CN109485639A

CN109485639A - 一种舒尼替尼制备方法

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Publication number: CN109485639A
Application number: CN201811577852.1A
Authority: CN
Inventors: 纪德华; 张茜; 刘翠艳; 张豪豪; 郭小丰; 何丽娟; 董玉; 祝晓艳; 陈尧
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2019-03-19
Anticipated expiration: 2038-12-20
Also published as: CN109485639B

Abstract

本发明涉及一种舒尼替尼的制备方法，该方法为采用“一锅法”制备舒尼替尼，由起始原料5‑氟吲哚‑2‑酮和4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸反应，生成的中间体5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸不经分离，直接与N,N‑二乙基乙二胺反应生成舒尼替尼。

Description

一种舒尼替尼制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域的合成技术领域，特别涉及一种舒尼替尼的制备方法。

背景技术

苹果酸舒尼替尼，化学名为(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H- 吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐(式1)，CAS341031-54-7，结构：

舒尼替尼结构如下：

苹果酸舒尼替尼作为舒尼替尼的苹果酸盐是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管形成的潜能和抗肿瘤效应。由辉瑞公司开发上市，经FDA批准的适应症为：

1)甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)；

2)不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)；

3)不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。

目前，文献公开的舒尼替尼的制备方法主要包括下列几种：

方法一、Sugen，Inc.在2001年首次公开舒尼替尼的合成路线(Drugs Future2005,30,785-792、CN1439005A)，首先使用4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(式3)为原料，在1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、羟基苯并三氮唑 (HOBt)和三乙胺(Et3N)作用下，与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物4，在与5- 氟吲哚-2-酮(式5)反应得到舒尼替尼(式2)。

该路线存在的问题为，从化合物3到化合物4：①需要20小时的反应时间，反应速度慢；②化合物3中醛基会参与反应生成亚胺类的杂质，进而在大规模生产中，易导致原料反应不完全；③并且干燥时间长达21小时，收率只有43％。从化合物4到化合物2：①收率仅为88％；②需要对舒尼替尼进行130小时的干燥，效率较低，不适合进行产业化生产。

Sugen，Inc.在专利(US20090318525A1)中对上述方法进行了改进，将化合物4 首先进行苹果酸成盐，再与化合物5进行缩合得到化合物1，但终产物同样面临长时间干燥的问题。

方法二、Jerad M.Manley等，于2003年公开的文献(J.Org.Chem.2003,68,6447-6450) 中，以及Rajappa Vaidyanathan等，于2004年公开的文献(J.Org.Chem.2004,69,2565-2568)中，均使用羰基二咪唑活化2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(式3)，得到化合物6，再与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物7，之后与5-氟吲哚-2-酮(式5) 反应得到舒尼替尼(式2)。该路线存在的问题：从化合物6制备化合物2的收率仅为 80％；制备化合物7时反应缓慢，需要50个小时的反应时间；化合物6易残留，且与 5-氟吲哚-2-酮(5)反应产生杂质，严重影响舒尼替尼的质量。

方法三、Jerad M.Manley等，于2003年公开的文献(J.Org.Chem.2003,68,6447-6450) 中，采用二乙烯酮(式8)为起始原料，首先与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物9，再与2-(羟亚氨基)乙酰乙酸叔丁酯应得到化合物10，然后水解、脱酸得到化合物11，再在吡咯环的5位引入醛基得到化合物4，最后与5-氟吲哚-2-酮(式5)反应得到舒尼替尼(2)。该路线存在的问题：从化合物10制备化合物2的收率仅为74％；由于提前引入了酰胺，导致化合物9、10、11均为油状物，增加了纯化难度，不利于大规模生产；二乙烯酮易燃易爆，不利于安全生产。

方法四、Bigatti Ettore等人公开的专利(WO20091240037)中采用化合物12为起始原料，通过氯化亚砜或者羰基二咪唑活化，得到化合物13或者14，然后分别再与 N,N-二乙基乙二胺反应得到舒尼替尼(2)。该路线存在的问题：化合物12属于极难溶性物质，且制备过程极难过滤；氯化亚砜为强腐蚀试剂，对设备损害大；化合物14反应活性低，放大生产使用易导致反应不完全，从而影响舒尼替尼质量。

方法五、南京工业大学在专利(CN10333215A)中，使用化合物15为起始原料，与化合物5在乙醇中，哌啶为催化剂条件下发生缩合反应，生成化合物16，之后与N,N- 二乙基乙二胺在DMF中，催化剂为EDC和HOBt条件下反应生成舒尼替尼。其中，中间产物16极难溶，难过滤，不易于工业化生产。

方法六、Generics[UK]Limited公开的专利(WO2010001167)中，首先将化合物5 在醇钠下与甲酸乙酯反应制备得到化合物17，然后再通过两条路线分别制备得到舒尼替尼(2)，与其他路线的区别在于甲酰基在吲哚酮环上，由于化合物11和化合物18均为液体，而且化合物12是一种极难溶、极难过滤的中间体，因此该方法不适合大规模生产。

上述几种方法存在反应及干燥时间长、易生成亚胺杂质、收率低、中间体为油状物不易后处理等问题，且有些反应以5-氟吲哚-2-酮或4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的衍生物为原料进行制备，这些衍生物均不易购买，同时自制成本较高。因此，这几种方法都不适合工业化生产。

我们研究发现，Li Sun等于2002年公开的文献(J.Med.Chem.2003,46,1116-1119，为方法五改进前的方法)中，首先使用乙酰乙酸叔丁酯通过4步反应制备得到化合物3，再与化合物5缩合生成化合物12，最后在缩合剂EDC和HOBt催化下，得到舒尼替尼 (2)。

这条合成路线虽然可以弥补前述方法中不足，但是仍然存在弊端(方法五对其进行的改进仍未解决这些问题)：

其一，从化合物3到化合物5的过程中，化合物3在乙醇等溶剂中溶解性很差，导致化合物3反应时不能够全部溶解，只会随着反应进行逐渐溶解，与此同时化合物12 慢慢析出，从而导致生成的化合物12包裹着化合物3。上述情况造成反应生成化合物 12的时间过长，且化学纯度较低。

其二，化合物12为黄色粉末状固体，根据考察，化合物12具有极难溶解、过滤(即便几百克化合物12也往往需要12h以上的过滤时间)的特性，从而导致生产周期长、不易过滤、不易清洁易残留等影响工业化生产的问题。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种舒尼替尼及其盐的合成方法，具体反应式如下：

其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1)、以5-氟吲哚-2-酮(式3)和4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(式5)为原料，在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺(即DMF)中，在吡咯烷催化条件下，反应温度在50℃～70℃时反应生成中间体5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(式12)；

步骤2)、步骤1)得到的中间体不经分离，在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)/二异丙基乙胺(DIEA)催化下，与N,N-二乙基乙二胺反应，反应结束后，加入不良溶剂，析晶得到舒尼替尼；

如果需要对舒尼替尼成盐，可按本领域公知常识进行实验。

上述步骤1)中，吡咯烷与化合物3的摩尔比为(0.2～0.4):1，优选0.3:1；

上述步骤2)中，所述TBTU与化合物3摩尔比为(1.1～1.3):1，DIEA与化合物3 摩尔比(1.2～2.0):1；

上述步骤2)中，所述TBTU与化合物3摩尔比为1.1:1，DIEA与化合物3摩尔比为1.7:1。

上述步骤2)中，所述不良溶剂选自正己烷、异丙醚、二氯甲烷和纯化水，优选纯化水。

具体而言，本发明的制备方法具有以下优势：

1)缩短反应时间，在舒尼替尼的制备中，现有技术生产需要30小时以上的反应时间，而本发明生产只需5小时就能够完成。

2)优化了反应操作，反应条件温和，生产动力成本降低。

本发明步骤1)中使用酰胺类有机溶剂，改变了文献中乙醇不能够溶解起始原料化合物3及中间体12的弊端。

本发明步骤1)采用“一锅法”制备舒尼替尼，由起始原料化合物3与化合物5反应，中间体化合物12不经分离，直接与N,N-二乙基乙二胺反应生成舒尼替尼。这样既可以避免生成亚胺的杂质，又可以避免中间体离心和干燥困难问题，易于工业化生产。

本发明步骤1)中原文献使用的EDC/HOBt存在基因毒性，而本发明使用 TBTU/DIEA作为催化剂，无基因毒性，反应条件温和，无需加热或者降温，室温即可反应完全，催化效果好，可以提高成品收率；催化剂极易溶于水或者有机溶剂，后处理方便，更加适宜工业化生产。

本发明步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺类溶剂中，通过加入不良溶剂水析晶，得到的舒尼替尼晶体颗粒大，更易过滤。

3)工艺成本低。由于整个反应工艺所使用的反应试剂以及反应溶剂都简单易得，都是常用的试剂，价格便宜，反应条件温和，反应时间短，人工成本、动力成本、工艺成本大大降低。

4)产品质量高。本发明制备的舒尼替尼摩尔收率90％以上，纯度99.0％以上。

具体实施方式

下面通过部分实施例对本发明所提供的舒尼替尼的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。

实施例1：舒尼替尼的制备

对比例1为按Li Sun等，于2002年公开的文献(J.Med.Chem.2003,46,1116-1119)的方法制备，得到舒尼替尼的实验数据，为“非一锅法”，具体操作如下：

步骤1)、将5-氟吲哚-2-酮(化合物5,13g,1.1eq.)和2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3- 羧酸(化合物3,13g,1.0eq.)和乙醇(39mL)加入至100L反应瓶中，搅拌升温至60℃，再向反应瓶中加入哌啶(19.7g,0.3eq.)，待反应完毕，过滤，进行干燥，得化合物12。

步骤2)、将化合物12和DMF(39mL)加入到反应瓶中，再向反应液中加入 EDC/HOBt(1.1eq./0.5eq)，加入N,N-二乙基乙二胺(10.9g,1.2eq)，搅拌反应至完毕，向反应液中加入水(39mL)析晶，继续搅拌至反应完毕，抽滤得舒尼替尼固体。

对比例2为对比例1改成一锅法后(即步骤1生成中间产物12不经分离直接在反应液中进行第2步反应)，其他反应条件不变时，得到舒尼替尼的实验数据。

表1实验对比数据

	生产周期	产品收率	产品纯度
				对比例1	30.5h	71％	96.67％
对比例2	19h	35％	65.55％

实施例2：最优实验条件的选择

步骤1)、将5-氟吲哚-2-酮(化合物5,13g,1.1eq.)和2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3- 羧酸(化合物3,13g,1.0eq.)和溶剂(39mL)加入至100L反应瓶中，按实验要求搅拌升温，再向反应瓶中加入催化剂1，待反应完毕后，得到中间体化合物12。

步骤2)、步骤1所得化合物12不经分离，向反应液中加入催化剂2/催化剂3，加入N,N-二乙基乙二胺(10.9g,1.2eq)，搅拌反应至完毕，向反应液中加入不良溶剂(39mL) 析晶，继续搅拌至反应完全，抽滤得舒尼替尼固体。由正交表L₁₈(2×3⁷)设计实验，具体结果如表2所示。

表2不同条件对实验结果的影响

从上表实验结果能够看出，实验17，即当反应溶剂为DMF时，催化剂2/3为TBTU/DIEA，不良溶剂为水时为最优实验条件，其反应时间短，收率和纯度最高。并且根据观察，当用水析晶时，得到的舒尼替尼颗粒最大。

吡咯烷的价格比哌啶低一半，同时不良溶剂用水时，价格更低廉，环境友好。

实施例4：最优实验条件的验证

步骤1)中吡咯烷用量和实验温度的影响：

将5-氟吲哚-2-酮(化合物5,13g,1.1eq.)和2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物3,13g,1.0eq.)和DMF(39mL)加入至100L反应瓶中，按实验要求搅拌升温，再向反应瓶中加入吡咯烷，待反应完毕。向反应液中加入TBTU/DIEA(1.1eq./1.7eq.)，加入N,N-二乙基乙二胺(10.9g,1.2eq.)，搅拌反应至完毕，向反应液中加入纯化水 (39mL)析晶，继续搅拌至反应完全，抽滤得舒尼替尼固体。具体结果如表3所示。

表3不同反应条件对实验结果的影响

从实验1～5可以看出，当反应温度50℃～70℃时，产品收率可达90％以上，纯度可达99.0％以上。

从实验6～10可以看出，当催化剂的用量在0.2～0.4eq.时，反应时间可以缩短至5个小时，产率提高至95％以上，纯度提高至99％以上。

步骤2)中TBTU/DIEA量的影响：

将5-氟吲哚-2-酮(化合物5,13g,1.1eq.)和2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物3,13g,1.0eq.)和DMF(39mL)加入至100L反应瓶中，搅拌升温至60℃，再向反应瓶中加入吡咯烷(1.66g,0.3eq.)，待反应完毕。向反应液中加入TBTU/DIEA，加入N,N-二乙基乙二胺(10.9g,1.2eq)，搅拌反应完毕，向反应液中加入纯化水(39mL)，继续搅拌至反应完全，抽滤得舒尼替尼固体。具体结果如表4所示。

表4不同催化剂及其比例对实验结果的影响

从上表可以看出，TBTU与化合物3比为1.1eq.～1.3eq.时，DIEA与化合物3比为1.2eq.～2.0eq.时，舒尼替尼的收率可达90％以上，纯度可达99.0％以上。

实施例4：苹果酸舒尼替尼的制备

将舒尼替尼(0.286kg,0.743mol,1.0eq.)加入至甲醇(2.9L)中，升温至65℃-75℃后，加入L-苹果酸(0.102kg,0.572mol,0.8eq.)，保温搅拌成盐1h，再次加入L-苹果酸(0.09kg,0.501mol,0.7eq.)，继续保温搅拌成盐1h，最后降温至40℃-45℃，搅拌成盐2h，过滤，干燥，得苹果酸舒尼替尼0.38kg，摩尔收率96％，HPLC纯度为99.35％。

¹H-NMR(600MHz,(CD3)2SO)：δ1.135(t,6H)、2.348(m,1H)、2.444(s,3H)、 2.465(s,3H)、2.550(m,1H)、2.947(m,6H)、3.471(m,2)、4.009(m,1H)、 6.851(m,1H)、6.935(m,1H)、7.672(s,1H)、7.727(s,1H)、7.773(m,1H)、 10.913(s,1H)、13.729(s,1H)；

¹³C-NMR(600MHz,(CD3)2SO)：δ10.36、11.12、13.92、35.75、41.39、47.20、 51.13、66.84、106.38、106.55、110.50、112.88、113.04、115.40、120.46、125.31、126.32、 127.54、127.61、130.68、135.05、137.30、157.93、159.49、165.65、170.05、172.54、 176.50；

MS(m/z):399.2199[M-C4H6O5+H]⁺

实施例5：苹果酸舒尼替尼的制备的放大实验

将舒尼替尼(2.85kg,7.15mol，1.0eq.)加入至甲醇(28.5L)中，升温至65℃-75℃后，加入L-苹果酸(1.02kg,5.72mol,0.8eq.)，保温搅拌成盐1h，再次加入L-苹果酸(0.90kg,5.01mol,0.7eq.)，继续保温搅拌成盐1h，最后降温至40℃-45℃，搅拌成盐 2h，过滤，干燥，得苹果酸舒尼替尼3.62kg，摩尔收率95％，HPLC纯度99.30％。

MS(m/z):399.2198[M-C4H6O5+H]⁺

经高分辨质谱确认与实施例1所得产物分子量一致，放大后结构正确。

Claims

1.一种舒尼替尼及其盐的制备方法，反应式如下：

其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1)、以5-氟吲哚-2-酮(式3)和4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(式5)为原料，在酰胺类有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺(即DMF)中，在吡咯烷催化条件下，在50℃-70℃时反应生成中间体5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(式12)；

步骤2)、步骤1)得到的中间体不经分离，在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)/二异丙基乙胺(DIEA)催化下，与N,N-二乙基乙二胺反应，反应结束后，加入不良溶剂，析晶得到舒尼替尼。

2.根据权利要求1所述的舒尼替尼及其盐的制备方法，其特征在于：步骤1)中，吡咯烷与化合物3的摩尔比为(0.2～0.4)：1，优选0.3：1。

3.根据权利要求1所述的舒尼替尼及其盐的制备方法，其特征在于：所述TBTU与化合物3摩尔比为(1.1～1.3)：1，DIEA与化合物3摩尔比(1.2～2.0)：1。

4.根据权利要求1所述的舒尼替尼及其盐的制备方法，其特征在于：TBTU与化合物3摩尔比为1.1：1，DIEA与化合物3摩尔比为1.7：1。

5.根据权利要求1所述的舒尼替尼及其盐的制备方法，其特征在于：所述不良溶剂为选自正己烷、异丙醚、二氯甲烷和纯化水，优选纯化水。