CN109476600A

CN109476600A - 吡啶硫酮、其药物组合物及其用于治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病的治疗用途

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Publication number: CN109476600A
Application number: CN201780043972.0A
Authority: CN
Inventors: 利亚·丰; 罗伯特·沙利文; 凯尔·W·H·陈; 弗兰克·默丘里奥; 阿尔门·马努基安; 萨姆·斯坎加; 法布里齐奥·马斯特罗纳尔迪
Original assignee: BioTheryX Inc
Current assignee: Nurocelix Canada Ltd
Priority date: 2016-05-16
Filing date: 2017-05-15
Publication date: 2019-03-15
Anticipated expiration: 2037-05-15
Also published as: CA3024118A1; US20170327463A1; AU2021250904B2; EP3458440B1; US10654805B2; WO2017200902A1; JP7044717B2; JP2019515017A; TW201805271A; DK3458440T3; AU2021250904A1; EP3458440A1; ES2928666T3; TWI753910B; US10233153B2; AU2017266878A1; CN109476600B; US20190202788A1

Abstract

本文提供吡啶硫酮例如式I的化合物

Description

吡啶硫酮、其药物组合物及其用于治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病的治疗用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年05月16日提交的美国临时申请No.62/337,256的优先权的权益；将其全部公开内容通过引用并入本文中。

发明领域

本文提供吡啶硫酮及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善增殖性、炎症性、神经变性、或免疫-介导的疾病(例如多发性硬化症)的一种或多种症状的方法。

背景技术

多发性硬化症(MS)，也称为播散性硬化或播散性脑脊髓炎，是一种其中中枢神经***(CNS)中神经细胞的绝缘覆盖物受损的通常致残的慢性疾病。Noseworthy等人,N.Engl.J.Med.2000,343,938-952；Ebers,LancetNeurol.2008,7,268-277；Luessi等人,Expert.Rev.Neurother.2012,12,1061-1076。该受损破坏了部分神经***的通信能力，引起大量的征兆和症状，包括身体、精神和有时精神病学的问题。Compston等人,Lancet2008,372,1502-1517。MS的最常见的临床征兆和症状包括肢体的感觉障碍(～30％)、部分或完全视觉损失(～15％)、肢体的急性和亚急性运动功能障碍(～13％)、复视(7％)和步态功能障碍(5％)。不幸地是，50％的MS患者将在疾病发作之后15年之内需要帮助行走。Noseworthy等人,N.Engl.J.Med.2000,343,938-952。

据认为MS的潜在机制是被免疫***所破坏或产生髓磷脂细胞的衰竭。Nakahara等人,Clin.Rev.Allergy Immunol.2012,42,26–34。因此，MS也被认为是一种免疫-介导的疾病。MS被认为在基因易感性个体中由环境因素比如感染触发。Ascherio等人,Ann.Neurol.2007,61,288–299；Ascherio等人,Ann.Neurol.2007,61,504–513；Compston等人,Lancet 2008,372,1502-1517。

MS的全世界患病率估计在110至250万MS病例之间。Pugliatti等人,ClinNeurol.Neurosurg.2002,104,182–191。与许多其他免疫-介导的疾病一样，MS也在女性，特别是分娩年龄的女性中比在男性中更普遍。Orton等人,Lancet Neurol.2006,5,932-936；Alonso等人,Neurology,2008,71,129-135；Debouverie,J.Neurol.Sci.2009,286,14-17；Ramagopalan等人,Neurology 2009,73,602-605。

识别了MS的四种主要的临床表型：复发缓解型MS(RR-MS)；原发进展型MS(PP-MS)；进展复发型MS(PR-MS)；和继发进展型MS(SP-MS)。Minagar,Scientifica 2013,Article ID249101,1-11。RR-MS是该该疾病的最普遍形式，也是具有最大性别不平衡的类型，特征在于明确定义的逐渐恶化的神经功能攻击，随后为部分或完全恢复期(症状缓解)。同上。

目前治疗策略包括改变疾病进程、治疗恶化(也称为攻击、复发或突发(flare-ups))、控制症状、改善功能和安全性、及提供情感支持。迄今为止，MS仍然是不治之症，因此，MS患者通常需要终生治疗。Gawronski等人,Pharmacotherapy 2010,30,916-927；Krieger,Mt.Sinai J.Med.2011,78,192-206；Minagar,Scientifica 2013,Article ID249101,1-11。因此，存在明确且迫切需要开发治疗增殖性、炎症性、神经变性或免疫-介导的疾病例如MS的有效的治疗剂。

发明简述

本文提供式I的化合物∶

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中∶

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a、–C(S)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(O)SR^1a、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OC(S)R^1a、–OC(S)OR^1a、–OC(S)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)SR^1d、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aC(S)R^1d、–NR^1aC(S)OR^1d、–NR^1aC(S)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁴为(i)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a或–C(S)NR^1bR^1c；

R⁶为C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(O)SR^a、–C(NR^a)NR^bR^c、–C(S)R^a、–C(S)OR^a、–C(S)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(O)SR^a、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OC(S)R^a、–OC(S)OR^a、–OC(S)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(O)SR^d、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aC(S)R^d、–NR^aC(S)OR^d、–NR^aC(S)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；

其中每个Q^a独立地选自∶(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(O)SR^e、–C(NR^e)NR^fR^g、–C(S)R^e、–C(S)OR^e、–C(S)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(O)SR^e、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OC(S)R^e、–OC(S)OR^e、–OC(S)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^f、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(O)SR^f、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eC(S)R^h、–NR^eC(S)OR^f、–NR^eC(S)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与它们连接的N原子一起形成杂环基。

在一个实施方案中，式I的化合物不为下述中的任一个：4,6-二甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(二氟甲基)-2-硫氧代(thioxo)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈和6-环丙基-4-(三氟甲基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈。

本文还提供药物组合物，包含式I的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。

而且，本文提供一种用于治疗对象中增殖性、炎症性、神经变性、或免疫-介导的疾病(在一个实施方案中，多发性硬化症)的一种或多种症状的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的式I的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

附图简述

图1显示用化合物A1至A3抗双环己酮草酰二腙(cuprizone)毒性的人少突胶质细胞(MO3-13)的保护。

图2显示在双环己酮草酰二腙的存在或不存在下用化合物A1和A3对人少突胶质细胞(MO3-13)上髓磷脂碱性蛋白(MBP)产生的诱导。

图3显示在双环己酮草酰二腙的存在或不存在下用化合物A2诱导人少突胶质细胞(MO3-13)上髓磷脂碱性蛋白(MBP)产生。

详细说明

为了便于理解本文所公开的内容，如下定义大量术语。

一般来说，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学、物理化学、生物化学、生物学和药理学中的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

术语“对象”指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。例如，在提及哺乳动物对象，比如人类对象时，术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用。在一个实施方案中，对象为人类。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”指包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或消除紊乱、疾病或病症本身的病因。

术语“预防(prevent、preventing和prevention)”指包括延迟和/或阻止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；使对象免予获得紊乱、疾病或病症；或降低对象获得紊乱、疾病或病症的风险的方法。

术语“治疗有效量”指包括当给药时足以防止正在接受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上使之减轻的化合物的量。术语“治疗有效量”也指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师正寻求的生物分子(例如蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、***、动物或人的生物或医学反应的化合物的量。

术语“可药用载体”、“可药用赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”指可药用物质、组合物或载体，比如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施方案中，每种组分在下述意义上是“可药用的”：与药物制剂的其它成分相容，且适用于接触对象(例如，人类和动物)的组织或器官，而没有过度毒性、刺激、***反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比例相称。参见，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第22版.；Allen Ed.:Philadelphia,PA,2012；Handbook ofPharmaceutical Excipients,第7版.；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association:2012；Handbook of PharmaceuticalAdditives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,第二版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。

术语“约”或“接近”指由本领域普通技术人员测定的具体值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在一些实施方案中，术语“约”或“接近”指在1、2、3或4个标准偏差之内。在一些实施方案中，术语"约"或"接近"指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。

术语“活性成分”和“活性物质”指单独或与一种或多种可药用赋形剂组合给药至对象以治疗、预防或改善紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的化合物。如本文使用的“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的关学活性异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”指给药至对象以治疗、预防或缓解紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语“烷基”指直链或支链的饱和的一价烃基，其中烷基任选地被一个或多个本文如本文所述的取代基Q取代。例如，C_1-6烷基指1至6个碳原子的直链饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的一价烃基。在一些实施方案中，烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和的一价烃基。如本文使用的直链C_1-6和支链C_3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。

术语“烯基”指包含一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个、四个或五个，在另一个实施方案中，一个)碳-碳双键的直链或支链的一价烃基。烯基任选地被一个或多个取代基Q取代。术语“烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”构型或其混合物、或者可选地“Z”或“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员所理解的。例如，C_2-6烯基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在一些实施方案中，烯基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

术语“炔基”指包含一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个、四个或五个，在另一个实施方案中，一个)碳-碳三键的直链或支链的一价烃基。炔基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如,C_2-6炔基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或4至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在一些实施方案中，炔基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链的一价烃基，或4至20(C_4-20)、4至15(C_4-15)、4至10(C_4-10)或4至6(C_4-6)个碳原子的支链的一价烃基。炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有异构形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH₃)和炔丙基(-CH₂C≡CH))、丁炔基(包括所有异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如1-己炔-1-基)。

术语“环烷基”指环状一价烃基，其任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一个实施方案中，环烷基为饱和的或不饱和的，但是为非芳族的和/或桥连的、和/或非桥连的、和/或稠合的二环基团。在一些实施方案中，环烷基具有3至20(C_3-20)、3至15(C_2-15)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)个碳原子。在一个实施方案中，环烷基为单环。在另一个实施方案中，环烷基为二环。在仍然另一个实施方案中，环烷基为多环。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。

术语“芳基”指含有至少一个芳香碳环的一价单环芳香烃基和/或一价多环芳香烃基。在某些实施方案中，芳基具有6至20(C_6-20)、6至15(C_6-15)或6至10(C_6-10)个环碳原子。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指二环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。在一个实施方案中，芳基为单环。在另一个实施方案中，芳基为多环。在仍然另一个实施方案中，芳基为二环。在仍然另一个实施方案中，芳基为三环。在一些实施方案中，芳基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“芳烷基”或“芳基烷基”指被一个或多个芳基取代的一价烷基。在某些实施方案中，芳烷基具有7至30(C_7-30)、7至20(C_7-20)或7至16(C_7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于，苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施方案中，芳烷基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“杂芳基”指一价单环芳香族基团和/或包含至少一个芳香族环的一价多环芳香族基团，其中至少一个芳香族环在环中包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基通过芳香族环键合至分子的其余部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子；条件是每个环中杂原子的总数为四个以下，且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。在一个实施方案中，杂芳基为单环。单环杂芳基的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和***基。在另一个实施方案中，杂芳基为二环。二环杂芳基的实例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在仍然另一个实施方案中，杂芳基为三环。三环杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基(benzindolyl)、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“杂环基”或“杂环”指一价单环非芳香族环系和/或包含至少一个非芳香族环的一价多环环系，其中一个或多个非芳香族环原子为各自独立地选自O、S或N的杂原子；和其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基通过非芳香族环键合至分子其余部分。在某些实施方案中，杂环基为单环、二环、三环、或四环环系，其可以是稠合的或桥接的环系，其中氮原子或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地季铵化，某些环可以是部分或完全饱和的或芳香族的。杂环基可以在任何杂原子或碳原子连接到主结构，导致形成稳定的化合物。杂环基和杂环基团的实例包括，但不限于氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯丙噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基(dithianyl)、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基(trithianyl)。在一些实施方案中，杂环基任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氟、氯、溴和/或碘。

术语“任选取代的”意指基团或取代基比如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基可以被一个或多个、一个、两个、三个或四个取代基Q取代，所述取代基各自独立地选自例如(a)氘(–D)、氰基(–CN)、卤素和硝基(–NO₂)；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(O)SR^a、–C(NR^a)NR^bR^c、–C(S)R^a、–C(S)OR^a、–C(S)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(O)SR^a、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OC(S)R^a、–OC(S)OR^a、–OC(S)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(O)SR^d、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aC(S)R^d、–NR^aC(S)OR^d、–NR^aC(S)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地位(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代。除非另有说明，否则如本文使用的，可以被取代的所有基团都是“任选取代的”。

在一个实施方案中，每个Q^a独立地选自∶(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(O)SR^e、–C(NR^e)NR^fR^g、–C(S)R^e、–C(S)OR^e、–C(S)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(O)SR^e、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OC(S)R^e、–OC(S)OR^e、–OC(S)NR^fR^g,–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^f、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(O)SR^f、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eC(S)R^h、–NR^eC(S)OR^f、–NR^eC(S)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与它们连接的N原子一起形成杂环基。

在某些实施方案中，“光学活性的”和“对映异构体活性的”指分子集合，其具有对映异构体过量不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约约91％、不少于约92％、不少于约93％％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％。在某些实施方案中，光学活性化合物包含基于所述对映异构体混合物总重量计约95％以上的一种对映异构体和约5％以下的另一种对映异构体。

在描述光学活性化合物中，前缀R和S用于指示围绕其手性中心的化合物的绝对构型。(+)和(-)用于指示化合物的旋光性，即其中光学活性化合物旋转偏振光平面的方向。(-)前缀指示化合物为左旋性的，即化合物向左或沿逆时针方向旋转偏振光平面。(+)前缀指示化合物为右旋性的，即化合物向右或沿顺时针方向旋转偏振光平面。然而，旋光性的符号(+)或(-)与化合物的绝对构型R和S无关。

术语“同位素富集的”指在构成这样的化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，同位素富集的化合物包含非自然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氢(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施方案中，同位素富集的化合物为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，同位素富集的化合物包含非自然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、磷-31(³¹P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和碘-127(¹²⁷I)。在某些实施方案中，同位素富集的化合物为不稳定形式，即放射性的。在某些实施方案中，同位素富集的化合物包含非自然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(³H),碳-11(¹¹C),、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氟-18(¹⁸F)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-35(³⁵S)、氯-36(³⁶Cl)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。应当理解，当根据本领域技术人员的判断可行时，在如本文提供的化合物中，作为举例，任何氢都可以是²H，或作为举例，任何碳都可以是¹³C，或作为举例，任何氮都可以是¹⁵N，或作为举例，任何氧都可以是¹⁸O。

术语“同位素富集”指在分子的给定位点引入元素的较不常见的同位素(例如，对于氘或氢-2而言是D)代替该元素的更常见同位素(对于氕或氢-1而言是¹H)的百分比。如本文使用的，当分子特定位置的原子指定为特别更不常见的同位素时，应当理解该位置同位素的丰度基本上大于其天然丰度。

术语“同位素富集系数”指同位素富集的化合物中同位素丰度和特定同位素的天然丰度之间之比。

术语“氢”或符号“H”指天然存在的氢同位素的组成，其包括其天然丰度的氕(¹H)、氘(²H或D)和氚(³H)。氕是最常见的氢同位素，具有的天然丰度大于99.98％。氘是较不常见的氢同位素，具有的天然丰度为约0.0156％。

术语“氘富集”指在分子的给定位置引入氘代替氢的百分比。例如，在给定位置1％的氘富集指给定样品中1％的分子包含在特定位点的氘。因为氘的天然存在分布平均为约0.0156％，在使用非富集起始原料合成的化合物中任何位置的氘富集平均为约0.0156％。如本文使用的，当同位素富集的化合物的特定位置指定为具有氘时，应当理解化合物的该位置氘的丰度基本上大于其天然丰度(0.0156％)。

术语“碳”或符号“C”指天然存在的碳同位素的组成，其包括天然丰度的碳-12(¹²C)和碳-13(¹³C)。碳-12是最常见的碳同位素，具有的天然丰度大于98.89％。碳-13是较不常见的碳同位素，具有的天然丰度为约1.11％。

术语“碳-13富集”或“¹³C富集”指在分子的给定位置引入碳-13代替碳的百分比。例如，在给定位置10％的碳-13富集指给定样品中10％的分子包含在特定位置的碳-13。因为碳-13的天然存在分布平均为约1.11％，在使用非富集起始原料合成的化合物中任何位置的碳-13富集平均为约1.11％。如本文使用的，当同位素富集的化合物的特定位置指定为具有碳-13时，应当理解化合物的该位置碳-13的丰度基本上大于其天然丰度(1.11％)。

术语“基本上纯”和“基本上均质”指足够均质而如通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法测定时不会出现容易可检测杂质，所述标准分析方法包括，但不限于薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或足够纯使得进一步纯化不会可检测地改变物质的物理、化学、生物和/或药理学性质，比如酶活性和生物学活性。在某些实施方案中，“基本上纯”或“基本上均质”指分子集合，其中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％重量的分子为单一化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物或对映异构体的混合物，如通过标准分析方法测定的。如本文使用的，当同位素富集的分子中特定位置的原子指定为特别较不常见的同位素时，在指定位置包含不同于指定同位素的分子为相对于同位素富集的化合物而言的杂质。因此，对于具有在特定位置的原子指定为氘的氘代化合物，包含在同一位置的氕的化合物为杂质。

术语“溶剂化物”指由一个或多个溶质(例如本文提供的化合物)分子和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括，但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是可药用的。在一个实施方案中，所述复合物或聚集体为结晶形式。在另一个实施方案中，，所述复合物或聚集体为非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。水合物的实例包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。

短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药”与短语“(i)其中引用的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或(ii)其中引用的化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，或(iii)其中引用的化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物、或对映异构体的前药、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体”具有相同的含义。

化合物

在一个实施方案中，本文提供式I的化合物∶

其中∶

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a、–C(S)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(O)SR^1a、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OC(S)R^1a、–OC(S)OR^1a、–OC(S)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)SR^1d、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aC(S)R^1d、–NR^1aC(S)OR^1d、–NR^1aC(S)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c、或–S(O)₂NR^1bR^1c；

在另一个实施方案中，本文提供式I的化合物∶

其中∶

R¹为氢或氘；

R⁶为C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和

条件是所述化合物不为下述中的任一个：6-环丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(二氟甲基-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈和6-环丙基-4-(三氟甲基)-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈；

在仍然另一个实施方案中，本文提供式I的化合物∶

其中：

R¹为氢或氘；

R⁶为C_4-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和

在仍然另一个实施方案中，本文提供式I的化合物∶

其中：

R¹为氢或氘；

R⁶为C_1-10烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；和

条件是式I的化合物不为下述中的任一个：4,6-二甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮和6-异丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮；

其中每个Q^a独立地选自∶(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(O)SR^e、–C(NR^e)NR^fR^g、–C(S)R^e、–C(S)OR^e、–C(S)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(O)SR^e、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OC(S)R^e、–OC(S)OR^e、–OC(S)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^f、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(O)SR^f、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eC(S)R^h、–NR^eC(S)OR^f、–NR^eC(S)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g河和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与它们连接的N原子一起形成杂环基。

在仍然另一个实施方案中，本文提供式I的化合物∶

其中：

R¹为氢或氘；

R⁶为C_5-10烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；和

在一个实施方案中，式I的化合物不为下述中的任一个：4,6-二甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮和6-异丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮。在另一个实施方案中，式I的化合物不为6-苯氧基甲基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮。在仍然另一个实施方案中，式I的化合物不为下述中的任一个：6-环丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(二氟甲基-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈和6-环丙基-4-(三氟甲基)-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈。

在一个实施方案中，R⁴和R⁶中至少一个不为甲基。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a、–C(S)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(O)SR^1a、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OC(S)R^1a、–OC(S)OR^1a、–OC(S)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)SR^1d、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aC(S)R^1d、–NR^1aC(S)OR^1d、–NR^1aC(S)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c、或–S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。

R⁴为C_1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为C_5-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_4-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为C_5-10烷基或C_4-10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为戊基或环己基，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基或C_6-14芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a、–C(S)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(O)SR^1a、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OC(S)R^1a、–OC(S)OR^1a、–OC(S)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)SR^1d、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aC(S)R^1d、–NR^1aC(S)OR^1d、–NR^1aC(S)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c、或–S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的；

R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a、–C(S)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(O)SR^1a、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OC(S)R^1a、–OC(S)OR^1a、–OC(S)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)SR^1d、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aC(S)R^1d、–NR^1aC(S)OR^1d、–NR^1aC(S)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。

R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或三氟甲基；和

R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基；和

R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

在一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R⁶为C_1-6烷基或C_3-10环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；和

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代；和

R⁶为甲基、丙基、环丙基、环己基或三甲基戊基。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或丙基；和

R⁶为甲基、丙基、环丙基、环己基或三甲基戊基。

在仍然另一个实施方案中，在式I中，

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为氢或氘；

R⁴为甲基或异丙基；和

R⁶为甲基、异丙基、环丙基、环己基或2,4,4-三甲基戊基。

式I中的基团R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶进一步在本文所述的实施方案中定义。对于这些基团本文提供的实施方案的所有组合都在本发明的范围之内。

在某些实施方案中，R¹为氢。在某些实施方案中，R¹为氘。

在某些实施方案中，R³为氢。在某些实施方案中，R³为氘。在某些实施方案中，R³为氰基。在某些实施方案中，R³为卤素。在某些实施方案中，R³为氟。在某些实施方案中，R³为氯。在某些实施方案中，R³为硝基。在某些实施方案中，R³为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为C_2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为C_2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为C_7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R³为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方案中，R³为–C(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(O)SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(S)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(S)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(O)SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(S)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(S)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OS(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OS(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–S(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–S(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R³为–S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。

在某些实施方案中，R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为甲基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为甲基。在某些实施方案中，R⁴为甲基或丙基。在某些实施方案中，R⁴为甲基或异丙基。在某些实施方案中，R⁴为甲基，任选地被一个、两个或三个氘、氟或羟基取代。在某些实施方案中，R⁴为-CH₂D、-CHD₂或–CD₃。在某些实施方案中，R⁴为-CH₂F(氟甲基或单氟甲基)、-CHF₂(二氟甲基)或–CF₃(三氟甲基)。在某些实施方案中，R⁴为–CH₂OH、–CH(OH)₂(即，CHO)或–C(OH)₃(即，COOH)。在某些实施方案中，R⁴为C_2-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为C_2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为C_2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为单环C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为苯基。在某些实施方案中，R⁴为C_7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁴为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方案中，R⁴为–C(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(O)NHR^1c，其中R^1c为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(O)NH-丁基。在某些实施方案中，R⁴为–C(O)SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(S)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为-C(S)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁴为–C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。

在某些实施方案中，R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁵为氘。在某些实施方案中，R⁵为氰基在某些实施方案中，R⁵为卤素。在某些实施方案中，R⁵为氟。在某些实施方案中，R⁵为氯。在某些实施方案中，R⁵为硝基。在某些实施方案中，R⁵为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为C_2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为C_2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为C_7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁵为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方案中，R⁵为–C(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(O)SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(S)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(S)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(O)SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(S)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(S)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OS(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OS(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–S(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–S(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方案中，R⁵为–S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。

在某些实施方案中，R³和R⁵为氢。

在某些实施方案中，R⁶为C_1-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为C_2-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为三甲基戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为2,4,4-三甲基戊基。在某些实施方案中，R⁶为甲基或丙基。在某些实施方案中，R⁶为甲基或异丙基。在某些实施方案中，R⁶为C_2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为单环C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为单环C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，R⁶为环戊基、环己基或环庚基，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为环己基。在某些实施方案中，R⁶为为环丙基。在某些实施方案中，R⁶为C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为单环C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为苯基。在某些实施方案中，R⁶为C_7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为单环杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为5-或6-元杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为单环杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R⁶为5-或6-元杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一个实施方案中，本文提供选自下述的化合物：

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2；和

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A4；

及其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。

在另一个实施方案中，本文提供选自下述的化合物：

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2；

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A4；

6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A5；

4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A6；和

6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A7；

在某些实施方案中，本文提供的化合物为氘-富集的。在某些实施方案中，本文提供的化合物为碳-13富集的。在某些实施方案中，本文提供的化合物为碳-14富集的。在某些实施方案中，本文提供的化合物包含其它元素的一种或多种较不常见的同位素，包括但不限于氮的¹⁵N；氧的¹⁷O或¹⁸O，和硫的³³S、³⁴S或³⁶。

在某些实施方案中，本文提供的化合物具有下述同位素富集系数：不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约30、不小于约40、不小于约50、不小于约60、不小于约70、不小于约80、不小于约90、不小于约100、不小于约200、不小于约500、不小于约1,000、不小于约2,000、不小于约5,000或不小于约10,000。然而，在任何情况下，指定同位素的同位素富集系数不大于指定同位素的最大同位素富集系数，所述最大同位素富集系数为当化合物在给定位置100％富集指定同位素时的同位素富集系数。因此，不同同位素的最大同位素富集系数不同。氘的最大同位素富集系数为6410，碳-13的最大同位素富集系数为90。

在某些实施方案中，本文提供的化合物具有下述氘富集系数：不小于约64(约1％氘富集)、不小于约130(约2％氘富集)、不小于约320(约5％氘富集)、不小于约640(约10％氘富集)、不小于约1,300(约20％氘富集)、不小于约3,200(约50％氘富集)、不小于约4,800(约75％氘富集)、不小于约5,130(约80％氘富集)、不小于约5,450(约85％氘富集)、不小于约5,770(约90％氘富集)、不小于约6,090(约95％氘富集)、不小于约6,220(约97％氘富集)、不小于约6,280(约98％氘富集)、不小于约6,350(约99％氘富集)或不小于约6,380(约99.5％氘富集)。氘富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱和核磁共振光谱)测定。

在某些实施方案中，本文提供的化合物具有下述碳-13富集系数：不小于约1.8(约2％碳-13富集)、不小于约4.5(约5％碳-13富集)、不小于约9(约10％碳-13富集)、不小于约18(约20％碳-13富集)、不小于约45(约50％碳-13富集)、不小于约68(约75％碳-13富集)、不小于约72(约80％碳-13富集)、不小于约77(约85％碳-13富集)、不小于约81(约90％碳-13富集)、不小于约86(约95％碳-13富集)、不小于约87(约97％碳-13富集)、不小于约88(约98％碳-13富集)、不小于约89(约99％碳-13富集)或不小于约90(约99.5％碳-13富集)。碳-13富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱和核磁共振光谱)测定。

在某些实施方案中，当被指定为同位素富集时，本文提供的化合物的至少一个原子具有下述同位素富集：不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。在某些实施方案中，当被指定为同位素富集时，本文提供的化合物的原子具有下述同位素富集：不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。在任何情况下，本文提供的化合物的同位素富集原子的同位素富集为不小于指定同位素的天然丰度。

在某些实施方案中，当被指定为氘-富集时，本文提供的化合物的至少一个原子具有下述氘富集：不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。在某些实施方案中，当被指定为氘-富集时，本文提供的化合物的原子具有下述氘富集：不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。

在某些实施方案中，当被指定为¹³C-富集时，本文提供的化合物的至少一个原子具有下述碳-13富集：不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。在某些实施方案中，当被指定为¹³C-富集时，本文提供的化合物的原子具有下述碳-13富集：不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。

在某些实施方案中，本文提供的化合物是分离的或纯化的。在某些实施方案中，本文提供的化合物具有下述纯度：至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％重量。

除非指定特定的立体化学，否则本文提供的化合物意味着涵盖所有可能的立体异构体。当本文提供的化合物包含烯基时，化合物可以以一种几何学顺式/反式(或Z/E)异构体或其混合物存在。当结构异构体可互换时，化合物可以以单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。在包含例如亚氨基、酮或肟基的化合物中，这可采取质子互变异构形式；或者在包含芳香族部分的化合物中，可采取所谓的价互变异构。由此可见；单一的化合物可以表现多于一种类型的异构现象。例如，式I的化合物可以具有至少下述互变异构形式，如下所示。

本文提供的化合物可以为对映异构体纯的，比如单一对映异构体或单一非对映异构体，或者可以为立体异构混合物，比如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或多种非对映异构体的混合物。因而，本领域技术人员应当认识到，对于在体内进行差向异构化的化合物，给药其(R)形式的化合物与给药其(S)形式的化合物是等效的。用于制备/分离单独的对映异构体的常规方法包括从合适的光学纯的前体合成、从非手性起始原料不对称合成、或者对映异构体混合物的拆分，例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映异构体盐的形成、或衍生化成非对映异构体加合物随后分离。

当本文提供的化合物包含酸性或碱性部分时，其也可以呈可药用盐提供(参见Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stahl和Wermuth编著；Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2011)。

用于制备可药用盐的合适的酸包括，但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。

用于制备可药用盐的合适的碱包括，但不限于无机碱，比如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，比如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。

本文提供的化合物也可以以前药提供，其为例如式I化合物的功能衍生物，且容易地在体内转变成母体化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物更容易给药。例如，其可以是口服给药生物可利用的，而母体化合物不行。前药在药物组合物中也可以具有比母体化合物增强的溶解性。前药可以通过多种机制转变成母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人的“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs andAnalogs,”Roche编著,APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drugin Drug Design,Theory and Application,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1985；Wang等人,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等人,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等人,Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Gaignault等人,Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad in“Transport Processes in Pharmaceutical Systems,”Amidon等人,Ed.,Marcell Dekker,185-218,2000；Balant等人,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimane and Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug DeliveryRev.1992,8,1-38；Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Fleisher等人,Methods Enzymol.1985,112,360-381；Farquhar等人,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Freeman等人,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Friis and Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Gangwar等人,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Nathwani and Wood,Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu and Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Stella等人,Drugs 1985,29,455-73；Tan等人,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino and Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；和Waller等人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。

合成方法

本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。在某些实施方案中，根据如方案I所示的合成方法合成式I的化合物。用硫代硫酸化试剂处理化合物1，形成式I的化合物。

方案I

在某些实施方案中，根据如方案II所示的合成方法合成式I的化合物。用硫代硫酸化试剂处理化合物2或其盐，形成式I的化合物。

方案II

在某些实施方案中，硫代硫酸化试剂为P2S5、劳森试剂(Lawesson'sreagent)、柯氏试剂(Curphey's reagent)(P4S10/六甲基二硅氧烷)、考氏试剂(Kaushik’s reagent)(P4S10/Al2O3)、贝森试剂(Bernthsen reagent) (S8/ I2)、双三甲基甲硅烷基)硫化物(HMDST)、海氏试剂(Heimgartner reagent)或Davy's试剂。另外合适的硫代硫酸化试剂包括Polshettiwar等人在J. Sulfur Chem.2006, 27, 353-386中描述的那些。

药物组合物

在一个实施方案中，本文提供药物组合物，包含式I的化合物∶

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂；

其中：

R¹为氢或氘；

R⁴为(i)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–C(S)R^1a、–C(S)OR^1a或–C(S)NR^1bR^1c，

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(O)SR^a、–C(NR^a)NR^bR^c、–C(S)R^a、–C(S)OR^a、–C(S)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(O)SR^a、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OC(S)R^a、–OC(S)OR^a、–OC(S)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(O)SR^d、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aC(S)R^d、–NR^aC(S)OR^d、–NR^aC(S)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基,其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；

在另一个实施方案中，本文提供药物组合物，包括选自下述的化合物：

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2；

6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A3；和

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A4；

及其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药；和可药用赋形剂。

在仍然另一个实施方案中，本文提供药物组合物，包括选自下述的化合物：

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2；

6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A3；

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A4；

6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A5；

4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A6；和

6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A7；

本文提供的化合物可以单独给药，或者与一种或多种本文提供的其他化合物组合给药。包括本文提供的化合物(例如式I的化合物)的药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外和局部给药的各种剂型。药物组合物也可以被配制成改性释放剂型，包括延迟-、延缓-、延长-、缓释-、脉冲-、控制-、加速-、快速-、靶向-、程序化-释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,同上；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版,Rathbone等人编著.,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008)。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于口服给药的剂型，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。

在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于口服给药的混悬剂，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的混悬剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂：水、甘油、山梨醇、糖精钠、黄原胶、调味剂、柠檬酸、柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和山梨酸钾。在另一个实施方案中，本文提供的混悬剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、甘油、山梨醇、糖精钠、黄原胶、调味剂、柠檬酸、柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和山梨酸钾。

在仍然另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于肠胃外给药的剂型，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于静脉内给药的剂型。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于肌内给药的剂型。在仍然另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于皮下给药的剂型。

在仍然另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的剂型，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包含其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的乳膏剂，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的乳膏剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂：水、辛基十二烷醇、矿物油、硬脂醇、椰油酸二乙醇酰胺(cocamide DEA)、聚山梨酯60、肉豆蔻醇、脱水山梨醇单硬脂酸酯、乳酸和苯甲醇。在另一个实施方案中，本文提供的乳膏剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、辛基十二烷醇、矿物油、硬脂醇、椰油酸二乙醇酰胺、聚山梨酯60、肉豆蔻醇、脱水山梨醇单硬脂酸酯、乳酸和苯甲醇。

在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于局部的给药的凝胶，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的凝胶包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂：水、异丙醇、辛基十二烷醇、二甲聚硅氧烷共聚物190、卡波姆980、氢氧化钠和多库酯钠。在另一个实施方案中，本文提供的凝胶包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、异丙醇、辛基十二烷醇、二甲聚硅氧烷共聚物190、卡波姆980、氢氧化钠和多库酯钠。

在仍然另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于局部的给药的洗发香波，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的洗发香波包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂：水、聚乙二醇单十二醚(laureth)硫酸钠、聚乙二醇单十二醚磺基琥珀酸二钠、氯化钠和聚乙二醇单十二醚-2。在另一个实施方案中，本文提供的洗发香波包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、聚乙二醇单十二醚(laureth)硫酸钠、聚乙二醇单十二醚磺基琥珀酸二钠、氯化钠和聚乙二醇单十二醚-2。

在仍然另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成用于局部的给药的搽剂(lacquer)，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的搽剂(lacquer)包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂：乙酸乙酯、异丙醇和在异丙醇中的聚(甲基乙烯醚/马来酸)的丁基单酯。在另一个实施方案中，本文提供的搽剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和乙酸乙酯、异丙醇和在异丙醇中的聚(甲基乙烯醚/马来酸)的丁基单酯。

本文提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。如本文使用的单位剂量形式指物理上分散的单位，适于给药至人和动物对象，并按本领域已知的独立包装。每个单位-剂量包含足以产生期望治疗效果的预定量的活性成分与所需的药物载体或赋形剂的组合。单位-剂量形式的实例包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以分次或多次给药。多剂量形式是在一个容器中包装的多个相同单位剂量形式，以隔离的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。

本文提供的药物组合物可以一次给药，或以时间间隔多次给药。应当理解，精确剂量和治疗时间可以随正治疗的患者的年龄、体重和病症变化，并且可以使用已知的试验协议或从体内或体外试验或诊断数据外推来经验地确定。应当进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应当根据个体需要和给予或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整。

A.口服给药

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的口服给药还包括口腔、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括，但不限于片剂、速溶片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药条、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小药丸、药用口香糖、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾剂(oral mists)、溶液、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、喷剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外，药物组合物可以包含一种或多种可药用载体或赋形剂，其包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。

粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压制后完好无损。合适的粘合剂或制粒剂包括，但不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖类，比如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，比如***胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、印度树胶、依莎贝果外皮(isabgolhusks)的胶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松***半乳聚糖、粉状西黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素类，比如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，比如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。合适的填充剂包括，但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的含量根据制剂种类而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的存在量可以为约50至约99％重量。

合适的稀释剂包括，但不限于磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，比如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以赋予一些压制片使得其能够通过咀嚼在口中崩解的性质。这种压制片可以用作咀嚼片。稀释剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。

合适的崩解剂包括，但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，比如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶类，比如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘纸浆；交联纤维素类，比如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，比如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，比如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉类，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；藻胶(aligns)；其混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，且由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以包含约0.5至约15％或约1至约5％重量的崩解剂。

合适的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，比如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，比如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以包含约0.1至约5％重量的润滑剂。

合适的助流剂包括，但不限于胶态二氧化硅、(Cabot Co.ofBoston,MA)和无石棉滑石粉。合适的着色剂包括，但不限于任何经批准认证的水溶性的FD&C染料，和在氧化铝水合物上悬浮的水不溶性的FD&C染料，及色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上的组合，导致不溶性的染料形式。合适的调味剂包括，但不限于从植物比如水果中提取的天然香料，和产生令人愉快的味觉的化合物的合成混合物，比如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括，但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，比如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括，但不限于明胶、***胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，比如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(80)和油酸三乙醇胺酯。合适的助悬剂和分散剂包括，但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸铝镁(Veegum)、***胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括，但不限于甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括，但不限于单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂醇聚氧乙烯醚。合适的溶剂包括，但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的合适的非水性液体包括，但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括，但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括，但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。

应当理解许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以呈压制片、模印片(tablettriturates)、可咀嚼锭剂、速溶片剂、多压制片或肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用，但在肠道内溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而在胃部的酸性环境中保护活性成分。肠包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片是用糖衣包围的压制片，糖衣可有利地掩盖令人不愉快的味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压制片。膜包衣包括，但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压制片是由超过一个的压制周期形成的压制片，包括多层片剂和压制-包衣或干-包衣片剂。

片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别地用于形成咀嚼片和锭剂。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以呈软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干-填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分在另一部分上滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软、球状壳，比如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂，以防止微生物生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含此类溶液的胶囊可以如美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的制备。如本领域技术人员已知的，胶囊也可以被包衣，从而改变或维持活性成分的溶出。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括可药用非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括可药用助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括可药用缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的可药用液体载体(例如，水)稀释，以方便测量给药。

其他有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本文提供的活性成分和二烷基化的单或聚烷撑二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

本文提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米***的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末提供，将重构为液体剂型。在非泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

着色剂和调味剂可用于所有上述剂型中。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即释放或控制释放剂型，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

B.肠胃外给药

本文提供的药物组合物可以通过注射、输液或植入而肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本文使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内、膀胱内和皮下给药。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成适合于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米***以及在注射之前适合于溶液或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种可药用载体和赋形剂，包括但不限于水性载体、水可溶混载体、非水载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂(sequestering agent)或螯合剂(chelating agent)、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性载体包括，但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。合适的非水性载体包括，但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。合适的水混溶性载体包括，但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括，但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂为本文描述的那些，为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-7-β-环糊精(,CyDex,Lenexa,KS)。

当本文提供的药物组合物配制成用多剂量给药时，多剂量胃肠外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有肠胃外制剂必须是无菌的，这是本领域中已知的并被实践。

在一个实施方案中，用于肠胃外给药的药物组合物以即用无菌溶液提供。在另一个实施方案中，药物组合物以无菌无水可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，在使用前用载体重构。在仍然另一个实施方案中，药物组合物以即用无菌混悬剂提供。在仍然另一个实施方案中，药物组合物以无菌无水不溶性产品提供，在使用前用载体重构。在仍然另一个实施方案中，药物组合物以即用无菌乳剂提供。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放剂型，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入贮库给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

合适的内部基质包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

合适的外部聚合膜包括，但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.局部给药

本文提供的药物组合物可以局部给药至皮肤、口或粘膜。如本文使用的局部给药包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、***、尿道、呼吸***和直肠给药。

本文提供的药物组合物可以配制成适于局部给药以获得局部或全身效应的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、灌注剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米***及其混合物。

适用于本文提供的局部制剂的可药用载体和赋形剂包括，但不限于水性载体、水可混溶的载体、非水性载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物也可以通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声促渗和显微针或无针注射局部给予，比如POWDERJECT^TM(Chiron Corp.,Emeryville,CA),and BIOJECT^TM(BiojectMedical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。

本文提供的药物组合物可以软膏剂、霜剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂载体包括油质或烃载体，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的载体，比如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水载体，比如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液载体，油包水(W/O)型乳剂或水包油(O/W)型乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些载体是润肤的，但通常需要加入抗氧剂和防腐剂。

合适的霜剂基质可以是水包油或油包水型的。合适的霜剂载体可以是可水洗的，并且包含油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内”相，其通常由凡士林和比如鲸蜡醇或硬脂醇的脂肪醇构成。水相的量一般超过油相，但也不一定，并通常包含湿润剂。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性表面活性剂。

凝胶剂是半固体的悬浮型***。单相凝胶剂包含在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括，但不限于交联的丙烯酸聚合物，比如卡波姆、羧基聚烷撑和；亲水性聚合物，比如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，比如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，比如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂比如乙醇或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可以以栓剂、***栓、杆剂(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、卫生栓、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂，经直肠、尿道、***或***周围给药。这些剂型可以使用常规方法制备，如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(同上)中描述的那些。

直肠、尿道和***栓剂是用于***身体孔腔的固体，其在常温下为固体但在体温下熔化或软化从而将活性成分释放在孔腔内。当配制本文提供的药物组合物时，直肠和***栓剂中使用的可药用载体包括基质或载体，比如硬化剂，产生接近体温时的熔点；和如本文所述的抗氧剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的载体包括，但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯的合适混合物、和水凝胶比如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸；也可以使用各种载体的组合。直肠和***栓剂可以通过压制或模制成型来制备。直肠和***栓剂的典型重量为约2g至约3g。

本文提供的药物组合物可以溶液、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入物和植入物的形式眼眶内给药。

本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给药。药物组合物可以以气雾剂或溶液的形式提供，使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(比如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器单独或与合适的推进剂比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。药物组合物还可以作为用于吹入(insufflation)的干粉单独或与惰性载体(比如乳糖或磷脂)组合；和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

在压力容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂可以配制为包含乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延长本文提供的活性成分释放的合适的可代替试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，比如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

本文提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入递送的尺寸，比如约50微米以下，或约10微米以下。这种粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，比如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器中的胶囊、泡罩和药筒可以配制成包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质，比如乳糖或淀粉；及性能善剂，比如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括，但不限于右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可以进一步包括合适的调味剂，比如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，比如糖精或糖精钠。

本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放形式，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

D.改性释放

本文提供的药物组合物可以配制为改性释放剂型。如本文使用的术语“改性释放”指当通过相同的途径给药时，活性成分的释放速率和位置不同于立即释放剂型的剂型。改性释放剂型包括，但不限于延迟释放剂型、延缓释放剂型、延长释放剂型、缓释释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃滞留剂型。改性释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种改性释放装置和方法制备，所述装置和方法包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多晶型来改变。

改性释放的实例包括，但不限于，描述在如下美国专利号中的那些∶3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。

1.基质控释装置

本文提供的改性释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见Takada等人的“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”Vol.2,Mathiowitz编著,Wiley,1999)。

在某些实施方案中，在改性释放剂型中的本文提供的药物组合物是使用可溶蚀基质装置配制的，该可溶蚀基质装置为水可溶胀的、可溶蚀的或可溶性聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，比如多糖和蛋白质。

用于形成可溶蚀基质的材料包括，但不限于：甲壳素、壳聚糖、右旋糖苷和支链淀粉；胶琼脂、***树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，比如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，比如果胶；磷脂类，比如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；纤维素，比如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(,Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，比如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物的均聚物和共聚物。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物采用非可溶蚀基质装置配制。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且一旦给药主要通过扩散穿过惰性基质来释放。适用于非可溶蚀基质装置的材料包括，但不限于不溶性塑料，比如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，比如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，比如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释***中，例如可以经由采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体来控制期望的释放动力学。

在改性释放剂型中的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法制粒或湿法制粒之后压制、和熔融-制粒之后压制。

2.渗透控释装置

可以使用渗透控释装置，包括但不限于一室***、二室***、非对称膜技术(AMT)和挤出核心***(ECS)制造在改性释放剂型中的本文提供的药物组合物。通常，这样的装置具有至少两个组成部分：(a)包含活性成分的核心；和(b)具有至少一个封装核心的递送端口的半透膜。半透膜控制水从使用的水性环境流入到核心，从而促使通过递送端口挤出释放药物。

除了活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生水从使用的环境转运到装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水可溶胀的亲水性聚合物包括，但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(比如藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体比如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。

另一类渗透剂是酶原(osmogen)，其能够吸收水而影响跨越周围涂层屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于，无机盐，比如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，比如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有机酸，比如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。

不同溶出速率的渗透剂可被用于影响活性成分最初从剂型递送有多快速。例如，非晶形糖比如MANNOGEM^TMEZ(SPI Pharma,Lewes,DE)可用于提供在最初几个小时的较快递送，以迅速产生期望的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在持续时间段内保持治疗或预防效果的期望水平。在这种情况下，以一定的速率释放活性成分，以代替代谢和分泌的活性成分的量。

核心还可以包含如本文所述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。

用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理相应的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或容易通过化学改变比如交联变成水不溶性的。用于形成包衣的合适的聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和加强的醋酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，并且没有被水性介质润湿，但水蒸汽可透过，如在美国专利号5,798,119中公开的。这样的疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，比如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的压痕上使膜的较薄部分破裂而原位形成。另外，递送端口可以在涂布过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的非对称膜涂层类型的情形中。

活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送端口的数量、大小和位置来调节。

在渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文所述的另外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。

渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上；Santus和Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人,Drug Development and IndustrialPharmacy 2000,26,695-708；Verma等人,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布包括活性成分和其他可药用赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒以及浸渍涂层法。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布包括活性成分、羟乙基纤维素和其他可药用赋形剂或载体的核心的渗透膜。

3.多粒子控释装置

在改性释放剂型中的本文提供的药物组合物可以配制成多粒子控释装置，其包括多个微粒、颗粒剂或小球，直径为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这样的多粒子，包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、辊-压实、熔融-凝固和喷涂种子核心。参见例如，Multiparticulate Oral DrugDelivery；Marcel Dekker:1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；MarcelDekker:1989。

如本文所述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物混合，以有助于加工和形成多粒子。得到的粒子本身可以构成多粒子装置或可以通过各种成膜材料涂布，比如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多粒子可以被进一步加工成胶囊或片剂。

4.靶向递送

本文提供的药物组合物也可以被配制成靶向特定组织、受体或待治疗的对象的身体其他区域，包括脂质体-、加封红细胞-及抗体-基递送***。实例包括但不限于在美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874中公开的那些。

使用方法

在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗对象中增殖性疾病、炎症性疾病、神经变性疾病或免疫介导的疾病(在一个实施方案中，多发性硬化症)的一种或多种症状的方法，包括向所述对象给药式I的化合物∶

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

R¹为氢或氘；

R³和R⁵各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、–OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(O)SR^a、–C(NR^a)NR^bR^c、–C(S)R^a、–C(S)OR^a、–C(S)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(O)SR^a、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OC(S)R^a、–OC(S)OR^a、–OC(S)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(O)SR^d、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aC(S)R^d、–NR^aC(S)OR^d、–NR^aC(S)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；

在另一个实施方案中，本文提供一种用于治疗对象中增殖性疾病、炎症性疾病、神经变性疾病或免疫介导的疾病(在另一个实施方案中，多发性硬化症)的一种或多种症状的方法，包括向所述对象给药选自下述化合物∶

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2；

6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A3；和

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A4；

在仍然另一个实施方案中，本文提供一种用于治疗对象中增殖性疾病、炎症性疾病、神经变性疾病或免疫介导的疾病(在另一实施方案中，多发性硬化症)的一种或多种症状的方法，包括向所述对象给药选自下述化合物∶

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2；

6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A3；

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮A4；

6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A5；

4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A6；和

6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A7；

在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗对象中增殖性疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在另一个实施方案中，本文提供一种治疗对象中炎症性疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在仍然另一个实施方案中，本文提供一种用于治疗对象中神经变性疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在仍然另一个实施方案中，本文提供一种治疗对象中免疫-介导的性疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约100mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.1至约40mg/kg/天、约0.1至约30mg/kg/天、约0.1至约25mg/kg/天、约0.1至约20mg/kg/天、约0.1至约15mg/kg/天、约0.1至约10mg/kg/天或约0.1至约5mg/kg/天。在一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约100mg/kg/天。在另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约50mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约40mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约30mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约25mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约20mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约15mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约10mg/kg/天。在仍然另一个实施方案中，治疗有效量的范围为约0.1至约5mg/kg/天。

应当理解给药剂量也可以以不同于mg/kg/天的单位表示。例如，用于肠胃外给药的剂量可以表示为mg/m²/天。本领域普通技术人员应当容易地懂得如何将剂量从mg/kg/天转化为mg/m²/天，以适应对象的身高或体重或两者。例如，对于65kg的人而言，剂量1mg/m²/天近似等于38mg/kg/天。

在某些实施方案中，对象为哺乳动物。在某些实施方案中，对象为人类。

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病包括，但不限于慢性活动性肝炎(CAH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、乳糜泻、恶性贫血和炎症性肠病。

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病包括但不限于慢性炎症性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP)、急性炎症性脱髓鞘多神经病(AIDP)、Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)、重症肌无力、神经性肌强直(Isaacs’综合征)、僵人综合症(stiff mansyndrome)或Moersch-Woltmann综合征、多发性硬化症(MS)、Gullain-Barre综合征、伴有传导阻滞的多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy with conductionblock)(MMN)、单株丙种球蛋白病、副肿瘤性神经障碍(PND’s)、Oppsoclonus-肌阵挛综合征(OMS)、脑脊髓炎、和自身免疫性视网膜病(AR)(恢复蛋白-相关的视网膜病(RAR))、.

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病包括但不限于全身坏死性血管病变、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)(PAN)、风湿性多肌痛、Churg-Strauss综合征(CSS)、过敏性肉芽肿性血管炎、过敏性血管炎、wegener’s、肉芽肿病、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎(GCV)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)(TAK)、川崎病(KD)、孤立性中枢神经***血管炎、CNS血管炎、闭塞性血栓血管炎、伯格氏病(Buerger’s disease)、结节病、graft-versus-host疾病(GVHD)、冷沉球蛋白血症和寒冷病。

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病包括但不限于梅尼埃尔病(Meniere’s disease)、雷诺氏现象(Raynaud’s phenomenon)、抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome)、自身免疫淋巴组织增生性综合征(ALPS)、自身免疫性内耳疾病(AIED)和柯根综合征(Cogan’s syndrome)。

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病包括，但不限于斑秃、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、脑性麻痹、皮肌炎、糖尿病(1型)、一些形式的幼年特发性关节炎、血管球性肾炎、格雷夫氏症、吉兰-巴雷(Guilain-Barre)综合症、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力症、一些心肌炎、多发性硬化症、天疱疮/类天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮病/***性硬化症、舍格伦综合征(sjogren’s syndrome)、***性红斑狼疮、一些甲状腺炎、一些葡萄膜炎、白癫风和具有多血管炎的肉芽肿症(韦格纳氏)。

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病包括，但不限于由于代谢性钴胺素不足导致的脊髓变性、脱髓鞘疾病、炎症性脱髓鞘疾病、非炎症性脱髓鞘疾病、缺血性脑损伤、中风或震荡性损伤。在某些实施方案中，所述非炎症性脱髓鞘疾病为多发性硬化症。在某些实施方案中，所述非炎症型脱髓鞘疾病为复发缓解型MS(RR-MS)，原发进展型MS(PP-MS)，进展复发型MS(PR-MS)，或继发进展型MS(SP-MS)。

在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病为增殖性疾病。在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病为炎症性疾病。在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病为神经变性疾病。在某些实施方案中，用本文提供的方法可治疗的疾病为免疫介导的疾病。

在某些实施方案中，免疫介导的疾病为与免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节相关的炎症性疾病或病症，包括但不限于自身免疫性疾病、组织移植排斥反应、移植物抗宿主反应疾病、伤口愈合、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠疾病(包括克隆病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在某些实施方案中，免疫介导的疾病为自身免疫性疾病。在某些实施方案中，自身免疫为B-细胞介导的自身免疫性疾病。在某些实施方案中，自身免疫性疾病为抗体介导的自身免疫性疾病。在某些实施方案中，自身免疫性疾病为T-细胞介导的自身免疫性疾病。

在某些实施方案中，自身免疫性疾病为斑秃、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、皮肌炎、糖尿病(1型)、一些形式的幼年特发性关节炎、血管球性肾炎、格雷夫氏症、吉兰-巴雷(Guilain-Barre)综合症、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力症、一些心肌炎、多发性硬化症、天疱疮/类天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病关节炎、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮病/***性硬化症、舍格伦综合征(sjogren’s syndrome)、***性红斑狼疮、一些甲状腺炎、一些葡萄膜炎、白癫风或具有多血管炎的肉芽肿症(韦格纳氏)。

在某些实施方案中，自身免疫性疾病为多发性硬化症(MS)。在某些实施方案中，自身免疫性疾病为复发缓解型MS(RR-MS)。在某些实施方案中，自身免疫性疾病为原发进展型MS(PP-MS)。在某些实施方案中，自身免疫性疾病为进展复发型MS(PR-MS)。在某些实施方案中，自身免疫性疾病为继发进展型MS(SP-MS)。

在某些实施方案中，自身免疫性疾病为视神经脊髓炎(NMO)、NMO谱系病症(NMOSD)或德维克氏病(Devic's disease)。

在某些实施方案中，增殖性疾病为癌，包括但不限于Kit-介导的癌、腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、畸胎癌、头颈癌、脑癌、颅内癌、成胶质细胞瘤(包括PDGFR-介导的成胶质细胞瘤)、多形性成胶质细胞瘤(包括PDGFR-介导的多形性成胶质细胞瘤)、成神经细胞瘤、喉癌、多发性内分泌瘤2A和2B(MENS 2A和MENS 2B)(包括RET-介导的MENS)、甲状腺癌(包括散发性和家族性甲状腺髓样癌)、***状甲状腺癌、甲状旁腺腺癌(包括任何RET-介导的甲状腺癌)、滤泡甲状腺癌、退行发育性甲状腺癌、支气管类癌、燕麦细胞癌、肺癌、小细胞肺癌(包括FLT3和/或Kit-介导的小细胞肺癌)、胃/胃癌、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)(包括Kit-介导的GIST和PDGFRα-介导的GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、小岛细胞癌、肝脏/肝癌、向肝脏的转移、膀胱癌、肾细胞癌(包括PDGFR-介导的肾细胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit-介导的和/或PDGFR-介导的卵巢癌)、子宫内膜癌(包括CSF-1R-介导的子宫内膜癌)、子***、乳腺癌(包括FLT3-介导的和/或PDGFR-介导的乳腺癌)、***癌(包括Kit-介导的***癌)、生殖细胞肿瘤(包括Kit-介导的生殖细胞肿瘤)、***瘤(包括Kit-介导的***瘤)、无性细胞瘤(包括Kit-介导的无性细胞瘤)、黑素瘤(包括PDGFR-介导的黑素瘤)、向骨的转移(包括CSF-1R-介导的骨转移)、转移性肿瘤(包括VEGFR-介导的肿瘤)、基质瘤、神经内分泌瘤、肿瘤血管发生(包括VEGFR-介导的肿瘤血管发生)和混合型中胚叶肿瘤。

在某些实施方案中，增殖性疾病为肉瘤，包括但不限于PDGFR-介导的肉瘤、骨肉瘤、骨源性肉瘤、骨癌、神经胶质瘤(包括PDGFR-介导的和/或CSF-1R-介导的神经胶质瘤)、星形细胞瘤、动脉瘤(包括VEGFR-介导的动脉瘤)、卡波西肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤(包括VEGFR3-介导的血管肉瘤)和***肉瘤(包括VEGFR3-介导的***肉瘤)。

在某些实施方案中，增殖性疾病为血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为复发性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为难治性的血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为多药耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为伊马替尼-耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为达沙替尼(dasatinib)-耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为尼拉替尼(nilatinib)-耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为伯舒替尼-耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为阿糖胞苷-耐药性的血液恶性肿瘤。

在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性髓细胞样白血病(AML)(包括FLT3介导的和/或KIT-介导的和/或CSF1R-介导的急性髓细胞样白血病)、慢性髓细胞样白血病(CML)(包括FLT3-介导的和/或PDGFR-介导的慢性髓细胞样白血病)、骨髓增生异常白血病(包括FLT3-介导的骨髓增生异常白血病)、骨髓增生异常综合征(包括FLT3介导的和/或Kit-介导的骨髓增生异常综合征)、特发性嗜酸细胞过多综合征(HES)(包括PDGFR-介导的HES)、慢性嗜酸粒性白血病(CEL)(包括PDGFR-介导的CEL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、肥大细胞白血病(包括Kit-介导的肥大细胞白血病)或全身性肥大细胞增多症(包括Kit-介导的全身性肥大细胞增多症)。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为淋巴瘤、淋巴组织增殖性疾病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、B-细胞急性淋巴母细胞性白血病、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、自然杀伤(NK)细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤或自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为朗氏细胞组织细胞增多症(包括CSF-1R-介导的和/或FLT3-介导的朗氏细胞组织细胞增多症)、肥大细胞肿瘤或肥大细胞增多症。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为难治性白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为耐药性白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为多药耐药性白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为伊马替尼-耐药性的白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为达沙替尼-耐药性的白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为尼拉替尼-耐药性的白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为伯舒替尼-耐药性的白血病。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为阿糖胞苷-耐药性的白血病。

在某些实施方案中，白血病为急性白血病。在某些实施方案中，白血病为复发性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为难治性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为多药耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为伊马替尼-耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为达沙替尼-耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为尼拉替尼-耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为伯舒替尼-耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为阿糖胞苷-耐药性急性白血病。在某些实施方案中，白血病为遗传性白血病。在某些实施方案中，遗传性白血病为重度先天性中性粒细胞减少症(SCN)。在某些实施方案中，遗传性白血病为具有急性髓细胞性白血病的家族性血小板异常(FDP/AML)。在某些实施方案中，白血病是由LEF1引起的。在某些实施方案中，白血病是由LEF1介导的。在某些实施方式中，白血病是由GSK3引起的。

在某些实施方案中，白血病为ALL。在某些实施方案中，白血病为复发性ALL。在某些实施方案中，白血病为难治性ALL。在某些实施方案中，白血病为耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为多药耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为伊马替尼-耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为达沙替尼-耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为尼拉替尼耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为伯舒替尼耐药性ALL。在某些实施方案中，白血病为阿糖胞苷耐药性ALL。

在一个实施方案中，ALL为起源于骨髓(B细胞)、胸腺(T细胞)或***的胚细胞的白血病。根据法国-美国-英国(FAB)形态学分类方案，ALL分类为表现为出现成熟的L1(L1-mature-appearing)淋巴母细胞(T细胞或前-B细胞)、L2-不成熟的和多形的(不同形状的)淋巴母细胞(T细胞或前-B细胞)和L3-淋巴母细胞(B细胞；Burkitt细胞)。在另一个实施方案中，ALL起源于骨髓的胚细胞(B细胞)。在仍然另一个实施方案中，ALL起源于胸腺(T细胞)。在仍然另一个实施方案中，ALL起源于***。在仍然另一个实施方案中，ALL为以出现成熟的淋巴母细胞(T细胞或前-B细胞)为特征的L1型。在仍然另一个实施方案中，ALL为以不成熟的和多形的(不同形状的)淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L2型。在仍然另一个实施方案中，ALL为以淋巴母细胞(B细胞；Burkitt细胞)为特征的L3型。

在某些实施方案中，白血病为AML。在某些实施方案中，白血病为复发性AML。在某些实施方案中，白血病为难治性AML。在某些实施方案中，白血病为耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为多药耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为伊马替尼-耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为达沙替尼-耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为尼拉替尼-耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为伯舒替尼-耐药性AML。在某些实施方案中，白血病为阿糖胞苷-耐药性AML。在某些实施方案中，AML具有RAS突变。在某些实施方案中，RAS突变为NRAS、KRAS或HRAS。在某些实施方案中，RAS突变为NRAS。在某些实施方案中，RAS突变为KRAS。在某些实施方案中，RAS突变为HRAS。

在某些实施方案中，AML为混合型AML(M0)、成髓细胞性白血病(M1)、成髓细胞性白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、慢性骨髓单核细胞性白血病(具有嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)或巨核母细胞白血病(M7)。在一种实施方案中，AML为混合型AML(M0)。在另一个实施方案中，AML为成髓细胞性白血病(M1)。在仍然另一个实施方案中，AML为成髓细胞性白血病(M2)。在仍然另一个实施方案中，AML为早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])。在仍然另一个实施方案中，AML为慢性骨髓单核细胞性白血病(具有嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])。在仍然另一个实施方案中，AML为单核细胞性白血病(M5)。在仍然另一个实施方案中，AML为红白血病(M6)。在仍然另一个实施方案中，AML为巨核母细胞白血病(M7)。

在某些实施方案中，白血病为慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为复发性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为难治性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为多药-耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为伊马替尼-耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为达沙替尼-耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为尼拉替尼-耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为伯舒替尼-耐药性慢性白血病。在某些实施方案中，白血病为阿糖胞苷-耐药性慢性白血病。

在某些实施方案中，白血病为CLL。在某些实施方案中，白血病为复发性CLL。在某些实施方案中，白血病为难治性CLL。在某些实施方案中，白血病为耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为多药耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为伊马替尼-耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为达沙替尼-耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为尼拉替尼-耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为伯舒替尼-耐药性CLL。在某些实施方案中，白血病为阿糖胞苷-耐药性CLL。

在某些实施方案中，白血病为CML。在某些实施方案中，白血病为复发性CML。在某些实施方案中，白血病为难治性CML。在某些实施方案中，白血病为耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为多药-耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为伊马替尼-耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为达沙替尼-耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为尼拉替尼-耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为伯舒替尼-耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为阿糖胞苷耐药性CML。在某些实施方案中，白血病为幼年型CML。在某些实施方案中，白血病为具有一种或多种NF-1突变的幼年型CML。

在某些实施方案中，白血病为T细胞白血病。在一种实施方案中，T细胞白血病为外周性T细胞白血病、T细胞成淋巴细胞白血病、表皮T细胞白血病和成人T细胞白血病。在另一个实施方案中，T细胞白血病为外周性T细胞白血病。在仍然另一个实施方案中，T-细胞白血病为T细胞成淋巴细胞白血病。在仍然另一个实施方案中，T-细胞白血病为表皮T细胞白血病。在仍然另一个实施方案中，T-细胞白血病为成人T细胞白血病。

在某些实施方案中，白血病为费城阳性的。在一个实施方案中，费城阳性白血病为费城阳性AML，包括，但不限于混合型AML(M0)、成髓细胞性白血病(M1)、成髓细胞性白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、慢性骨髓单核细胞性白血病(具有嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)或巨核母细胞白血病(M7)。在另一个实施方案中，费城阳性白血病为费城阳性ALL。

在某些实施方案中，增殖性疾病为癌症，包括但不限于头颈癌(起源于嘴唇、口腔、口咽、下咽部、喉、鼻咽、鼻腔、鼻旁窦或唾液腺)、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃肠道癌(包括食管癌)、胃癌、结肠直肠癌、***癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、肝外胆管癌、法特氏壶腹癌、乳腺癌、妇科癌症(包括子***)、子宫体癌、***癌、外阴癌、卵巢癌、妊娠期滋养层癌瘤形成、睾丸癌、泌尿道癌(包括肾癌)、膀胱癌、***癌、***癌、尿道癌、神经病学肿瘤、内分泌瘤(包括类癌和胰岛细胞瘤)、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质细胞癌、甲状旁腺腺癌和向内分泌腺的转移。

癌症的进一步实例为基底细胞癌、鳞状细胞癌、软骨肉瘤(软骨细胞中产生的癌症)、间充质-软骨肉瘤、软组织肉瘤(包括可以在任何中胚层组织(肌肉、腱、运载血液的血管或淋巴、关节和脂肪)中出现的恶性肿瘤)、软组织肉瘤(包括腺泡状软组织肉瘤)、血管肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、血管外皮细胞瘤、间充质瘤、神经鞘瘤、外周性神经外胚层的肿瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、妊娠期滋养层细胞瘤(其中在怀孕之后子宫中形成的组织变成癌性的恶性肿瘤)、霍奇金淋巴瘤和喉癌。

在某些实施方案中，增殖性疾病为非恶性增殖性疾病，包括，但不限于动脉粥样硬化(包括PDGFR-介导的动脉粥样硬化)、血管的血管成形术之后的再狭窄(包括PDGFR-介导的再狭窄)和纤维增殖性障碍(包括闭塞性细支气管炎和特发性骨髓纤维化)。

在某些实施方案中，增殖性疾病为与免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节有关的炎症性疾病或病症，包括但不限于自身免疫性疾病、组织移植排斥反应、移植物抗宿主反应疾病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠疾病(包括克隆病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在某些实施方案中，增殖性疾病为传染病。在某些实施方案中，传染病为真菌感染。在某些实施方案中，传染病为浅表真菌病(例如花斑癣)。在某些实施方案中，传染病为皮肤真菌病(例如表皮)。在某些实施方案中，传染病为皮下真菌病。在某些实施方案中，传染病为全身性真菌病。

在某些实施方案中，增殖性疾病为白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、***癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、胶质瘤(giloma)、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、肺癌、NSC肺癌或大细胞肺癌。

在某些实施方案中，增殖性疾病为成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、胰腺癌、***癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、胶质瘤、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、NSC肺癌或大细胞肺癌。

在某些实施方案中，增殖性疾病为白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、舌癌、多发性骨髓瘤或大细胞肺癌。

在某些实施方案中，在给药本文提供的化合物之前，采用本文提供的方法之一治疗的对象还没有采用抗癌治疗剂对于待治疗的增殖性疾病进行治疗，本文提供的化合物为例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方案中，在给药本文提供的化合物之前，采用本文提供的方法之一治疗的对象已经采用抗癌治疗剂对于待治疗的增殖性疾病进行治疗，本文提供的化合物为例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方案中，采用本文提供的方法之一治疗的对象已经发展对抗癌治疗剂的耐药性。

在某些实施方案中，本文提供一种用于治疗进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病症的对象，以及没有进行外科手术的对象。因为患有癌症的对象具有异质性(heterogeneous)临床表现和可变的临床结果，给予具体对象的治疗可以变化，取决于他的/她的预后。有经验的临床医师将能够在不需要过度实验下容易地确定可以有效地用于治疗患有癌症的个体对象的特定第二试剂、外科手术的类型、以及基于非药物标准治疗剂的类型。

本文提供的方法涵盖在不考虑患者的年龄下治疗对象，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。

根据要治疗的疾病和对象的病症，可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、***、直肠、舌下或局部(topical)(例如透皮或局部(local))给药途径给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。本文提供的化合物，例如其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用赋形剂、溶剂化物、水合物或前药；可以以合适的剂量单元单独或与适于每种给药途径的可药用赋形剂、载体、助剂和载体一起配制。

在一个实施方案中，口服给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在另一个实施方案中，肠胃外给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在仍然另一个实施方案中，静脉内给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在仍然另一个实施方案中，肌内注射给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在仍然另一个实施方案中，皮下给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在仍然另一个实施方案中，局部给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，可以作为单剂量递送，比如例如单次快速推注；或口服片剂或丸剂；或随时间推移递送，比如例如随时间推移连续输注，或随时间推移分次推注剂量给药。如有必要，本文提供的化合物可以重复给药，例如直到患者感受到疾病稳定或消退，或者直到患者感受到疾病进展或不可接受的毒性。可以通过本领域已知的方法测定疾病稳定或不稳定，比如评价患者症状、身体检查、目测使用X-射线、CAT、PET或MRI扫描及其他通常接受的评价模态成像的肿瘤。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，可以每日一次给药(QD)，或者分成多次日剂量，比如每日两次(BID)和每日三次(TID)。另外，给药可以连续，即每天或间歇性地。如本文使用的术语“间歇性的”或“间歇地”意味着指以指定时间隔或不定间隔停止和开始。例如，间歇性给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，为每周给药一至六天，周期性给药(例如，每日给药，连续两周至八周，然后恢复期不给药至多一周)，或隔日给药。

在某些实施方案中，向患者周期性给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。周期疗法包括给药活性剂一段时间，接着停止一段时间，并重复该连续给药。周期疗法可以减少对一种或多种治疗剂的耐药性的发展，避免或减少治疗剂之一的副作用和/或改善治疗功效。

在一个实施方案中，本文提供一种诱导细胞中产生髓磷脂碱性蛋白的方法，包括用本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触所述细胞。

在另一个实施方案中，本文提供一种用于抑制细胞中促炎细胞因子的方法，包括用本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触所述细胞。

在仍然另一个实施方案中，本文提供一种用于向对象提供神经保护的方法，包括向所述对象给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，也可以与用于治疗和/或预防本文描述的疾病的其它治疗剂联合或组合使用。在某些实施方案中，其它治疗剂为预防淋巴细胞渗出(lymphocyteextravasation)的治疗剂.在某些实施方案中，其它治疗剂为增加甲基化的治疗剂。

如本文使用的术语“组合”包括使用超过一种治疗剂(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，使用术语“组合”不限制其中向患有疾病或病症的对象给药治疗剂(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一种治疗(例如，预防剂或治疗剂，比如本文提供的化合物)可以在向对象给药第二种治疗(例如，预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给药。本文还预期三联疗法。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药的给药途径与第二治疗剂的给药途径无关。在一个实施方案中，口服给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，静脉内给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。因此，根据这些实施方案，口服或静脉内给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药，且可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内注射、直肠、经口腔、鼻内、经脂质体、经吸入、***、眼内、通过导管或支架经局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型给药第二治疗剂。在一个实施方案中，通过相同的给药方式口服或经IV给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药和第二治疗剂。在另一个实施方案中，通过一种给药方式例如IV给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药，而通过另一种给药方式例如口服给药第二试剂(抗癌剂)。

在某些实施方案中，本文提供的每种方法可以独立地进一步包括给药第二治疗剂的步骤。

本文提供的化合物也可以作为使用本领域那些技术人员熟知的包装材料制备的制品提供。参见，例如美国专利号5,323,907；5,052,558；和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及适于所选择制剂和预期给药方式和治疗的任何包装材料。

在某些实施方案中，本文还提供试剂盒，当由医师使用时，其可以简化向对象给药合适量的活性成分。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，所述化合物包括其单一对映异构体或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药。

在某些实施方案中，试剂盒包括包含本文提供的化合物(包括其单一对映异构体或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药)的剂型的容器，在容器中包含一种或多种本文所述的其它治疗剂。

本文提供的试剂盒可以进一步包括用来给药活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于注射器、无针头注射器、滴袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于给药活性成分的避孕套。

本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于给药一种或多种活性成分的可药用载体。例如，如果活性成分以必须重构用于肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适的载体的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适用于肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。可药用载体的实例包括，但不限于：水性载体，包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

在某些实施方案中，本文提供一种减少细胞中促炎细胞因子分泌的方法，包括用有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触细胞的步骤。在某些实施方案中，促炎细胞因子为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在某些实施方案中，细胞为人类细胞。

在某些实施方案中，本文提供一种保护少突细胞抵抗促炎细胞因子诱发的细胞凋亡的方法，包括用有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触少突细胞的步骤。在某些实施方案中，促炎细胞因子为肿瘤坏死因子-α(TNF-α).在某些实施方案中，少突细胞为人类少突细胞。

在某些实施方案中，本文提供一种诱导细胞中产生髓磷脂碱性蛋白的方法，包括用有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触细胞的步骤。在某些实施方案中，细胞为人类细胞。

在某些实施方案中，本文提供一种抑制细胞生长的方法，包括用有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触细胞的步骤。

在某些实施方案中，细胞为肿瘤细胞。在某些实施方案中，细胞为哺乳动物肿瘤细胞。在某些实施方案中，细胞为人类肿瘤细胞。在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，细胞为哺乳动物癌细胞。在某些实施方案中，细胞为人类癌细胞。在某些实施方案中，癌细胞为转移性癌细胞。在某些实施方案中，癌细胞为转移性微生物细胞。在某些实施方案中，癌细胞为转移性细菌细胞。在某些实施方案中，癌细胞为转移性真菌细胞。

在某些实施方案中，细胞为血液学恶性肿瘤细胞。在某些实施方案中，细胞为白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性的白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性白血病。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性白血病细胞。

在某些实施方案中，细胞为白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性白血病干细胞。

在某些实施方案中，细胞为急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性急性白血病细胞。

在某些实施方案中，细胞为ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性ALL细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性ALL细胞。

在某些实施方案中，细胞为AML细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr Abl激酶抑制剂-耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性AML细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性AML细胞。

在某些实施方案中，细胞为慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性慢性白血病细胞。

在某些实施方案中，细胞为CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为多药-耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性CLL细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性CLL细胞。

在某些实施方案中，细胞为CML细胞。在某些实施方案中，细胞为复发性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为难治性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为多药耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为伊马替尼-耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为达沙替尼-耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为尼拉替尼-耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为伯舒替尼-耐药性CML细胞。在某些实施方案中，细胞为阿糖胞苷-耐药性CML细胞。

在某些实施方案中，细胞为费城阳性白血病细胞。在一个实施方案中，细胞为费城阳性ALL细胞。在另一个实施方案中，细胞为费城阳性AML细胞。在仍然另一个实施方案中，细胞为费城阳性CLL细胞。在仍然另一个实施方案中，细胞为费城阳性CML细胞。

可以通过例如对与感兴趣的化合物接触的细胞数量进行计数，比较该细胞增殖与未与所述化合物接触的其他相同细胞，或测定包围细胞的肿瘤尺寸来计量细胞生长的抑制。可以使用本领域已知的任何方法(例如锥虫蓝排除和细胞计数，测量3H-胸苷结合到细胞中的新生DNA中)容易地评价细胞数量以及细胞大小。

在某些实施方案中，本文提供的化合物的有效量范围为1pM至约1mM、约10pM至约10μM、约100pM至约2μM、或约1nM至约1μM。

通过下述非限制实施例将进一步理解本发明内容。

实施例

如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例，不管是否特别地定义特定缩写，均与在当代科学文献(例如美国化学学会杂志(Journal of the AmericanChemical Society)或药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry))中使用的那些一致。特别地，但不限于，可以在实施例和整个说明书中使用下述缩写∶g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；ESI(电喷射离子化)；TLC(薄层色谱法)；HPLC(高压液相色谱法)；和CDCl₃(氘代氯仿)。

对于所有下述实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有的温度都以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。本文举例说明的合成方法意欲通过使用特定实施例来示例可适用的化学过程，而非指示本发明的范围。

实施例C1

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A1的制备

向100mL的圆底烧瓶中装入6-环己基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.330gram,1.73mmol)和2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物(劳森试剂，1.00克，2.48mmol)。将无水苯(20mL)加入到烧瓶中，并在80℃下搅拌反应混合物1天。然后，将该混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯(4:1)纯化粗产物，接着用己烷研磨，然后用醚研磨，得到化合物A1(0.183g，产率51％)。MS(M+1):208；¹H NMR(CDCl₃)δ12.09(bs,1H),7.23(s,1H),6.33(s,1H),2.63(m,1H),2.20(s,3H),1.96(m,2H),1.86(m,2H),1.76(m,1H),1.39(m,4H),1.25(m,1H)。

实施例C2

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮A2的制备

向100mL的圆底烧瓶中装入吡罗克酮乙醇胺(1.00gram,3.35mmol)和2,4-二-(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物(劳森试剂，1.76克，4.36mmol)。将无水苯(30mL)加入到烧瓶中，并在80℃下搅拌反应混合物1天。然后，将该混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将粗产物与己烷/醚(1:1)一起研磨，然后通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯(4:1)纯化，得到化合物A2(0.165g，产率21％)。MS(M+1):238.¹H NMR(CDCl₃)δ12.06(bs,1H),7.24(s,1H),6.31(s,1H),2.57(dd,1H,J＝0.013,0.028),2.43(dd,1H,J＝0.017,0.028),2.21(s,3H),1.90(m,1H),1.26(dd,1H,J＝0.006,0.028),1.14(dd,1H,J＝0.014,0.028),0.96(d,3H,J＝0.013),0.87(s,9H)。

实施例C3

6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A5的制备

6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A5的合成显示在方案1中。

方案1

在-78℃下，在氮气下，向二乙胺(160mg，2.2mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入正丁基锂(4.4mL,10.98mmol,在己烷中2.5M)。在0℃下搅拌溶液30分钟之后，在-78℃下加入在四氢呋喃(4mL)中的3-甲基丁-2-烯酸(500mg，4.99mmol)。在0℃下搅拌该混合物30分钟，接着-78℃下加入加入在四氢呋喃(4mL)中的异丁腈(344.3mg，4.99mmol)。在逐渐升温至室温之后，搅拌反应混合物24小时。TLC(EtOAc,UV)显示剩余一些3-甲基丁-2-烯酸，并且存在新斑点。将反应物倾倒入水(10mL)中，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其与乙酸乙酯(3mL)一起研磨，得到6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(11)(96mg)。将滤液浓缩，并通过制备TLC(EtOAc)纯化，得到另外53mg的6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(11)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.27(s,1H),5.94(s,1H),5.85(s,1H),2.73-2.66(m,1H),2.08(s,3H),1.16(s,3H),1.14(s,3H)。

在室温下，向6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(11)(96mg，0.635mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入劳森试剂(383.9mg，0.952mmol)。将该悬浮液在80℃下加热16小时。TLC(EtOAc,UV)显示大部分的6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(11)被消耗且存在一些斑点。除去溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化残余物，用5％至18％的石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到粗产物，将其与乙酸乙酯(5mL)一起研磨，得到6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮(A5)(67mg，产率∶63.2％)。MS(ESI)m/z:168.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.06(br s,1H),6.98(s,1H),6.49(s,1H),3.01-2.94(m,1H),2.14(s,3H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。

实施例C4

4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A6的制备

4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A6的合成显示在方案2中。

方案2

在5℃下，向四氢呋喃(20mL)中加入5M氢氧化钠(10.5mL,52.5mmol)。在5℃下，搅拌溶液15分钟，在5℃下滴加在四氢呋喃(15mL)中的异丁醛(3.6g，50mmol)。在5℃下，搅拌反应混合物1小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚(150mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(E)-5-甲基己-3-烯-2-酮(12)(4.7g，产率∶85％)。MS(ESI)m/z:113.2[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.76(dd,J＝6.6,16.2Hz,1H),6.02(d,J＝16.2Hz,1H),2.51-2.43(m,1H),2.24(s,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H)。

在15℃下，在氮气下，向2-氰基乙酰胺(1.00g,12mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(1.12g，10mmol)。在搅拌反应混合物10分钟之后，经5分钟滴加(E)-5-甲基-己-3-烯-2-酮(12)(1.12g，10mmol)。在15℃下，搅拌反应混合物30分钟。分批加入另外的叔丁醇钾(3.36g，30mmol)，同时反应温度保持在30℃。在15℃下，在氧气气氛下过夜之后，将反应混合物倾倒入冰冻水(100mL)中，同时搅拌，用4N盐酸酸化至pH＝3，过滤，并用冷水(10mL×3)洗涤。在真空下，干燥固体，得到4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(13)(560mg，产率∶32％)。MS(ESI)m/z:177.1[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.36(s,1H),6.29(s,1H),3.01(heptet,J＝6.9Hz,1H),2.25(s,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H)。

在140℃下，搅拌4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(13)(468mg,2.7mmol)在75％硫酸(10mL)中的混合物6小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，用50％氢氧化钠中和至pH＝3，并用二氯甲烷/甲醇(10:1；100mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用硅胶柱(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(15:1))纯化，得到4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(14)(339mg,88％)。MS(ESI)m/z:152.1[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.31(s,1H),5.91(s,2H),2.60(heptet,J＝6.9Hz,1H),2.12(s,3H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。

在室温下，向6-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(14)(375mg,2.5mmol)在甲苯(18mL)中的溶液中加入劳森试剂(2.1g，5mmol)。在90℃下，加热该悬浮液2小时。除去溶剂，并通过硅胶柱(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯(3:1))纯化残余物，得到粗产物，用制备TLC(二氯甲烷/甲醇(25:1))纯化，得到4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮(A6)(290mg,70％)。MS(ESI)m/z:168.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.13(s,1H),6.96(s,1H),6.53(s,1H),2.67(heptet,J＝6.8Hz,1H),2.28(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例C5

6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A7的制备

6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A7的合成显示在方案3中。

方案3

在-78℃下，在氮气下，向二乙胺(321mg,4.4mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入正丁基锂(8.8mL,22mmol,在己烷中2.5M)。在0℃下，搅拌溶液30分钟之后，在-78℃下加入在四氢呋喃(8mL)中的3-甲基丁-2-烯酸(1.0g，10mmol)。在0℃下，搅拌混合物30分钟，接着在-78℃下，加入在四氢呋喃(8mL)中的环丙烷甲腈(602mg，10mmol)。在逐渐升温至室温之后，搅拌反应混合物24小时。TLC(EtOAc,UV)显示剩余一些3-甲基丁-2-烯酸，并且存在新斑点。将反应混合物倾倒入水(20mL)中，并用二氯甲烷(40mL×2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其与乙酸乙酯(3mL)一起研磨，得到6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(15)(316mg，产率∶21.2％)。MS(ESI)m/z:150.1[M+H]⁺。

在室温下，向6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(15)(182mg，1.21mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入Lawesson's试剂(975mg，2.42mmol)。将该悬浮液在80℃下加热16小时。TLC(EtOAc,UV)显示大部分的6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(15)被消耗且存在一些斑点。除去溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化残余物，用10至20％的石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到粗产物，将其与乙酸乙酯(5mL)一起研磨，得到6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮(A7)(43.4mg，产率∶21.7％)。MS(ESI)m/z:166.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.29(br s,1H),6.91(s,1H),6.14(s,1H),2.11-2.04(m,1H),2.09(s,3H),1.07-1.02(m,2H),0.84-0.80(m,2H)。

实施例B1

保护少突细胞免于双环己酮草酰二腙(Cuprizone)脱髓鞘

将MO3-13细胞铺板在6cm细胞培养皿上，并使其在含有5％FBS的DMEM中生长。细胞生长至75％融合，然后将含有DMEM培养基的血清替换为不含FBS的DMEM。使细胞在无血清条件下生长48小时。将双环己酮草酰二腙(CPZ)(最终浓度为在100％乙醇中50μM)加入到含和不含测试制品的所选择皿中(对照化合物和化合物A1至A3各自为在DMSO中5μM)，并培养48小时。使用装有相差光学器件的倒置的Zeiss显微镜进行分析。使用Volocity软件捕获图像。结果显示在图1中。

实施例B2

诱导髓磷脂碱性蛋白(MBP)产生和保护少突细胞免于双环己酮草酰二腙脱髓鞘

使用6M脲制备MO3-13细胞的全细胞提取物。除去100μL的等分试样，并用等体积的6M脲稀释。除去5μL的等分试样，并定量蛋白质水平。在595nm下，使用BioRad蛋白质测定法测定总蛋白浓度。测定全细胞提取物中的总蛋白，并使用回收蛋白质的比例计算全细胞提取物中MBP的相对量。将全细胞提取物稀释至0.1mg/mL。使用真空方法将含有2.5μg蛋白质的提取物施用至狭槽吸墨纸板(slot blotter)中的硝基纤维素膜上，以将样品绘在所述膜上。用稀释在PBS-吐温20中的2％ECL阻断试剂阻断膜上的非蛋白位点。将一级抗-牛MBP以300x稀释在相同阻断溶液中。在室温下，在温和振摇下，培养一级抗体一小时。使用增强的ECL(Healthcare)方法使斑点显影。使用驱动Bio-Rad ChemiDoc XRS+图像捕获***的ImageLab软件捕获结合抗体的图像。使用Graph Pad Prism软件以图表表示数据。数据显示用双环己酮草酰二腙处理MO3-13细胞引起与未处理的DMSO载体细胞相比抗-MBP抗体结合减少。在存在和不存在双环己酮草酰二腙下用化合物A1或A3处理的细胞显示升高的相对MBP结合。这显著增加至高于赋形剂对照p<0.0001(****)。结果显示在图2中。类似地，在存在和不存在双环己酮草酰二腙下，用化合物A2处理的细胞显示升高的相对MBP结合。

实施例B3

保护动物免于双环己酮草酰二腙脱髓鞘

在小鼠的双环己酮草酰二腙脱髓鞘模型中评价化合物A1实现脱髓鞘过程的能力。在研究开始之前，使三十六只年龄7-8周的雄性C57/B6小鼠适应1周，并且每个笼圈养2只小鼠。将小鼠分成四组，如表1所示。组1中的小鼠接受不含双环己酮草酰二腙的对照食物，并且向所有其它小鼠饲喂含有0.2％双环己酮草酰二腙的饮食5周。每隔一天更换食物，获得每日的体重和食物重量。将所有双环己酮草酰二腙和对照食物贮存在真空容器中，并冷冻贮存备用。

表1

在每天给药时新制备给药溶液。首先，将化合物A1溶于体积为10％最终体积的DMSO中，接着加入体积为10％最终体积的solutol HS-15，和体积为80％最终体积的10％羟丙基-β-环糊精溶液。除非另有说明，否则所有的测试制品都以0.1mL/10g体重的体积给药。

在该过程期间，经由每日腹膜内注射使小鼠接收载体或50mg/kg或100mg/kg的化合物A1。在5周结束时，将小鼠处死，并比较每组与未接受双环己酮草酰二腙的对照组的脑组织学。使用Mann-Whitney Rank Sum或具有临界值0.05的ANOVA测试来测定处理组之间的统计学差异。

每天对所有动物称重，以便评价处理组之间动物体重的可能差异，作为治疗导致的可能毒性的指征。将体重损失超过其起始体重20％的动物处以安乐死。体重损失超过其起始体重15％的小鼠不再治疗，直到体重损失恢复至小于其初始体重的5％。在第20天至第24天之间，尽管停止化合物A1的给药，但是化合物A1(100mg/kg)处理组中十只小鼠的九只突然开始体重减轻和死亡。在第20天，双环己酮草酰二腙/载体组中的一只动物由于状况较差和体重损失也被处以安乐死。所有剩余小鼠都存活直到研究结束。

在研究期间，对照组(无双环己酮草酰二腙)平均增加其起始体重的11.3％。在研究期间，载体对照组(接受双环己酮草酰二腙食物)平均损失其起始体重的9.3％。类似地，在研究期间，接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg化合物A1的组平均损失其起始体重的10.6％。在两组中，大部分体重损失出现在第一周研究期间，并且从第7天至第35天体重相对稳定。当存在体重损失期(和动物死亡)时，接受双环己酮草酰二腙食物和100mg/kg化合物A1的组显示类似的模式直至第20天。当在第20天停止化合物A1治疗时，该组中唯一幸存的动物显示出15.7％体重损失，并且在第35天(继续双环己酮草酰二腙食物直到第35天)时显示出(起始体重的)13.1％损失。

通过计算每只小鼠的曲线下面积(AUC)和使用单因素ANOVA试验比较不同处理组的AUC值，进行观察到的体重变化的另外分析。该试验的结果显示对照组(无双环己酮草酰二腙)组和接受含有双环己酮草酰二腙食物的组之间存在统计学显著的差异(在所有情形下，p＜0.001)，但是在不同处理组之间看不到统计学显著的差异。

脑髓磷脂含量的评价集中在三个区域：喙胼胝体、背侧胼胝体和小脑。由对动物治疗盲化的委员会证实的兽医病理学家确定两个矢状切面中的脱髓鞘程度。脱髓鞘百分比评分如下：总解剖结构的0至10％范围的脱髓鞘评分为0；总解剖结构的11至30％范围的脱髓鞘评分为1；总解剖结构的31至60％范围的脱髓鞘评分为2；总解剖结构的61至90％范围的脱髓鞘评分为3；和总解剖结构的91至100％范围的脱髓鞘评分为4。MBP染色强度的程度是基于1-4级，其中4为可见的最高染色水平(100％)。

对照组的平均喙胼胝体为3.7。在接受双环己酮草酰二腙食物的载体处理组中，平均喙胼胝体髓鞘化评分为1.8。在接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg化合物A1的组中，平均喙胼胝体髓鞘化评分为2.1。使用ANOVA试验进行喙胼胝体髓鞘化评分的另外分析。该试验的结果显示，在对照(无双环己酮草酰二腙)组和接受含有食物的双环己酮草酰二腙组之间存在统计学显著的差异(在载体组中，p＝0.0008，在化合物A1 50mg/kg组中p＜0.0001)，但是在不同处理组之间没有看到统计学显著的差异。

对照组的平均尾侧胼胝体髓鞘化评分为3.7。在接受双环己酮草酰二腙食物的载体处理组中，平均尾侧胼胝体髓鞘化评分为1.2。在接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg化合物A1的组中，平均尾侧胼胝体髓鞘化评分为2.1。使用ANOVA试验进行尾侧胼胝体髓鞘化评分的另外分析。该试验的结果显示，在对照(无双环己酮草酰二腙)组和接受含有食物的双环己酮草酰二腙组之间存在统计学显著的差异(在载体组中，p＜0.0001，在化合物A150mg/kg组中p＝0.0003)，并且在载体对照组和用50mg/kg的化合物A1处理的组之间可见统计学显著的差异(p＝0.0012)。

对照组的平均小脑髓鞘化评分为4。在接受双环己酮草酰二腙食物的载体处理组中，平均小脑髓鞘化评分为3。在接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg化合物A1的组中，平均小脑髓鞘化评分为3.2。使用ANOVA试验进行小脑髓鞘化评分的另外分析。该试验的结果显示，在对照(无双环己酮草酰二腙)组和接受含有食物的双环己酮草酰二腙组之间或在不同的双环己酮草酰二腙-暴露处理组之间不存在统计学显著的差异。

另外，对髓磷脂碱性蛋白(MBP)进行免疫组织化学，并分析载玻片的相同区域中MBP染色的强度。对照组的平均喙胼胝体MBP染色评分为4。在接受双环己酮草酰二腙食物的载体处理组中，平均喙胼胝体MBP染色评分为2.9。在接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg的化合物A1的组中，平均喙胼胝体MBP染色评分为3.2。使用ANOVA测试进行喙胼胝体MBP染色的另外分析。该试验的结果显示对照组(无双环己酮草酰二腙)组和接受含有双环己酮草酰二腙食物的组之间存在统计学显著的差异(在载体组中p＝0.0125，在化合物A1 50mg/kg组中p＝0.0004)，但是在不同处理组之间看不到统计学显著的差异。

对照组的平均尾侧胼胝体MBP染色评分为4。在接受双环己酮草酰二腙食物的载体处理组中，平均尾侧胼胝体MBP染色评分为2.3。在接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg化合物A1的组中，平均尾侧胼胝体MBP染色评分为3.1。使用ANOVA试验进行尾侧胼胝体MBP染色的另外分析。该试验的结果显示，在对照(无双环己酮草酰二腙)组和接受含有食物的双环己酮草酰二腙组之间存在统计学显著的差异(在载体组中，p＜0.0001，在化合物A150mg/kg组中p＝0.0018)，并且在载体对照组和用50mg/kg的化合物A1处理的组之间可见统计学显著的差异(p＝0.0064)。

对照组的平均小脑MBP染色评分为4。在接受双环己酮草酰二腙食物的载体处理组中，平均小脑胼胝体MBP染色评分为3.5。在接受双环己酮草酰二腙食物和50mg/kg化合物A1的组中，平均小脑MBP染色评分为3.8。使用ANOVA试验进行小脑MBP染色的另外分析。该试验的结果显示，在不同组之间看不到统计学显著的差异。

总之，每日用50mg/kg的化合物A1处理的组不显示除了载体组中可见的之外与双环己酮草酰二腙处理相关的毒性证据。相对于未处理的动物，在用双环己酮草酰二腙处理的动物中的喙和尾侧胼胝体中，但未在小脑中可见统计学显著的脱髓鞘。在载体处理组和化合物A1处理组中的喙胼胝体中的脱髓鞘之间未见任何统计学显著的差异，但是在接受化合物A1的小鼠中的背侧胼胝体显示比接受载体的小鼠显著更少的脱髓鞘(p＝0.0012)。相对于未处理的动物，在用双环己酮草酰二腙处理的动物中的喙和尾侧胼胝体，可见MBP表达的统计学显著的差异，但是在小脑中不可见。在载体处理组和化合物A1处理组中的喙胼胝体中的MBP表达之间未见任何统计学显著的差异，但是在接受化合物A1的小鼠中的背侧胼胝体显示比接受载体的小鼠显著更少的脱髓鞘(p＝0.0064)。

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提供上述实施例用于向本领域普通技术人员充分公开和说明如何制造和使用所要求保护的实施方案，而不意味着限制本发明公开的范围。对本领域技术人员而言显而易见的修饰都在下述权利要求书的范围内。将本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过参考并入本文，就如同每个出版物、专利或专利申请均被特别地和单独地通过参考并入本文一样。

Claims

1.式I的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、或两种或多种互变异构体的混合物、或其同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

R¹为氢或氘；

条件是所述化合物不为下述中的任一个：4,6-二甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、4,6-二(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丙基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丁基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-硫酮、6-环丙基-4-(二氟甲基-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈和6-环丙基-4-(三氟甲基)-2-硫氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(O)SR^a、–C(NR^a)NR^bR^c、–C(S)R^a、–C(S)OR^a、–C(S)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(O)SR^a、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OC(S)R^a、–OC(S)OR^a、–OC(S)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(O)SR^d、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aC(S)R^d、–NR^aC(S)OR^d、–NR^aC(S)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个，取代基Q^a取代；

2.权利要求1的化合物，其中R⁶为C_3-10环烷基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

3.权利要求1或2的化合物，其中R⁶为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

4.权利要求3的化合物，其中R⁶为单环C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

5.权利要求1或2的化合物，其中R⁶为C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

6.权利要求5的化合物，其中R⁶为单环C_4-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R⁶为环己基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

8.权利要求1或2的化合物，其中R⁶为C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

9.权利要求8的化合物，其中R⁶为单环C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

10.权利要求8的化合物，其中R⁶为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

11.权利要求1或2的化合物，其中R⁶为单环杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

12.权利要求11的化合物，其中R⁶为5-或6-元杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

13.权利要求1或2的化合物，其中R⁶为单环杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

14.权利要求13的化合物，其中R⁶为5-或6-元杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

15.权利要求1的化合物，其中R⁶为C_1-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

16.权利要求1的化合物，其中R⁶为C_5-10烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

17.权利要求15或16的化合物，其中R⁶为戊基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

18.权利要求17的化合物，其中R⁶为三甲基戊基。

19.权利要求17的化合物，其中R⁶为2,4,4-三甲基戊基。

20.权利要求1至19中任一项的化合物，其中R⁴为(i)C_1-6烷基、C_3-10环烷基或C_6-14芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(ii)–C(O)NR^1bR^1c。

21.权利要求20的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

22.权利要求21的化合物，其中R⁴为甲基或三氟甲基。

23.权利要求20的化合物，其中R⁴为C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

24.权利要求23的化合物，其中R⁴为单环C_6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

25.权利要求23的化合物，其中R⁴为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

26.权利要求20的化合物，其中R⁴为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。

27.权利要求20的化合物，其中R⁴为–C(O)NR^1bR^1c。

28.权利要求27的化合物，其中R⁴为–C(O)NHR^1c。

29.权利要求27的化合物，其中R⁴为–C(O)NH-C_1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。

30.权利要求1至29中任一项的化合物，其中R¹为氢。

31.权利要求1至29中任一项的化合物，其中R¹为氘。

32.权利要求1至31中任一项的化合物，其中R³为氢或氘。

33.权利要求1至32中任一项的化合物，其中R⁵为氢或氘。

34.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自∶

6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮；

6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮；

4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮；

6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A5；

4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A6；和

6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮A7；

和其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。

35.药物组合物，包括权利要求1至34中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。

36.权利要求35的药物组合物，其中所述组合物为单一剂型形式。

37.权利要求35或36的药物组合物，其中所述组合物为口服、肠胃外或静脉内剂型。

38.权利要求37的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂、胶囊或溶液。

39.权利要求35至38中任一项的药物组合物，进一步包括第二治疗剂。

40.一种用于治疗、预防或改善对象中增殖性、炎症性、神经变性、或免疫介导的疾病的一种或多种症状的方法，包括向所述对象给药权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35至39中任一项的药物组合物。

41.权利要求40的方法，其中所述疾病为免疫介导的疾病。

42.权利要求40的方法，其中所述疾病为自身免疫疾病。

43.权利要求40至42中任一项的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。

44.权利要求43的方法，其中所述疾病为复发缓解型MS(RR-MS)、原发进展型MS(PP-MS)、进展复发型MS(PR-MS)、继发进展型MS(SP-MS)。

45.药物组合物，包括式I的化合物∶

其中：

R¹为氢或氘；

46.权利要求45的药物组合物，其中所述化合物为6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮；6-环己基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮；6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2(1H)-硫酮；4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)吡啶-2(1H)-硫酮、6-异丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮、4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-硫酮或6-环丙基-4-甲基吡啶-2(1H)-硫酮。

47.权利要求45或46的药物组合物，其中所述组合物为单一剂型形式。

48.权利要求45至47中任一项的药物组合物，其中所述组合物为口服、肠胃外或静脉内剂型。

49.权利要求48的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂、胶囊或溶液。

50.权利要求45至49中任一项的药物组合物，进一步包括第二治疗剂。

51.一种用于治疗、预防或改善对象中增殖性、炎症性、神经变性、或免疫介导的疾病的一种或多种症状的方法，包括向所述对象给药权利要求45至50中任一项的药物组合物。

52.权利要求51的方法，其中所述疾病为免疫介导的疾病。

53.权利要求51的方法，其中所述疾病为自身免疫疾病。

54.权利要求51至53中任一项的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。

55.权利要求54的方法，其中所述疾病为复发缓解型MS(RR-MS)、原发进展型MS(PP-MS)、进展复发型MS(PR-MS)、继发进展型MS(SP-MS)。

56.权利要求51的方法，其中所述疾病为视神经脊髓炎。

57.权利要求51的方法，其中所述疾病为脑性麻痹。

58.权利要求51的方法，其中所述疾病是由于代谢性钴胺素不足导致的脊髓变性。

59.权利要求51的方法，其中所述疾病为为非炎性脱髓鞘疾病。

60.权利要求59的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。

61.权利要求60的方法，其中所述疾病为复发缓解型MS(RR-MS)、原发进展型MS(PP-MS)、进展复发型MS(PR-MS)、继发进展型MS(SP-MS)。

62.权利要求51的方法，其中所述疾病为缺血性脑损伤。

63.权利要求62的方法，其中所述疾病为中风或震荡性损伤。

64.权利要求51的方法，进一步包括向对象给药预防淋巴细胞渗出的治疗剂。

65.权利要求51的方法，进一步包括向对象给药增强甲基化的治疗剂。