CN109475503B - 具有改善的含量均匀性的包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂 - Google Patents
具有改善的含量均匀性的包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种口服药物制剂，包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，所述缓释丸粒包含盐酸坦索罗辛和药学上可接受的添加剂，其中，所述缓释丸粒包含约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至0.85mm的颗粒和小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒。本发明的口服药物制剂在产品间表现出低的盐酸坦索罗辛溶出率偏差和恒定含量，具有产品高再现性，从而有利于制剂的质量保证。
Description
技术领域
本公开涉及包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂，更具体地，涉及包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂及其制备方法，该口服药物制剂具有改善的样品间含量均匀性和溶出率偏差以及一致的功效。
背景技术
盐酸坦索罗辛可选择性地抑制α-肾上腺素能受体以选择性地作用于泌尿生殖器官，从而引起膀胱周围的平滑肌和***松弛并改善排尿速率，并且已知具有改善良性***增生(BPH)症状的良好药效且副作用较小。
盐酸坦索罗辛具有90％或更高的相对良好的生物利用度，并且在正常成人中具有约9小时至13小时的半衰期，并且在良性***增生患者中具有约14小时至15小时的相对长的半衰期。因此，当盐酸坦索罗辛被制备为缓释制剂并缓慢释放持续约6小时的情况下，可以充分保持药物浓度达24小时。
通常，盐酸坦索罗辛是被开处方为以单一单位剂型的含有0.2mg至0.8mg盐酸坦索罗辛的制剂。然而，由于主要成分比例非常低，因此对于该制剂来说，确保含量均匀性和溶出率的低偏差是至关重要的。
专利文献1公开了一种含盐酸坦索罗辛的缓释颗粒的胶囊制剂，包含盐酸坦索罗辛、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和制粒材料。然而，专利文献1公开了在不控制蒸馏水量的情况下制备丸粒，从而可以根据蒸馏水的量降低丸粒的生产率和粒度均匀性。
专利文献2公开了盐酸坦索罗辛的口服缓释丸粒组合物及其制备方法。根据专利文献2，通过将盐酸坦索罗辛溶解在蒸馏水中，然后将盐酸坦索罗辛溶液加入到其他成分的混合溶液中，可以将制剂制备成颗粒。然而，专利文献2的这种制备方法可能导致盐酸坦索罗辛的含量降低，因为当加入到其他成分的混合溶液中以形成颗粒时，溶解在蒸馏水中的盐酸坦索罗辛可能仍然粘附在设备或容器的壁上。另外，在混合物中溶解在蒸馏水中的盐酸坦索罗辛水溶液的不均匀分布可能导致盐酸坦索罗辛的含量均匀性差。
因此，仍然需要开发具有降低的溶出率偏差并确保含量均匀性的盐酸坦索罗辛的口服药物制剂。
[现有技术文献]
[专利文献]
1.韩国专利申请公开第2005-0082038号
2.韩国专利申请公开第2005-0074767号
发明内容
技术问题
本发明提供一种口服药物制剂，其包含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其具有适当比例的具有不同大小的丸粒，因此具有良好的盐酸坦索罗辛含量均匀性和降低的溶出率偏差。
本发明提供一种制备包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种口服药物制剂，包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，所述缓释丸粒包含盐酸坦索罗辛和药学上可接受的添加剂，其中，相对于总缓释丸粒，所述缓释丸粒包含约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至0.85mm的颗粒和小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备根据本发明的一方面的口服药物制剂的方法，该方法包括：
混合和粉碎包括相对于1重量份的盐酸坦索罗辛而为约10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯、约5重量份至250重量份的羟丙基甲基纤维素和约1重量份至450重量份的稀释剂以及包括相对于上述成分的总重量而为约25重量％至65重量％的蒸馏水的混合物，以形成颗粒；和
用球化器以600rpm至800rpm的转速将形成的颗粒球化约15分钟至35分钟，以获得丸粒。
有益效果
如上所述，根据一个或多个实施方式，与传统盐酸坦索罗辛制剂相比，包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂由于溶出率的偏差减小并且确保含量均匀性而可以表现出稳定的功效。此外，由于盐酸坦索罗辛丸粒的高再现性，确保了制剂的质量。
附图说明
图1是实施例1中制备的含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的显微镜图像；
图2是比较例1中制备的含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的显微镜图像；和
图3是从实施例15中制备的复合胶囊制剂中取出的包括坦索罗辛和他达拉非的内容物的图像。
具体实施方式
在下文中，现在将详细描述本公开的实施例。
除非另外定义，否则本文使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有含义相同的含义。尽管本文列出了示例性方法或材料，但是其他类似或等同的方法或材料也在本发明的范围内。尽管未明确记载，但本文表示的所有数值均被认为包括“约”的含义。本文中作为参考文献公开的所有出版物均通过引用以其整体并入。
作为对包括含盐酸坦索罗辛的缓释颗粒而具有降低的活性成分溶出率偏差和含量均匀性的口服药物制剂的研究结果，本申请的发明人发现，当缓释丸粒包括约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至约0.85mm的颗粒以及小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒时，口服药物制剂可具有减小的活性成分盐酸坦索罗辛的溶出率偏差和改善的含量均匀性。
此外，本申请的发明人基于以下发现完成了本发明：当使用聚乙酸乙烯酯和羟丙基甲基纤维素(各自以特定重量百分比)并且通过相对于盐酸坦索罗辛和其他添加剂的总重量以特定重量百分比添加蒸馏水来制备缓释丸粒时，丸粒可具有均匀的粒度。
本公开的一个方面提供一种口服药物制剂，包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，所述缓释丸粒包含盐酸坦索罗辛和药学上可接受的添加剂，其中，相对于总缓释丸粒，所述缓释丸粒包含约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至0.85mm的颗粒和小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒。
由于缓释丸粒包含约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至约0.85mm的颗粒和小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒，所以口服药物制剂可以使得同一批次中盐酸坦索罗辛溶出率的偏差减小，具有一致的活性成分含量均匀性，并因此表现出盐酸坦索罗辛的一致稳定功效(参见试验例2和3)。
在一些实施方式中，缓释丸粒可包含约50重量％至100重量％、约55重量％至95重量％、或约60重量％至90重量％的粒度为约0.50mm至约0.85mm的颗粒，和小于约15重量％、小于约10重量％、或小于约7重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒。在一些实施方式中，缓释丸粒可包含小于约50重量％、小于约45重量％或小于约35重量％的粒度为约0.85mm以上的颗粒。
药学上可接受的添加剂的实例可以是通常用于制备药物的稀释剂、崩解剂和粘合剂，其可以单独使用或组合使用。例如，药学上可接受的添加剂可以包括稀释剂、崩解剂和粘合剂。
为了满足缓释丸粒的上述粒度范围，可以使用任何制药手段。在一些实施方式中，亲水性粘合剂可用于制备丸粒，并且可在制备丸粒后用0.85mm(筛孔尺寸)筛和0.5mm筛进行筛分。
在一些实施方式中，相对于1重量份的盐酸坦索罗辛，含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒包含约10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯、约5重量份至250重量份的羟丙基甲基纤维素和约1重量份至450重量份的稀释剂，并且在制备含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的工艺中，使用相对于上述成分的总重量约25重量％至65重量％的蒸馏水而保持它们的粒度均匀。
在一些实施方式中，
相对于1重量份的盐酸坦索罗辛，口服药物制剂包含约10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯、约5重量份至250重量份的羟丙基甲基纤维素、约1重量份至450重量份的稀释剂，
使用相对于上述成分的总重量约25重量％至65重量％的蒸馏水制备，
缓释丸粒可包含约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至约0.85mm的颗粒和小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒。
口服药物制剂可以是包括缓释丸粒而没有损坏的任何固体制剂，例如，为颗粒、片剂或胶囊的形式，但不限于此形式。然而，实施方式不限于此。例如，口服药物制剂可以是包含缓释丸粒的胶囊形式。
在根据任何实施方式的口服药物制剂中，聚乙酸乙烯酯(PVAc)可以支持丸粒形成材料并在水中一段时间后在丸粒中形成孔。因此，聚乙酸乙烯酯的量可以在均匀地保持丸粒的粒度方面起重要作用。
无论pH水平如何，聚乙酸乙烯酯可以在水中持续时间段地为口服药物制剂提供一致的缓释能力，因此是缓释丸粒的必要成分。聚乙酸乙烯酯的平均分子量可为约100,000至500,000。然而，实施方式不限于此。
在一些实施方式中，口服药物制剂的聚乙酸乙烯酯可以单独使用或作为与其他材料的混合物使用，例如以粉末或经稀释的水溶液的形式使用。例如，聚乙酸乙烯酯可以粉末形式与任何其它水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮作为混合物使用。例如，可以使用通过喷雾干燥聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的8:2(w/w)混合物制备的粉末，Kollidon 
(可从BASF获得)。
在一些实施方式中，聚乙酸乙烯酯可以是与其他丸粒形成材料的混合物的经稀释水性悬浮液，例如，作为聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的混合物在水中的悬浮液Kollicoat 
(可从BASF获得，固体含量为约30％)。任何形式的任何材料，包括30％以上的聚乙酸乙烯酯，可用作聚乙酸乙烯酯的来源。在一些实施方式中，相对于1重量份盐酸坦索罗辛，缓释丸粒可包含约10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯，并且在一些实施方式中，包含约25重量份至150重量份的聚乙酸乙烯酯。当聚乙酸乙烯酯的量超过这些范围中的任何一个时，活性成分的缓释可能太延迟。当聚乙酸乙烯酯的量低于这些范围中的任何一个时，可能发生药物的快速释放，而不是缓释。
在根据任何实施方式的口服药物制剂中，羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以控制活性成分在缓释丸粒中的溶出率。特别地，羟丙基甲基纤维素可以通过在其与其它成分一起溶解在水溶液中时形成孔来控制活性成分的初始相释放，从而使活性成分能够持续缓释。作为具有结合能力的材料的羟丙基甲基纤维素可对丸粒的粒度均匀性具有很大影响。羟丙基甲基纤维素的粘度可以为约10,000cPs以上，在一些实施方式中，为约10,000cPs至100,000cPs，在一些其它实施方式中，为约15,000cPs至100,000cPs。粘度在这些范围内的羟丙基甲基纤维素的实例是METOLOSE 60SH、65SH和90SH(可从信越化学工业株式会社获得)。当羟丙基甲基纤维素的粘度低于这些范围中的任何一个时，即使其量增加，也可能难以在缓释丸粒中实现活性成分的缓释。例如，相对于1重量份盐酸坦索罗辛，缓释丸粒中羟丙基甲基纤维素的量可以为约5重量份至250重量份，并且在一些实施方式中，为约5重量份至100重量份。
稀释剂可以是能够保持丸粒体积恒定的材料。稀释剂可以是通常用于制备丸粒的任何稀释剂。稀释剂可选自微晶纤维素，乳糖，无机载体例如二碱式磷酸钙、二水合二碱式磷酸钙和三碱式磷酸钙，及其任何组合，但不限于此。例如，相对于1重量份盐酸坦索罗辛，稀释剂的量可以为约1重量份至450重量份，并且在一些实施方式中，为约1重量份至400重量份。
在一些实施方式中，相对于1重量份的盐酸坦索罗辛，口服药物制剂的缓释丸粒可包含约25重量份至150重量份的聚乙酸乙烯酯、约5重量份至100重量份的羟丙基甲基纤维素和约1重量份至400重量份的稀释剂。
基于盐酸坦索罗辛、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和稀释剂的总重量，可以使用约25重量％至约65重量％的蒸馏水制备口服药物制剂的缓释丸粒。相对于盐酸坦索罗辛和其他添加剂的总重量，所使用的蒸馏水的量可以为约25重量％至65重量％，约29重量％至61重量％，约30重量％至60重量％，或约35重量％至55重量％。当使用的蒸馏水量相对于盐酸坦索罗辛和其他添加剂的总重量小于约25重量％时，可形成更小尺寸的丸粒，其粒度偏差增加，导致粒度不均匀。另一方面，当使用的蒸馏水的量相对于盐酸坦索罗辛和其它添加剂的总重量大于约65重量％时，由于混合物的凝聚，可能不能适当地形成丸粒(参见试验例1和图2)。
在一些实施方式中，通过包含缓释丸粒，口服药物制剂可以表现出接近零级释放的缓释特征，并且根据作为美国药典USP中的溶出度试验第2法的桨法在37±0.5℃、pH1.2的500mL水性缓冲溶液中以100rpm进行溶出试验2小时时，在所述pH 1.2的水性缓冲溶液中2小时内所述口服药物制剂的盐酸坦索罗辛的溶出率(以主成分总重量为基准)为13重量％至34重量％。包含痕量活性成分的制剂倾向于在单位剂型之间具有大的溶出率偏差。对于这样的制剂，降低溶出率的偏差是至关重要的。在这方面，令人惊讶的是，根据一个实施方式的口服药物制剂可具有约13％至34％的溶出率，其满足美国药典(USP)中规定的基准水平，具有最低水平和最高水平之间的范围为约21％，且具有为4.0％以下，具体地为3.5％以下的小偏差。
在一些实施方式中，缓释丸粒可另外用缓释包衣材料包衣。缓释包衣材料可以是本领域常用的肠溶包衣材料或聚合物包衣材料。例如，肠溶包衣材料可选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、虫胶、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其任意组合。然而，实施例不限于此。
例如，聚合物包衣材料可选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯及其任何组合。然而，实施方式不限于此。
在一些实施方式中，相对于1重量份的盐酸坦索罗辛，缓释包衣材料的量可以为约0.2重量份至100重量份，并且在一些其它实施方式中，为约1重量份至50重量份。
在一些实施方式中，在经由粒化和可选的包衣之后，可以使用本领域已知的常规方法将缓释丸粒配制成任何固体制剂而不损伤丸粒。
例如，缓释丸粒可以配制成胶囊制剂。
在一些其他实施方式中，包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂可以配制成复合制剂，其进一步包括与盐酸坦索罗辛相容的任何另外的活性成分。另外的活性成分可以是例如他达拉非、度他雄胺、索利那新或非那雄胺。然而，实施方式不限于此。
在又一些其他实施方式中，另外的活性成分可以以与含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒分开的形式包含在口服药物制剂中。例如，可以配制成片剂(双层片剂、药物包衣片剂等)，胶囊(Polycap、药物包衣胶囊等)或复合颗粒。
例如，根据任何实施方式的口服药物制剂可以配制成Polycap制剂，其中至少两种活性成分作为单独的形式被包封在单个胶囊中。
根据任何实施方式的口服药物制剂可以用于治疗任何已知为盐酸坦索罗辛的适应症的疾病，并且用于治疗将被鉴定为盐酸坦索罗辛的适应症的任何未来疾病。如本文所用，表述“治疗”可包括疾病的“治疗”、“改善”、“缓解”和“控制”的含义。在一些实施方式中，根据任何实施方式的口服药物制剂可用于治疗例如良性***增生、伴有***增生的排尿障碍和急性尿潴留。
根据本公开的另一个方面，
提供了制备根据任何上述实施方式的口服药物制剂的方法，包括：
混合和粉碎包括相对于1重量份的盐酸坦索罗辛而为约10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯、约5重量份至250重量份的羟丙基甲基纤维素和约1重量份至450重量份的稀释剂以及包括相对于上述成分的总重量而为约25重量％至65重量％的蒸馏水的混合物，以形成颗粒；和
用球化器以600rpm至800rpm的转速将形成的颗粒球化约15分钟至35分钟，以获得球化的丸粒。
对根据任何上述实施方式的口服药物制剂的上述详细描述可适用于描述制备口服药物制剂的方法。
可以使用本领域已知的任何制粒方法形成颗粒。在一些实施方式中，颗粒的形成可以通过湿式粉碎成分并对湿式粉碎产物进行挤出造粒来进行。例如，挤出造粒可以使用挤出机进行，湿式粉碎的产品放入挤出机中。
可以使用球化器以约600rpm至800rpm的旋转速度对所形成的颗粒进行球化约15至约35分钟。当旋转速度和时间低于这些范围时，所得的缓释丸粒可具有低球化度和超出所需范围的粒度，导致单位剂型之间的低均匀性。考虑到球化器的状况，将旋转速度设定在该范围之上也可能实际上是困难的。当球化在上述范围之上进行一段时间时，所得的缓释颗粒可具有降低的球化度。
在一些实施方式中，制备任何实施方式的口服药物制剂的方法可以进一步包括用球化的缓释丸粒填充胶囊以形成胶囊制剂。例如，如果需要，可以可选地将药学上可接受的添加剂加入到球化的缓释丸粒中，然后将其装入硬胶囊中以形成胶囊制剂。例如，药学上可接受的添加剂可以是增塑剂、润滑剂或任何其他佐剂。
现在将参考以下实施例详细描述本公开的一个或多个实施方式。然而，这些实施例仅用于说明目的，并不意图限制本公开的一个或多个实施方式的范围。
[实施例]
实施例1-3和比较例1-3：含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的制备
将盐酸坦索罗辛、聚乙酸乙烯酯(PVAc)(Kollicoat SR30D，获得自BASF)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)(METOLOSE 90SH)和稀释剂以表1中所示的量放入高速混合器中，并且向其添加表1中所示的量的蒸馏水，混合5分钟至约10分钟，然后湿式粉碎。将得到的湿式粉碎产物放入装有筛孔尺寸为约0.8mm的筛的挤出机中，以约35rpm的螺杆速度挤出，然后用球化器以约750rpm的转速球化约26分钟获得核心丸粒。
对于150.0重量份的上述制备的含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，使用NQ-160流化床***(可从日本DALTON获得)从其底部喷洒由5.5重量份(以固体计为1.7重量份)的聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat SR30D)、0.4重量份聚维酮、0.4重量份的作为增塑剂的丙二醇和16.0重量份蒸馏水构成的包衣液。此外，从同一***的底部喷洒由6.3重量份(约1.9重量份，以固体成分)的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、0.5重量份的三乙酸甘油酯和约40.0重量份的蒸馏水构成的包衣液。入口温度为35-45℃，出口温度为25-35℃，喷射速率为7-13rpm，喷射空气压力为500-1000m3/h，在上述条件下进行包衣，以获得包衣有缓释包衣剂的盐酸坦索罗辛的缓释丸粒。
[表1]含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的组成(单位：mg)
图1是实施例1中制备的含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的显微镜图像。
试验例1：丸粒粒度的评价
将实施例1-3和比较例1-3的含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒通过筛孔尺寸为0.85mm的筛和筛孔尺寸为0.5mm的筛进行筛分以分别收集保留在0.85mm筛上的颗粒、保留在0.5mm筛上颗粒、通过0.5mm筛的颗粒，分别作为粒度为0.85mm以上的颗粒、粒度为0.50mm至0.85mm的颗粒和粒度为0.50mm以下的颗粒，然后计算具有不同粒度范围的颗粒的重量百分比。结果如表2所示。
[表2]丸粒粒度分布(单位：重量％)
实施例1-3的含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒适当地形成为，包括约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至0.85mm的颗粒且小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒。另一方面，比较例1的丸粒包含相对高含量(18.2％)的粒度为0.50mm以下的较小丸粒。这些试验结果表明，当使用少量蒸馏水(即如比较例1中那样基于盐酸坦索罗辛和其它添加剂的总重量约25重量％)时，可以形成粒度的偏差增加的更小尺寸的丸粒，导致粒度不均匀。在这种情况下，如从试验例2和3的结果可以预期的，在比较例1中发生溶出率的高偏差和低含量均匀性。在比较例2和3中，由于高含量的蒸馏水，混合物发生凝聚，且没有适当地形成丸粒。
实施例4-14和比较例4-8：含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的制备
将实施例1的缓释丸粒通过筛孔尺寸为0.85mm的筛和筛孔尺寸为0.5mm的筛进行筛分，以分别收集留在0.85mm筛上的颗粒、留在0.5mm筛上的颗粒和通过0.5mm筛的颗粒。接着，使用Turbula混合器(T2F，瑞士，75rpm，15分钟)以表3中所示的比例混合具有不同粒度的颗粒，然后使用胶囊充装器填充到胶囊中，从而制备胶囊制剂(实施例4-14和比较例4-8)。
[表3]各丸粒的粒度比例(单位：重量％)
试验例2：溶出度试验
在以下试验条件下对实施例4-14和比较例4-8的胶囊制剂进行溶出度试验。
[溶出度试验条件>
1)溶出度试验方法：美国药典(USP)中的溶出度试验第2法(桨法)
2)溶出液：500mL人工胃液(pH 1.2)+1mL吐温80溶液
3)溶出液的量：500mL
4)溶出器的温度：37±0.5℃
5)桨速：100rpm
6)试验样品的数量：6
7)采样和分析方法：
在试验开始2小时后取出约10ml溶出液。在将约2.0ml内标溶液(对羟基苯甲酸丙酯以0.0005％w/v溶解在水和乙腈(7：3)的混合物中而成的溶液)加入每种样品溶液后，使用孔径为0.45μm以下的膜过滤器过滤样品溶液。通过液相色谱(柱-Cosmosil C18ODS(4.6×150mm，5μm)，温度约40℃，流动相-高氯酸水溶液(用氢氧化钠调节至约pH2.0)和乙腈的7：3混合物)使用约225nm的UV检测器，以约1.3ml/min(注射体积-约250ml)的流速对每个滤液进行分析。
8)溶出率的参考范围：13％至34％(基于USP)
作为溶出度试验的结果，每个实施例的胶囊制剂中盐酸坦索罗辛的溶出率的平均值及其偏差示于表4中。
[表4]溶出度试验结果
| 溶出率(％) | 偏差 | |
| 实施例4 | 16.7 | 2.0 |
| 实施例5 | 20.6 | 3.0 |
| 实施例6 | 19.8 | 1.8 |
| 实施例7 | 23.8 | 3.1 |
| 实施例8 | 25.6 | 1.4 |
| 实施例9 | 28.9 | 3.0 |
| 实施例10 | 27.3 | 1.7 |
| 实施例11 | 30.1 | 2.8 |
| 实施例12 | 29.2 | 1.3 |
| 实施例13 | 31.0 | 1.2 |
| 实施例14 | 31.1 | 3.1 |
| 比较例4 | 34.8 | 1.1 |
| 比较例5 | 13.0 | 2.3 |
| 比较例6 | 31.0 | 7.9 |
| 比较例7 | 29.8 | 8.6 |
| 比较例8 | 38.8 | 11.3 |
基于试验结果，发现实施例4-14的胶囊制剂根据美国药典(USP)具有在13％至34％的参考水平内的溶出率，溶出率偏差为3.5％以下，因此在单位剂型之间具有良好的均匀性。同时，比较例4和8的胶囊制剂不符合根据USP的参考水平。特别地，比较例5的胶囊制剂具有满足USP参考水平下限的平均溶出率，但具有超出参考范围的个别溶出率。与实施例4-14的胶囊制剂不同，比较例6、7和8的胶囊制剂具有7.0％以上的溶出率偏差，表明单位剂型之间的均匀性差，包括溶出率不符合USP的参考水平的样品。
试验例3：含量均匀性试验
在以下试验条件下进行含量均匀性试验，以评价根据实施例4-14和比较例6-8制备的胶囊中盐酸坦索罗辛的含量均匀性。
[含量均匀性试验条件>
1)试验方法：盐酸坦索罗辛胶囊剂量单位均匀性的USP试验方法。
2)试验样品的数量：10
3)参考水平：15以下(基于USP)
[表5]含量均匀性试验结果(参考水平：15或更低)
| 评价值 | |
| 实施例4 | 4.2 |
| 实施例5 | 5.0 |
| 实施例6 | 3.0 |
| 实施例7 | 5.3 |
| 实施例8 | 3.1 |
| 实施例9 | 4.9 |
| 实施例10 | 2.2 |
| 实施例11 | 2.9 |
| 实施例12 | 1.5 |
| 实施例13 | 1.2 |
| 实施例14 | 6.0 |
| 比较例6 | 16.8 |
| 比较例7 | 18.3 |
| 比较例8 | 19.6 |
作为含量均匀性试验的结果，发现实施例4-14的胶囊具有满足USP中规定的参考水平的15以下的良好含量均匀性，表明含有满足约50重量％至100重量％的粒度为约0.50mm至0.85mm的颗粒且小于约15重量％的粒度为约0.50mm以下的颗粒的比率范围的丸粒的根据实施方式的胶囊制剂在胶囊当中具有良好的含量均匀性。
相反，比较例6-8的胶囊在胶囊当中表现出严重的含量不一致性，对于USP中规定的参考水平来说不合格。这归因于粒度为0.50mm以下的丸粒和粒度为0.50mm以上的丸粒在胶囊制剂的制备中不均匀混合，导致评价值为16以上，对于根据USP的参考水平来说不合格。
实施例15：包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的复合制剂的制备
根据表6中所示的方法和组合物，以与实施例1相同的方式制备含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒。
[表6]
根据表7中所示的方法和组合物，如下制备他达拉非片剂。首先，使用高速混合器混合表7中所示的用于湿法制粒的成分，并向其中加入粘合剂溶液，并且一起湿式粉碎。然后使用流化床干燥器干燥该混合物，然后筛分，从而制备湿颗粒。将湿颗粒与赋形剂混合(后混合)，然后最后与硬脂酸镁混合。使用旋转式压片机(GRC-18，可从韩国SejongPharmatech Co.,Ltd.获得)用直径为5.5mm的圆形冲压机将该最终混合物压片，从而制备片剂。将这些他达拉非片剂用分散在纯化水中的
Ⅱ黄包衣溶液进行包衣。
[表7]
将含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒和他达拉非片剂装入1号硬胶囊中，从而制备各自包含0.4mg坦索罗辛和5mg他达拉非的复合胶囊制剂。从制备的复合胶囊制剂中取出的包括坦索罗辛和他达拉非的内容物的图像显示在图3中。
尽管已经参考本发明的优选实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离如所附权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节方面进行各种改变。所公开的实施方式应仅被认为是描述意义的，而不是为了限制的目的。因此，本发明的范围不是由本发明的详细描述限定，而是由所附权利要求限定，并且该范围内的所有差异将被解释为包括在本发明中。
Claims (12)
1.一种制备口服药物制剂的方法，所述方法包括：
混合和粉碎包括相对于1重量份的盐酸坦索罗辛为10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯、5重量份至250重量份的羟丙基甲基纤维素和1重量份至450重量份的稀释剂以及包括基于上述成分的总重量计为25重量％至65重量％的蒸馏水的混合物，以形成颗粒，
其中，所述口服药物制剂包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，所述缓释丸粒包含盐酸坦索罗辛和药学上可接受的添加剂，
其中，相对于总缓释丸粒，所述缓释丸粒包含50重量％至100重量％的粒度为0.50mm至0.85mm的颗粒和小于15重量％的粒度小于0.50mm的颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于1重量份的盐酸坦索罗辛，所述缓释丸粒包含10重量份至300重量份的聚乙酸乙烯酯、5重量份至250重量份的羟丙基甲基纤维素和1重量份至450重量份的稀释剂，并且使用相对于上述成分的总重量25重量％至65重量％的蒸馏水来制备所述缓释丸粒。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓释丸粒包含小于50％的粒度为0.85mm以上的颗粒。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为10,000cPs至100,000cPs。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述稀释剂选自由乳糖、微晶纤维素、二碱式磷酸钙、二水合二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙及其组合所组成的组。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述缓释丸粒被另外用缓释包衣剂包衣。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述缓释包衣剂是聚合物包衣材料或肠溶包衣材料。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述口服药物制剂是包含所述缓释丸粒的胶囊形式。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，根据作为美国药典USP中的溶出度试验第2法的桨法在37±0.5℃、pH1.2的500mL水性缓冲溶液中以100rpm进行溶出试验2小时时，所述口服药物制剂的盐酸坦索罗辛的溶出率为13％至34％，溶出率偏差为4.0％以下。
10.根据权利要求1所述的方法，其中每单位剂型包含0.2mg至0.8mg的盐酸坦索罗辛。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述口服药物制剂用于治疗良性***增生。
12.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：
用球化器以600rpm至800rpm的转速将形成的颗粒球化15分钟至35分钟，以获得丸粒。
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