型糖尿病和/或与此相关疾病(例如糖尿病并发症)，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药治疗有效量的所述SGLT-2抑制剂至所述患者。

氧化应激表示产生反应性氧物质(其包括通常在外部轨道中具有氧或氮未配对电子的自由基，以及过氧化物)与生物***易于使反应性中间体解毒或修复所得损伤的能力之间的不平衡。组织的正常氧化还原状态的干扰可经由产生损害细胞的所有组分(包括蛋白、脂质及核酸/DNA)的过氧化物及自由基而导致毒性作用。氧化应激可靶向多种器官(例如血管、眼睛、心脏、皮肤、肾脏、关节、肺、脑、免疫***、肝或多器官)且可包含于多种疾病及病症中。与氧化应激相关的这些疾病或病症的实例包括动脉粥样硬化(例如，血小板活化及动脉粥样斑形成)、内皮功能紊乱、再狭窄、高血压、外周闭塞性血管疾病、缺血-再灌注损伤(例如，肾、肝、心或脑缺血-再灌注损伤)、纤维化(例如，肾、肝、心或肺纤维化)；黄斑变性、视网膜变性、白内障、视网膜病变；冠心病、缺血、心肌梗塞；牛皮癣、皮炎；慢性肾病、肾炎、急性肾衰竭、肾小球肾炎、肾病；类风湿性关节炎、骨关节炎；哮喘、COPD、呼吸窘迫综合征；中风、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病)、精神***症、双相精神障碍、强迫症；慢性全身性炎症、血管周炎、自身免疫病、多发性硬化、红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎；NAFLD/NASH；慢性疲劳综合征、***、败血症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症等。除了原始药理学特性以外，临床使用的某些药物(包括(但不限于)抗高血压药、血管紧张素受体阻抗剂及抗高血脂药，例如他汀类(statins))经由抗氧化应激机理保护各种器官。

具有氧化和/或血管应激或存在此风险的患者可通过测定患者的氧化应激标记来诊断，这些标记例如氧化的LDL、炎症状态标记(例如，促炎性白介素)、8-OHdG、异前列烷(例如，F2-异前列烷、8-异***素F2α)、硝基酪氨酸或N-羧甲基赖氨酸(CML)。

内皮功能紊乱(临床上通常评估为内皮依赖性血管舒缩受损，例如血管舒张与血管收缩之间不平衡)为内皮细胞(排列于血管、动脉及静脉内表面的细胞)的生理学失能，阻止其执行其正常生物化学功能。正常内皮细胞包含于介导凝血、血小板粘附、免疫功能、容量控制及血管内与血管外空间的电解质含量的过程中。内皮功能紊乱为与动脉壁内的促炎性、促氧化性及促凝血性变化以及增加的血管壁厚度和胶原含量相关。内皮功能紊乱被视为动脉粥样硬化及动脉僵硬发展及进展中的重要事件，且出现在临床上明显的血管并发症之前。内皮功能紊乱对于检测血管疾病及预测不利的血管事件具有预后意义。动脉粥样硬化及血管疾病/事件的风险因素与内皮功能紊乱相关。内皮损伤还导致肾受损和/或慢性或进行性肾脏损伤的发展，例如肾小管间质纤维化、肾小球肾炎、微量或大量蛋白尿、肾病和/或慢性肾病或肾衰竭。有证据表明氧化应激不仅导致内皮功能紊乱或损伤，而且导致血管疾病。

2型糖尿病为一种由复杂病理生理学导致的常见慢性及进行性疾病，其包含胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的二重内分泌作用，后果为无法满足将血糖含量维持在正常范围内的所需要求。这导致高血糖症及其相关的微血管与大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病，或大血管(例如，心血管)并发症。血管疾病组分具有重要作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命显著缩短。在工业世界中由于糖尿病诱发的并发症，糖尿病成为目前成年人发作的视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见原因，且与心血管疾病风险的两倍至五倍增加相关。1型糖尿病(1型糖尿病)，也称作胰岛素依赖性糖尿病或青少年糖尿病，是一种源自胰腺中生产胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏的糖尿病形式。后续胰岛素缺乏导致血糖浓度增加和尿糖***增加。经典症状为多尿、多饮、多食及体重减轻。如果不使用胰岛素治疗，1型糖尿病可为致命的。源自1型糖尿病的并发症与源自2型糖尿病的并发症相同或类似。

已进行大型随机化研究，在糖尿病早期(最新诊断至5年内)加强且密集控制血糖具有持久的有益作用且减少糖尿病并发症(微血管与大血管)的风险。然而，尽管接受强化血糖控制，许多糖尿病患者仍发展糖尿病并发症。

流行病学及预期数据支持早期(最新诊断至5年内)代谢控制对临床结果的长期影响。已发现，高血糖症对于1型及2型糖尿病均具有持久的有害作用，且若未在疾病的极早期开始或未强化或未密集进行血糖控制，则不足以完全减少并发症。

另外已发现，短暂发作的高血糖症(例如，高血糖事件)可诱发分子变化，且这些变化可持续存在或在返回血糖量正常(normoglycemia)之后不可逆转。

总之，这些数据表明代谢记忆在糖尿病过程的早期储存，且在某些糖尿病病症中，氧化和/或血管应激可在葡萄糖正常化之后持续存在。早期血糖环境和/或甚至短暂高血糖症与临床后果一起记忆在目标末端器官(例如，血管、视网膜、肾脏、心脏、四肢)中的此现象近来称作“代谢记忆”。

传播该“记忆”的潜在机理为某些后生变化，即细胞蛋白及脂质的非酶促糖基化(例如，晚期糖基化终产物的形成)、经氧化修饰的致动脉粥样硬化的脂蛋白和/或过量细胞反应性氧和氮物质(RONS)，尤其源于可能彼此合作作用以维持应激信号传导的糖基化线粒体蛋白含量。

线粒体为细胞中反应性氧物质(ROS)的主要来源之一。线粒体功能障碍可增加电子泄露及自线粒体呼吸链(MRC)产生ROS。高含量的葡萄糖及脂质使MRC复合酶的活性受损。例如，MRC酶NADPH氧化酶自细胞中的NADPH产生超氧化物。在糖尿病患者中可检测到增加的NADPH氧化酶活性。

此外，证据表明过度产生自由基(例如，反应性氧物质(ROS))在葡萄糖正常化之后导致氧化及血管应激且导致发展和/或维持代谢记忆，且因此例如在内皮功能紊乱或糖尿病的其它并发症中导致高血糖症与细胞记忆作用之间的一致联系。

因此，主要与由(慢性、早期或短暂发作的)高血糖症诱发或与其相关的持续(长期)氧化应激相关，存在某些代谢病症，其中即使正常化血糖，糖尿病并发症发病机理中所包含的许多途径的长期持续活化作用仍可存在。因而，糖尿病过程中的主要发现之一已表明，甚至在血糖量正常时仍可明显存在自由基的过度产生，且其与实际血糖含量无关。例如，内皮功能紊乱(糖尿病血管并发症的成因性标记)甚至在正常化血糖之后仍将持续。然而，证据表明将抗氧化剂治疗与血糖正常化组合，可用于几乎中断的内皮功能紊乱。

因此，例如通过减少细胞反应性物质和/或减少糖基化(例如通过抑制氧和氮自由基的产生来减少，其优选与血糖状态无关)尤其超出血糖控制的范畴来治疗氧化和/或血管应激，可在有此需求的患者中有益地调节、减少、阻断或抵抗高血糖症的记忆作用且降低长期糖尿病并发症(尤其与氧化应激相关或由其诱发的这些并发症)的风险、对其进行预防、治疗或延迟其发作。

1型糖尿病的标准疗法是胰岛素治疗。针对1型糖尿病的疗法描述在例如WO 2012/062698中。

2型糖尿病的治疗一般由饮食及运动开始，然后为口服抗糖尿病单一治疗，且尽管常规单一治疗最初可控制一些患者的血糖，然而其与高继发性失效率相关。至少在一些患者中可克服用于维持血糖控制的单一药物治疗的限制，且在有限的一段时间内通过组合多种药物来达成血糖降低，此在用单一药物长期治疗期间不可持续。现有数据支持以下结论，即在大多数2型糖尿病患者中，目前的单一治疗将失效且将需要用多种药物治疗。

但由于2型糖尿病为进行性疾病，因此即使对常规组合治疗具有良好初始反应的患者仍将最终需要增加剂量或用胰岛素进一步治疗，因为血糖含量极难在较长的一段时间内维持稳定。尽管现有组合治疗具有增强血糖控制的能力，但其并非没有限制(尤其在于长期功效)。此外，传统治疗可展示增加的副作用风险，例如低血糖症或体重增加，此可使其功效及可接受性降低。

因此对于许多患者而言，无论治疗情形如何，这些现有药物治疗仍导致代谢控制的进行性恶化且尤其未长期充分控制代谢状态，因此在晚期或后期2型糖尿病中无法达成及维持血糖控制，包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物仍不能充分控制血糖的糖尿病。

因此，尽管强化治疗高血糖症可减少慢性损伤的发生率，但许多2型糖尿病患者仍接受不当治疗，部分由于常规抗高血糖治疗的长期功效、耐受性及给药不便性的限制。

在2型糖尿病患者中，该治疗失败的高发生率为长期高血糖症相关并发症或慢性损伤(包括微血管与大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病，或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或血管死亡率或发病率)的高发生率的主要原因。

常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulfonylureas)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、DPP-4抑制剂、列奈类(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。

常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的非口服(一般为注射)抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物。

然而，使用这些常规抗糖尿病剂或抗高血糖剂可与各种不利作用相关。例如，二甲双胍可与乳酸酸中毒或胃肠副作用相关；磺酰脲、列奈类及胰岛素或胰岛素类似物可与低血糖症及体重增加相关；噻唑烷二酮可与水肿、骨折、体重增加及心力衰竭/心脏作用相关；且α-葡糖苷酶阻断剂及GLP-1或GLP-1类似物可与胃肠不利作用(例如消化不良、胃肠气积或腹泻，或恶心或呕吐)相关且最严重地(但极少)与胰腺炎相关。

因此，本领域中仍需要提供有效、安全且可耐受的抗糖尿病治疗。

此外，在2型糖尿病的治疗中，需要有效治疗病症，避免与病症相关的并发症，且延迟疾病进展例如以达成持久的治疗益处。

此外，仍需要抗糖尿病治疗不仅预防长期，此外，仍需要预防与常规抗糖尿病治疗相关的不利作用或降低其风险。

SGLT2抑制剂(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)代表一类用于治疗或改善2型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物被描述为SGLT2抑制剂，例如在WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿***糖***诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。

在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLT1还表达于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠***中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。

依帕列净是一种新型SGLT2抑制剂，其被描述用于治疗和改善2型糖尿病患者的血糖控制，例如在WO 05/092877、WO06/117359、WO 06/120208、WO2010/092126、WO 2010/092123、WO 2011/039107、WO2011/039108中。

因此，在一个特别实施方式中，本发明含义内的SGLT-2抑制剂是依帕列净。

此外，本发明涉及如本文所述的治疗性(治疗或预防)方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的SGLT-2抑制剂以及任选的一种或多种其它活性或治疗剂至有此需求的患者

在一个实施方式中，本发明含义内的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用过药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用过药物的患者。在另一个实施方式中，本发明含义内的糖尿病患者可包括进展的或晚期的2型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、DPP-4抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、二甲双胍/DPP-4抑制剂、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于经历过治疗的患者，例如经如本文所述的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。

本发明含义内的糖尿病患者的另一实施方式是指具有发展中微血管或大血管糖尿病并发症或存在此风险的1型或2型糖尿病患者，例如本文所述者(例如如下所述的这些风险患者)。

可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括但不限于，那些具有进展性视网膜并发症(例如糖尿病视网膜病变)或存在此风险的1型或2型糖尿病患者。

可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括但不限于，那些具有进展性大血管并发症(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、缺血性或出血性中风和/或外周动脉闭塞性疾病)或存在此风险的1型或2型糖尿病患者。

可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括但不限于，那些具有心血管疾病或事件或存在此风险的1型或2型糖尿病患者(例如本文所述的那些心血管风险患者)。

可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括但不限于，高龄和/或患有晚期糖尿病疾病的那些糖尿病患者(尤其为2型糖尿病)，例如经胰岛素治疗的患者、经三重抗糖尿病口服治疗的患者、具有事先存在的心血管的事件患者和/或具有晚期疾病持续时间(例如>/＝5至10年)的患者。

根据本发明的一个方面，患者是1型或2型糖尿病患者。

在一个实施方式中，所述患者是具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的1型或2型糖尿病患者：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

在本发明的另外方面中，将具有心血管疾病风险的患者定义为具有以下至少一项：

-经确认的心肌梗塞病史；或

-2条或多条主要冠状动脉中的多支冠状动脉疾病的证据，不考虑血管再生状态，即

a)2条或多条主要冠状动脉中存在明显狭窄(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50％的成像证据)，

b)或2条或多条主要冠状动脉中先前血管再生(具有或不具有支架的经皮冠状动脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植)，

c)或在一条主要冠状动脉中先前血管再生(具有或不具有支架的经皮冠状动脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植)，和在另一主要冠状动脉中存在明显狭窄(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50％的成像证据)的组合，

注：影响左冠状动脉主干的疾病被视为2支疾病。

-具有以下的单支冠状动脉疾病的证据：

a)存在明显狭窄，即随后未成功血管再生的患者中一条主要冠状动脉管腔直径变窄至少50％的成像证据(冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得)

b)以及以下至少一项((i)或(ii))：

i.正性非侵入性压力测试，通过以下任一项确认：

1.在无完全性左束支阻滞、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)或起搏室性节律的患者中的正性运动负荷试验，或

2.显示局部收缩性室壁运动异常的正性负荷超声心动图，或

3.显示应激诱导的局部缺血的正性闪烁试验，即在心肌灌注显像期间发展瞬时灌注缺损；

ii.或从医院出院的患者在选择前12月内具有不稳定型心绞痛诊断记录。

-不稳定型心绞痛事件，具有确证的如上所定义的冠状动脉多支或单支疾病。

-缺血性或出血性中风病史

-存在通过以下记录的外周动脉疾病(有症状或无症状)：先前肢体血管成形术、支架术或搭桥术；或先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术；或在至少一个肢体中显著(>50％)外周动脉狭窄的血管造影证据；或在至少一个肢体中显著(>50％或如血流动力学上显著的报道)外周动脉狭窄的来自无创检测的证据。

在本发明的另一方面中，将具有心血管疾病风险的患者定义为具有以下至少一项：

a)经确认的心肌梗塞病史，

b)不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病(血管造影中至少两条主要冠状动脉)或正性压力测试(ST段下移>＝2mm或正性核灌注闪烁图)的记录，

c)多支经皮冠状动脉介入术(PCI)，

d)多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，包括手术后具有复发性心绞痛的情况，

e)缺血性或出血性中风病史，

f)外周动脉闭塞性疾病(先前肢体搭桥术或经皮腔内血管成形术；先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术，经血管造影或成像(例如：超声、核磁共振成像)检测的主要肢体动脉显著血管狭窄。

此外，本发明涉及用于预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的具体SGLT-2抑制剂，所述心血管事件例如心血管死亡、(致命性或非致命性)心肌梗塞(例如无症状型或症状型心肌梗塞)、(致命性或非致命性)中风或住院治疗(例如由于急性冠状动脉综合征、小腿截肢术、(紧急)血管再生过程、心力衰竭或由于不稳定型心绞痛)，优选在1型或2型糖尿病患者中，尤其在存在心血管事件风险的那些1型或2型糖尿病患者中，例如具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的风险因素的1型或2型糖尿病患者：

A)过去或现在有血管疾病(例如，心肌梗塞(例如，无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如，I、II、III或IV级NYHA，例如，左心室功能<40％)或外周闭塞性动脉疾病)，

B)高龄(例如，年龄>/＝60-70岁)，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期1型或2型糖尿病(例如>10年持续时间)，

-高血压(例如>130/80mm Hg，或收缩压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，

-目前每日吸烟，

-血脂异常(例如致动脉粥样化的血脂异常、餐后脂血症、或血液中高LDL胆固醇含量(例如LDL胆固醇>/＝130-135mg/dL)、低HDL胆固醇含量(例如男性中<35-40mg/dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高甘油三酯含量(例如>200-400mg/dL)，或处于至少一种脂质异常治疗中)，

-肥胖(例如腹部和/或内脏肥胖，或身体质量指数>/＝45kg/m2)，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

-高尿酸血症、***障碍、***、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史，

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药治疗有效量的所述SGLT-2抑制剂至所述患者。

在另一方面中，本发明涉及用于在患者中减小动脉硬度的方法中的具体SGLT-2抑制剂。在一个方面中，所述患者是根据本发明的患者，尤其是患有1型或2型糖尿病或前驱糖尿病的患者。增加的动脉硬度与增加的心血管事件风险相关且依帕列净对于动脉硬度的作用在例如下文实施例中显示。

本发明另外涉及一种药物组合物，其包含如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂依帕列净，其用于本文所述治疗中。

当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类中的治疗和预防，但所述药物组合物还可相应用于哺乳动物中兽药中。在本发明的范围内，成人患者优选为18岁或更大年龄的人类。***人类(即10-17岁年龄，优选13-17岁年龄的人类)也在本发明的范围内。据推测，在青少年人群中给药根据本发明的药物组合物可见非常好的HbA1c降低和非常好的空腹血糖降低。此外，据推测，在青少年人群中，尤其是在超重和/或肥胖患者中，可观测到明显的体重减轻。

如上文所述，通过给药根据本发明的药物组合物且尤其考虑到本文所述SGLT2抑制剂的高SGLT2抑制活性，过量血糖通过患者的尿液***，于是可导致体重不增加或甚至减小。因此，根据本发明的治疗或预防有利适用于需要此治疗或预防的那些患者，其经诊断具有一种或多种选自由以下构成的组的病症：超重和肥胖，尤其I级肥胖、II级肥胖、III级肥胖、内脏肥胖和腹部肥胖。此外，根据本发明的治疗或预防有利适用于禁忌体重增加的那些患者。根据本发明的药物组合物以及方法相比于对应的单一治疗或仅使用组合伴侣中的两种的治疗可针对更高数目的患者并在更长的治疗用药时间使HbA1c值减小至期望的目标范围，例如<7％以及优选<6.5％。

根据本发明的药物组合物且尤其是本文所述SGLT2抑制剂有关于血糖控制展现出非常良好的功效，尤其是有关于空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)的减小。通过给药根据本发明的药物组合物，可实现HbA1c减小优选等于或大于0.5％，甚至更优选等于或大于1.0％，且所述减小尤其在1.0％-2.0％范围内。

此外，根据本发明的所述方法和/或用途有利适用于显示一种、两种或多种以下病症的那些患者：

(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；

(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL；

(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％，特别等于或大于7.5％，甚至更特别等于或大于8.0％。

本发明还公开了所述药物组合物用于在患有1型或2型糖尿病或显示前驱糖尿病早期迹象的患者中改善血糖控制的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若一旦存在上述前驱糖尿病迹象就使用根据本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性2型糖尿病的发作。

此外，根据本发明的所述药物组合物尤其适用于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即，采用胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂进行治疗的患者或另外将采用其或需要其治疗的患者。这些患者包括2型糖尿病患者和1型糖尿病患者。

因此，根据本发明的优选实施方式，提供了在诊断患有糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)，患有胰岛素抵抗，患有代谢综合征和/或患有2型或1型糖尿病的有此需求的患者中用于改善血糖控制和/或用于减小空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于将如上下文所定义的SGLT2抑制剂给药至所述患者。

根据本发明的另外优选实施方式，提供了用于在2型糖尿病患者中，尤其是在2型糖尿病成人患者中改善血糖控制作为饮食和运动的辅助。

通过使用根据本发明的药物组合物可发现可实现血糖控制的改善，即便是在具有血糖控制不足的那些患者(尤其是尽管采用抗糖尿病药物治疗，例如尽管采用最大推荐或耐受剂量的二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足的那些患者)中。有关二甲双胍的最大推荐剂量为例如2000mg/天或三次850mg/天或其任意等同量。

因此，根据本发明的方法和/或用途有利适用于显示一种、两种或多种以下病症的那些患者：

(a)采用单独的饮食和运动而血糖控制不足；

(b)尽管采用二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足，尤其是尽管以最大耐受剂量的二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足；

(c)尽管采用另外的抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足，尤其是尽管以最大耐受剂量的其它抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足。

通过给药根据本发明的SGLT2抑制剂实现的血糖含量降低是非胰岛素依赖性的。因此，根据本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断具有一种或多种以下病症的患者：

-胰岛素抵抗，

-高胰岛素血症，

-前驱糖尿病，

-2型糖尿病，尤其具有晚期2型糖尿病，

-1型糖尿病。

此外，根据本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断具有一种或多种以下病症的患者：

(a)肥胖(包括I型、II型和/或III型肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖，

(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，

(c)女性中HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL及男性患者中<50mg/dL，

(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，

(e)空腹血糖含量≥100mg/dL。

据推测，经诊断患有糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、患有胰岛素抵抗和/或患有代谢综合征的患者遭受增加的发展心血管疾病的风险，所述心血管疾病例如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓事件。根据本发明的血糖控制可导致心血管风险减小。

此外，根据本发明的药物组合物尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其是经诊断具有一种或多种以下病症的那些患者：

(a)高龄，尤其大于50岁，

(b)男性；

(c)超重、肥胖(包括I型、II型和/或III型肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖，

(d)移植前糖尿病，

(e)免疫抑制治疗。

(a)低钠血症，尤其是慢性低钠血症；

(b)水中毒；

(c)水潴留；

(d)血浆钠浓度低于135mmol/L。

所述患者可为糖尿病或非糖尿病哺乳动物，尤其是人类。

(a)高血清尿酸含量，尤其是高于6.0mg/dL(357μmol/L)；

(b)痛风性关节炎病史，尤其是复发性痛风关节炎；

(c)肾结石，尤其是复发性肾结石；

(d)高肾结石形成倾向。

在具体实施方式中，可适于本发明治疗的患者可具有一种或多种以下疾病、障碍或病症，或存在此风险：1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、***、代谢综合征、肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病(包括例如***性心肌病)、心力衰竭、心脏肥大、心律不齐、血管再狭窄、中风、(肾、心、脑或肝)缺血/再灌注损伤、(肾、心、脑或肝)纤维化、(肾、心、脑或肝)血管重塑；糖尿病，尤其优选2型糖尿病(例如潜在疾病)。

在另一实施方式中，可适于本发明治疗的患者具有糖尿病，尤其2型糖尿病，并可具有一种或多种其它疾病、障碍或病症(例如选自上方所述那些)，或存在此风险。

在其他实施方式中，本发明还涉及具体SGLT-2抑制剂(特别是依帕列净)对于β细胞和/或β细胞功能的作用，例如在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中。

因此，在一个实施方式中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能。

在另一实施方式中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中保护胰腺β细胞和/或其功能。

在另一实施方式中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中刺激和/或保护胰腺胰岛素分泌的功能。

通常，诊断LADA需满足三项标准：

1)糖尿病发作时的成年年龄(>30岁)，

2)存在循环胰岛自身抗体(自2型糖尿病区分LADA的β细胞自身免疫标记，例如胰岛细胞抗体(ICA，抗β细胞中的胞质蛋白，胰岛细胞胞质)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-65，抗-GAD)、胰岛素自身抗体(IAA)、和/或针对酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2胞质域的IA-2A抗体)，和

3)诊断后至少6个月时间缺乏胰岛素需求(以自典型1型糖尿病区分LADA)。

然而，LADA的替代定义包括GAD(谷氨酸脱羧酶)抗体效价≥0.08U/mL和1)生活方式和口服治疗或2)胰岛素治疗开始于诊断后12个月后或3)胰岛素治疗开始于诊断后12个月前，但空腹C肽含量>150pmol/l。

C肽源自前胰岛素并伴随胰岛素在抗体中产生。其为用于证明β细胞保护的可接受的生物标记。患有LADA的个体随着疾病进展通常具有低的(虽然有时是适中的)C肽含量。

所述定义中的一个必要条件是存在一种或多种循环自身抗体。由于此原因，有时提出LADA仅为“低效价1型糖尿病病症”。然而，LADA人群经常与2型糖尿病共享表型特征，超过与1型糖尿病的共享表型特征；因此LADA在病因学上可代表一种独特的疾病单元，其特征在于相比于普通2型糖尿病更为快速的β细胞功能衰退。

在若干研究中已证实了在LADA中胰岛素依赖性的发生率高于患有普通2型糖尿病的受试者中的发生率。

因此，在一个方面中，根据本发明具有LADA的患者是其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的患者，且在一个方面中，在根据本发明的方法或用途中，具有LADA的患者是其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)的自身抗体的患者。

据认为，普通2型糖尿病人群中的LADA患病率为至少5-10％。此外，患有LADA的成人时常被起始误诊为具有2型糖尿病；基于年龄而非病因学。在由澳大利亚1型糖尿病网进行的调查中，患有1型糖尿病的所有澳大利亚人中的三分之一被报告初始误诊为具有更为常见的2型糖尿病。

当前，没有用于LADA治疗或管理的“金标准”。一般而言，LADA的治疗应不仅仅聚焦于控制血糖和预防任何并发症发作，而是还要允许保护残留β细胞功能。LADA中的胰岛素治疗通常是有效的；但可能是在同时具有高效价的GAD(>10U/mL)和受保护的胰岛素分泌(C肽>10ng/mL)的患者中获得最大收益。这似乎还适用于噻唑烷二酮类(格列酮类)，尤其是若在胰岛β细胞功能受保护的情况下与胰岛素组合时。在一些研究中已经显示磺酰脲类(SU)(和列奈类)对于LADA中的β细胞功能是有害的。这还得到通过SU的代谢控制当与胰岛素相比时通常更低的支持。

因此，在另一实施方式中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，特别是依帕列净，其用于治疗和/或预防LADA(成人隐匿性自身免疫性糖尿病)，尤其在其中存在一种或多种选自GAD(GAD-65，抗-GAD)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗-ZnT8)和IAA的自身抗体的那些LADA患者中。

在本发明范围内现已发现如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂，任选与一种或多种其它治疗物质(例如选自本文所述的那些)组合，以及如本文所定义的此SGLT-2抑制剂的根据本发明的药物组合、组合物或组合用途具有特性，其使得它们适于支持本发明和/或用于实现一种或多种以上需求。

依帕列净对于心血管疾病的功效，尤其是对于(例如本文所定义的)心血管事件风险的功效在例如下文实施例所述中得到确证。

依帕列净对于β细胞和/或对于β细胞功能的功效在例如下文实施例所述中得到确证。

本发明因而涉及如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂，优选依帕列净，其用于本文所述治疗中。

此外，可发现给药根据本发明的药物组合物导致低血糖症的无风险或低风险。因此，在显示或具有增加的低血糖症风险的那些患者也可能有利地采用根据本发明的治疗或预防。

根据本发明的药物组合物尤其适于如上下文中所述的疾病和/或病症的长期治疗或预防，尤其是2型糖尿病患者中的长期血糖控制。

如上下文中使用的术语“长期”表示在长于12周、优选长于25周、甚至更优选长于1年的时期内在患者中进行治疗或给药。

因此，本发明的一个特别优选实施方式提供了在2型糖尿病患者中，尤其是在晚期2型糖尿病患者中，尤其是在另外诊断超重、肥胖(包括I级、II级和/或III级肥胖)、内脏肥胖和/或腹部肥胖的患者中，用于治疗，优选口服治疗，用于改善，尤其是长期改善血糖控制的方法。

应当理解，欲向患者给药且在根据本发明的治疗或预防中需要使用的根据本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生(attendant physician)决定。然而，一般而言，药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以通过其给药改善待治疗患者的血糖控制。

对于高尿酸血症或高尿酸血症相关病症的治疗而言，药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以治疗高尿酸血症而不扰乱所述患者的血糖稳态，尤其不会诱发低血糖症。

对于肾结石的治疗或预防而言，药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以治疗或预防肾结石而不扰乱所述患者的血糖稳态，尤其不会诱发低血糖症。

对于低钠血症及相关病症的治疗而言，药物组合物或剂型中所包含的根据本发明的SGLT2抑制剂的量足以治疗低钠血症或相关病症而不扰乱所述患者的血糖稳态，尤其不会诱发低血糖症。

以下描述了根据本发明的药物组合物及方法和用途中所使用的SGLT2抑制剂量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给药的量，且该范围可根据每日给药2次、3次、4次或更多次及其它给药途径及患者年龄而相应进行调整。

在本发明的范围内，所述药物组合物优选口服给药。其它给药形式也是可能的并在下文中描述。优选包含所述SGLT2抑制剂的一种或多种剂型是口服的或通常熟知的。

一般而言，根据本发明的药物组合物和方法中的SGLT2抑制剂的量优选为针对使用所述SGLT2抑制剂的单一治疗的通常推荐量。

SGLT2抑制剂的优选剂量范围为0.5mg-200mg，甚至更优选1-100mg，最优选1-50mg/天。在一个方面中，SGLT2抑制剂依帕列净的优选剂量为10mg或25mg/天。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所提量，尤其1-50mg或1-25mg。特别剂量强度(例如每片或每胶囊)为例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg SGLT2抑制剂，特别是依帕列净。在一个方面中，药物组合物包含10mg或25mg依帕列净。活性成分的使用可发生直至一天三次，优选一天一次或两次，最优选一天一次。

呈现为单独剂型或多剂型，优选呈现为多部分试剂盒(kit of parts)的药物组合物有用于组合治疗中以灵活适应患者的个体治疗需求。

根据第一实施方式，优选的多部分试剂盒包含含有剂型的容器，所述剂型包含SGLT2抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。

本发明的另一方面是包含呈现为根据本发明的单独药物剂型的药物组合物以及包含所述单独药物剂型组合或交替给药的说明的标签或包装说明书的制品。

根据第一实施方式，一种制品，其包含(a)包含根据本发明的SGLT2抑制剂的药物组合物和(b)包含药物给药说明的标签或包装说明书。

根据本发明的药物组合物的期望剂量可方便地以每天一次提供或以适当间隔给药的分次剂量(例如每天两次、三次或更多次剂量)提供。

可将药物组合物配制成液体或固体形式用于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经皮、***或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药或配制成适于通过吸入或吹入给药的形式。优选口服给药。若适宜，则制剂宜呈离散剂量单元，并可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)混合，且接着若需要则将产品成形为所需制剂。

药物组合物可配制为以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉末剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、混悬剂、快速溶解片、口服快速分散片等。

药物组合物和剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体，所述载体必须是“可接受的”，意思是指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员所知的。

适于口服给药的药物组合物可合宜呈现为离散单元例如胶囊，包括软明胶胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分；呈现为粉末或颗粒；呈现为溶液、混悬剂或呈现为乳剂，例如呈现为糖浆剂、酏剂或自乳化递送***(SEDDS)。所述活性成分还可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊可包含常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。所述片剂可根据本领域熟知的方法进行包衣。口服液体制剂可为例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可呈现为用于在使用前采用水或适当媒介物重构的干产品。此类液体制剂可包含常规添加剂例如混悬剂、乳化剂、非水性媒介物(其可包括可食用油)或防腐剂。

根据本发明的药物组合物还可配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如肌注或持续输液)并可以单位剂型呈现在安瓿，预填充注射器、小容量输液中，或在具有经添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取诸如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并可包含配制试剂例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可为粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干而获得，用于在使用前采用适当媒介物，例如无菌、无热原水进行重构。

适于直肠给药的其中载体是固体的药物组合物最优选呈现为单位剂量栓剂。适合的载体包括可可豆脂及本领域常用的其它材料，且所述栓剂可便利形成自混合活性成分(一种或多种)与软化或熔化载体，然后在模具中冷却并成型。

根据本发明的药物组合物和方法显示治疗及预防如上文所述的那些疾病和病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量强度、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的有利作用。

用于制造根据本发明的SGLT2抑制剂及其前药的方法是本领域技术人员已知的。有利地，根据本发明的化合物的制备可使用如文献(包括如上文所引用的专利申请)中所述的合成方法。优选的制造方法描述在WO 2006/120208和WO 2007/031548中。关于依帕列净，有利的晶形描述在国际专利申请WO 2006/117359中，其在此以其整体并入本文中。

活性成分可呈现为药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括但不限于，例如无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐；有机羧酸如草酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和谷氨酸的盐以及有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸的盐。所述盐的形成可通过在溶剂和分解器中混合适当量和适当比率的化合物和酸。它们的获得还可通过从其它盐形式进行阳离子或阴离子交换。

活性成分或其药学上可接受的盐还可呈现为溶剂合物例如水合物或醇加合物的形式。

还考虑了用于这些治疗中的包含任选与一种或多种其它活性物质一起的如本文所定义的SGLT-2抑制剂的药物组合物或组合。

此外，本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂组合的SGLT-2抑制剂，其各自如本文所定义，用于如本文所述的治疗中。

此外，本发明涉及任选与一种、两种或多种另外的活性剂组合的SGLT-2抑制剂的用途，其各自如本文所定义，用于制备适于本发明治疗和/或预防目的的药物组合物。

本发明另外涉及包含如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂(优选依帕列净)和二甲双胍的药物组合物，其用于本文所述治疗中。

本发明另外涉及包含具体SGLT-2抑制剂(尤其依帕列净)和一种或多种其它活性物质的组合，所述一种或多种其它活性物质选自本文提及的那些，例如选自其它抗糖尿病物质、降低血糖含量的活性物质、降低血液中脂质含量的活性物质、增加血液中HDL含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂，例如如本文所述的各种；其特别用于同时、分开或相继用于本文所述治疗中。

本发明另外涉及包含具体SGLT-2抑制剂(尤其依帕列净)和一种或多种其它抗糖尿病药物的组合，所述一种或多种其它抗糖尿病药物选自由以下构成的组：二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或和GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，其特别用于同时、分开或相继用于本文所述治疗中。

本发明另外涉及用于治疗和/或预防代谢障碍，尤其是2型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括组合(例如同时、分开或相继)给药有效量的一种或多种选自由以下构成的组的其它抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或和GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，至有此需求的患者(尤其人类患者)，例如如本文所述的患者，包括存在风险的患者组。

本发明另外涉及本文所述的治疗或治疗方法，例如用于治疗和/或预防代谢障碍，尤其是2型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括给药治疗有效量的依帕列净和任选地一种或多种其它治疗剂，例如选自由以下构成的组的其它抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、GLP-1或和GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，至有此需求的患者(尤其人类患者)，例如如本文所述的患者(例如如本文所述的存在风险的患者)。

在本发明内应当理解，根据本发明的组合、组合物或组合用途可认为同时、相继或分开给药活性组分或成分。

在上下文中，本发明含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定及非固定(例如游离)形式(包括试剂盒)和用途，例如同时、相继或分开使用组分或成分。

本发明的组合给药可通过一起给药活性组分或成分进行，例如通过将其以一种单一或两种分开的制剂或剂型同时给药。或者，给药可通过相继给药活性组分或成分，例如连续给药两种分开的制剂或剂型来进行。

对于本发明的组合治疗，活性组分或成分可分开给药(其表明它们单独地配制)或配制于一起(其表明它们配制于同一制剂或同一剂型中)。因此，给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。

除非另外说明，否则组合治疗可指一线、二线或三线治疗，或起始或追加组合治疗或替代治疗。

本发明另外涉及如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂，优选依帕列净，与二甲双胍组合，用于本文所述治疗中。

二甲双胍通常以约500mg至2000mg、多至2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量强度可为250、500、625、750、850及1000mg盐酸二甲双胍。

对于10至16岁的儿童，二甲双胍的推荐起始剂量为500mg，每天给予一次。若该剂量未能产生充分结果，则剂量可增至500mg，每天两次。进一步增加可以每周以分开的剂量(例如2或3次分开的剂量)给予500mg增至最高每天剂量为2000mg。二甲双胍可伴随食物给药以减轻恶心。

DPP-4抑制剂的一个实例是利格列汀，其通常以5mg/天的剂量给予。

吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。

罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为2、4及8mg)。

格列本脲(优降糖)通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量强度为1.5、3、4.5及6mg)。

格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量给予，每天一次(或多至40mg，分两次)(典型剂量强度为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(多至20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量强度为2.5、5及10mg)。

格列美脲通常以1-2至4mg(多至8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量强度为1、2及4mg)。

非磺酰脲胰岛素促分泌剂那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(多至360mg/天，典型剂量强度为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(多至16mg/天，典型剂量强度为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及2/850mg的剂量强度使用。

在本发明的一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质是降低血糖含量的活性物质、降低血液中脂质含量的活性物质、增加血液中HDL含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂。

在一个方面中，本发明提供了一种治疗方法，其包括识别采用多种治疗心血管疾病的药物进行治疗的2型糖尿病患者，给药依帕列净至所述患者；并减少在所述患者中治疗心血管疾病的药物的数目、剂量或方案，尤其同时持续给药依帕列净至所述患者。在一个实施方式中，所述方法另外包括监控所述患者的心脏健康。

治疗心血管疾病的药物实例包括降低血压的药物，例如β阻断剂、利尿剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

降低血压的药物的实例是β阻断剂例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、赛利洛尔、美托洛尔、奈比洛尔、***、噻吗洛尔和卡维地洛；这些药物中的一些的剂量例如在下示出：

醋丁洛尔(Sectral)，200或400mg盐酸盐形式的醋丁洛尔

阿替洛尔(Tenormin)，用于口服给药的25、50和100mg片剂

倍他洛尔(Kerlone)，用于口服给药的10-mg和20-mg片剂

比索洛尔/氢***(Ziac)，2.5/6mg、5/6.25mg、10/6.25mg

比索洛尔(Zebeta)，用于口服给药的5和10mg片剂

美托洛尔(Lopressor，Toprol XL)，用于口服给药的50-和100-mg片剂和用于静脉给药的5-mL安瓿中

***(Inderal)，用于口服给药的10mg、20mg、40mg、60mg和80mg片剂

噻吗洛尔(Blocadren)，用于口服给药的5mg、10mg或20mg马来酸噻吗洛尔。

降低血压的药物实例是利尿剂例如布美他尼、氢***、氯噻酮、***、氢***、希帕胺、吲达帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；例如这些药物是噻嗪类利尿剂，例如氯噻酮、HCT、髓袢利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米或保钾利尿剂，例如依普利酮，或其组合；这些药物中的一些的剂量例如在下示出：

阿米洛利(Midamor)，5mg无水阿米洛利HCl

布美他尼(Bumex)，用于口服给药的0.5mg(淡绿色)、1mg(黄色)和2mg(粉红色)可用刻痕片

***(Diuril)，

氯噻酮(Hygroton)

呋塞米(Lasix)

氢***(Esidrix，Hydrodiuril)

吲达帕胺(Lozol)和螺内酯(Aldactone)

依普利酮(Inspra)

降低血压的药物实例是钙通道阻断剂例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、依拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米和地尔硫卓；

降低血压的药物实例是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如苯那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、莫西普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、苯那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；这些药物中的一些的剂量例如在下示出：

苯那普利(Lotensin)，用于口服给药的5mg、10mg、20mg和40mg

卡托普利(Capoten)，用于口服给药的12.5mg、25mg、50mg和100mg刻痕片

依那普利(Vasotec)，用于口服给药的2.5mg、5mg、10mg和20mg片剂

福辛普利(Monopril)，用于口服给药的10mg、20mg和40mg片剂赖诺普利(Prinivil，Zestril)，用于口服给药的5mg、10mg和20mg片剂

莫西普利(Univasc)，用于口服给药的7.5mg和15mg

培哚普利(Aceon)，用于口服给药的2mg、4mg和8mg规格

喹那普利(Accupril)，用于口服给药的5mg、10mg、20mg或40mg喹那普利

雷米普利(Altace)，1.25mg、2.5mg、5mg、10mg

群多普利(Mavik)，用于口服给药的1mg、2mg或4mg群多普利

降低血压的药物实例是血管紧张素II受体阻断剂(ARB)例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿奇沙坦和依普沙坦；这些药物中的一些的剂量例如在下示出：

坎地沙坦(Atacand)，4mg、8mg、16mg或32mg坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)

依普沙坦(Teveten)，400mg或600mg

厄贝沙坦(Avapro)，75mg、150mg或300mg厄贝沙坦.

氯沙坦(Cozaar)，25mg、50mg或100mg氯沙坦钾

替米沙坦(Micardis)，40mg/12.5mg、80mg/12.5mg和80mg/25mg替米沙坦和氢***

缬沙坦(Diovan)，40mg、80mg、160mg或320mg缬沙坦替米沙坦的通常剂量为20mg-320mg/天或40mg-160mg/天。

由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征及优点。以下实施例用于以实例方式阐释本发明的原理，而非对其加以限制。

实施例

实施例1：SGLT2抑制剂对大鼠中STZ诱发糖尿病(I型)中的氧化应激、血管壁厚度和胶原含量和内皮功能紊乱的影响。

通过单次静脉注射STZ(60mg/kg)诱发Wistar大鼠(8周龄，250-300g)中的I型糖尿病。在STZ注射3天后(以测试是否诱发了糖尿病)以及处死日测量血糖含量。注射一周后伴随饮用水给予依帕列净(SGLT2-i)另外7周(10和30mg/kg/d，经口)。采用依帕列净治疗显示出糖尿病大鼠中血糖含量的明显减少，而增重损失未受其影响。等长张力记录显示出糖尿病动物中依帕列净依赖性的内皮功能正常化，且通过主动脉冰冻切片DHE染色和PDBu/酵母聚糖A-激发化学发光分别检测到主动脉血管和血液中减小的氧化应激。此外，在糖尿病动物中观测到了心脏中NADPH氧化酶活性增加和肝脏中ALDH-2活性显著减小的趋势，反映出通过依帕列净治疗引发的氧化应激减小。结果在图1-13中示出。

图1：显示出在饮用水中给予的低剂量(10mg/kg)和高剂量(30mg/kg)下的依帕列净对于体重增加、血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)的影响。

图2：A：内皮依赖性血管舒张。此图显示出采用治疗7周后的经分离主动脉环测量的内皮功能改善。

B：采用三***酯(GTN)(一种NO供体)获得的非内皮依赖性血管舒张。此图显示出所有血管壁不依赖于内皮而舒张的能力，证明治疗对于平滑肌细胞不存在有害影响。

图3-9：自经酵母聚糖A(ZymA)刺激的白细胞定量测定活性氧类(ROS)。治疗7周后，采用低剂量或高剂量的依帕列净将血液中的ROS生成减小至接近非糖尿病动物的水平。

图10：显示采用依帕列净治疗减小了心脏组织中的NADPH氧化酶活性，其为超氧化物的重要来源。

图11：显示采用依帕列净治疗部分恢复了糖尿病STZ动物中ALDH-2活性的减小。

图12A和12B：显示减少了糖尿病动物血管中的超氧化物形成。图12A显示部分动物集的结果，图12B显示所有动物的结果。

图13A-D：显示在STZ糖尿病大鼠中相比于正常大鼠和采用依帕列净治疗的糖尿病大鼠中的血浆胆固醇、甘油三酯、胰岛素和干扰素γ含量。在依帕列净恢复胰岛素含量的情况下，依帕列净治疗高度减小或抑制了糖尿病大鼠中干扰素γ(一种炎症标记物)的升高。

还在天狼星红染色后显微镜测量主动脉壁厚度和胶原含量。将主动脉切片固定在多聚甲醛(4％)中并用石蜡包埋。采用脱石蜡的石蜡包埋主动脉组织样本进行用于血管纤维化的天狼星红染色。然后用矾紫预染胞核。接着在包含饱和苦味酸(1.2％)的0.1％天狼星红溶液中染色样本1小时。最后，用70％、96％和100％异丙醇脱水组织样本并用聚合物在二甲苯中的溶液盖片。每个样本进行60-70次测量，n＝6-7只动物/组。结果在图16A和16B中示出。

图16A和16B：通过天狼星染色石蜡处理主动脉切片对主动脉壁厚度和胶原含量的显微检测。量化(图16A)和代表性显微镜图像(图16B)。主动脉壁厚度和胶原含量在糖尿病大鼠中略微增加，并通过依帕列净治疗正常化。

实施例2：血压的每小时测量

在患有2型糖尿病的高血压患者中经12周每天一次口服给药依帕列净(10mg和25mg)。相比于安慰剂组，测得了治疗12周后经24小时时间每小时平均收缩压(SBP)和舒张压(DBP)自基线的改变，并将其在图14和15中示出。

实施例3:对存在高心血管风险的2型糖尿病患者的治疗

如下研究在2型糖尿病患者相关人群中用依帕列净治疗对心血管发病率及死亡率及相关功效参数(例如，HbA1c、空腹血糖、治疗持续性)的长期影响：

经长时段(例如介于约6-8年之间)用依帕列净(任选地与一种或多种其它活性物质(例如本文所述者)组合)治疗具有高心血管事件风险(例如，如下文所定义的)的2型糖尿病患者，并与经护理背景药物的标准安慰剂治疗的患者相比较。

每天一次口服给药依帕列净(10mg/天或25mg/天)。患者为诊断患有2型糖尿病、采用饮食和运动治疗方案且未用过药物或未采用任何背景疗法预治疗。对于采用背景疗法的患者，其具有≥7.0％且≤10％的HbA_1c，或者对于未用药患者则HbA_1c≥7.0％且≤9.0％。

将具有高心血管风险的患者定义为具有以下至少一项：

-经确认的心肌梗塞病史；或

注：影响左冠状动脉主干的疾病被视为2支疾病。

-具有以下的单支冠状动脉疾病的证据：

b)以及以下至少一项((i)或(ii))：

i.正性非侵入性压力测试，通过以下任一项确认：

1.在无完全性左束支阻滞、沃-帕-怀综合征或起搏室性节律的患者中的正性运动负荷试验，或

2.显示局部收缩性室壁运动异常的正性负荷超声心动图，或

-缺血性或出血性中风病史

-存在通过以下记录的外周动脉疾病(有症状或无症状)：先前肢体血管成形术、支架术或搭桥术；或先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术；或在至少一个肢体中显著(>50％)外周动脉狭窄的血管造影证据；或在至少一个肢体中显著(>50％或如血流动力学上显著的报道)外周动脉狭窄的来自无创检测的证据；或在至少一个肢体中踝臂指数<0.9。

功效标准例如为以下自基线的改变：12周、52周、每年一次或研究最后的HbA_1c、空腹血糖(FPG)、体重、腰围和血压。

在采用依帕列净治疗的患者中相比于安慰剂测定了首次出现任何主要不良心血管事件(primary composite Major Adverse Cardiovascular Event(MACE))终点判定组分(心血管死亡(包括致命性中风和致命性心肌梗塞)、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)的时间。

还在采用依帕列净治疗的患者中相比于安慰剂测定了首次出现以下判定事件(复合治疗)的时间：CV死亡(包括致命性中风和致命性心肌梗塞)、非致命性心肌梗塞(包括无症状型心肌梗塞)、非致命性中风和由于不稳定型心绞痛的住院治疗。

还测定了以下各事件的出现和时间：

无症状型心肌梗塞

需要住院治疗的心力衰竭

定义为ACR≥30mg/g的新发蛋白尿

新发大量蛋白尿≥300mg/g。

如下定义的复合微血管结果：

1)需要视网膜光凝

2)玻璃体出血

3)糖尿病相关性失明

4)如下定义的新发或恶化肾病：

4a)新发大量白蛋白尿；或4b)血清肌酐含量加倍伴随eGFR

(基于肾脏疾病饮食改变(MDRD)公式)≤45mL/min/1.73m²；或

4c)需要持续肾替代疗法；或d)由于肾病的死亡。

还测定了以下各判定事件的出现和时间：

CV死亡(包括致命性中风和致命性心肌梗塞)

非致命性心肌梗塞

非致命性中风

由于不稳定型心绞痛的住院治疗

全因死亡率

TIA

冠状血管再生过程。

实施例4：2型糖尿病的治疗

用依帕列净治疗2型糖尿病患者除产生葡萄糖代谢状况的急性改善外，还预防了长期的代谢状况恶化。在用根据本发明的组合治疗了较长时间(例如3个月至1年，甚至1年至6年)且与使用其他抗糖尿病和/或抗肥胖的药物治疗的患者进行比较的患者中观测到该效果。如果观察到没有或只有轻微的空腹血糖和/或HbA1c值增加，则有证据表明相比其他治疗方法其是成功的治疗。该治疗的成功更进一步的证据是：用根据本发明的组合治疗的患者，与接受另一种治疗的患者相比，发生葡萄糖代谢位置恶化(如HbA1c值增加至＞6.5％或＞7％)以致需要(额外的)口服降糖药物或胰岛素或胰岛素类似物的治疗的患者百分比显著较少。

实施例5：胰岛素抵抗的治疗

在运行不同时限(如2周至12个月)的临床研究中，用高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验检测治疗是否成功。在本发明的研究结束时，与初始值相比或与安慰剂组相比、或与给予不同治疗的组相比，葡萄糖输注率显著上升，证明根据本发明的治疗具有治疗胰岛素抵抗的功效。

实施例6：高血糖症的治疗

在运行不同时限(如1天至24个月)的临床研究中，通过测定空腹血糖或非空腹血糖(例如饭后或oGTT负荷试验后或定餐(a defined meal)后)来确定治疗是否成功。在研究期间或结束时，与初始值相比或与安慰剂组相比，或与给予不同治疗的组相比，葡萄糖值显著下降，证明根据本发明的组合治疗具有治疗高血糖症的功效。

实施例7：依帕列净对比格列美脲对于β细胞功能的影响

在一项III期研究中在采用二甲双胍速释(IR)治疗和饮食/运动疗法仍控制不足的2型糖尿病患者中比较作为二线治疗的依帕列净和SU格列美脲的作用。

运行2周安慰剂后，除了二甲双胍IR以外，使患者随机接受依帕列净25mg每天一次(qd)或格列美脲1–4mg qd，双盲104周。参与初始104周随机期的患者将符合104周双盲延期的条件。

主要终点是自基线的HbA_1c改变。次要终点是自基线的体重改变、经确诊低血糖症发病率和收缩与舒张血压改变。探索性终点包括自基线的FPG改变、实现HbA_1c<7％的患者比率以及对各种β细胞功能生物标记物的作用，所述生物标记物包括胰岛素、C-肽、HOMA-B和前胰岛素/胰岛素比率、膳食耐量试验后的第一和第二阶段胰岛素分泌。

此外，在成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)患者亚组中评估主要、次要和探索性终点，所述患者的识别是通过基线处抗胰岛素、胰岛细胞胞质、谷氨酸脱羧酶65或酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2胞质域的自身抗体的存在。

实施例8：依帕列净对于动脉硬度的影响

在40名血压正常的1型糖尿病患者中在钳夹血糖正常和高血糖症期间测量血压、动脉硬度、心率变异性(HRV)和循环肾上腺素介质。8周依帕列净(25mg每天)后重复研究。

测量桡动脉和颈动脉的增强指数(AIx)以及派生主动脉AIx和颈动脉、桡动脉和股动脉脉搏波速度(PWV)以用于使用***(AtCorMedical Inc.，Itasca，IL)评估动脉硬度。

在钳夹血糖正常条件期间，依帕列净减小收缩压(111±9至109±9mmHg，p＝0.0187)，且桡动脉(-52±16至-57±17％，p<0.0001)、颈动脉(+1.3±17.0至-5.7±17.0％，p<0.0001)和主动脉位置(+0.1±13.4至-6.2±14.3％，p<0.0001)处的增强指数降低。在钳夹高血糖症期间观测到对于动脉硬度的相似作用；然而，血压影响不明显。颈动脉-桡动脉脉搏波速度在两种血糖条件下均显著降低(p≤0.0001)，而颈动脉-股动脉脉搏波速度仅在钳夹高血糖症期间显著降低(5.7±1.1至5.2±0.9m/s，p＝0.0017)。HRV、血浆去甲肾上腺素和肾上腺素在两种血糖条件下维持不变。

这显示依帕列净在非复杂1型糖尿病患者中减小动脉硬度。

药物组合物和剂型的实例

以下用于口服给药的固体药物组合物和剂型的实例用于更充分地说明本发明，而非将其限制为所述实例的内容。用于口服给药的组合物和剂型的进一步实例描述在WO2010/092126中。术语“活性物质”是指根据本发明的依帕列净，尤其是其描述在WO 2006/117359和WO 2011/039107中的结晶形式。

含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物质的片剂

关于该片剂的制造、活性药物成分、赋形剂和薄膜包衣***的细节描述在WO2010/092126中，特别是在实施例5和6中，其在此以其整体并入本文中。

Claims

2.一种在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中治疗2型或1型糖尿病的方法，

3.一种在患有2型或1型糖尿病或患有前驱糖尿病的患者中预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，

4.一种在患者中治疗代谢障碍以及预防心血管事件、降低其风险或延迟其出现的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

5.根据前述权利要求任一项的所述方法，其中所述患者是患有2型或1型糖尿病或患有前驱糖尿病，具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：

B)高龄>/＝60-70岁，和

C)一种或多种选自以下的心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病>10年持续时间，

-高血压，

-目前每日吸烟，

-血脂异常，

-肥胖，

-年龄>/＝40，

-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和

D)以下一种或多种：

-经确认的心肌梗塞病史，

-不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，

-多支经皮冠状动脉介入术，

-多支冠状动脉旁路移植术(CABG)，

-缺血性或出血性中风病史，

-外周动脉闭塞性疾病。

6.一种治疗方法，其包括：

b)给药依帕列净至所述患者。

7.一种在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复和/或刺激和/或保护胰腺β细胞功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

8.一种在患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患者中用于保护胰腺β细胞和/或其功能的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

9.一种在患者中用于治疗和/或预防LADA(成人隐匿性自身免疫性糖尿病)的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。

10.一种在患者中用于减小动脉硬度的方法，其包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。