JP2018508501A

JP2018508501A - タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤

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Publication number: JP2018508501A
Application number: JP2017541609A
Authority: JP
Inventors: ヒョンソキム; ヨングンチェ; ジョンヒョンチョ; ジンチョルキム; ヨンイルキム; ジェヒョンパク; ジョンスウ
Original assignee: ハンミファーマシューティカルズカンパニーリミテッド
Priority date: 2015-02-16
Filing date: 2016-02-16
Publication date: 2018-03-29
Also published as: WO2016133333A2; PH12017501466A1; ZA201705811B; WO2016133333A3; EP3242654A2; US20180235913A1; KR20160100570A; EP3242654A4; BR112017017385A2; AU2016220638A1; HK1244674A1; EA201791523A1; CN107249569A; MX2017010521A

Abstract

タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤であって、該徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、該徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約３６０〜４９５重量部の重量比を有する経口用薬剤学的製剤及びその製造方法である。

Description

本発明は、タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤に係り、さらに具体的には、安定した薬効を得ることができるだけではなく、服薬順応度が改善しされた、タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤、及びその製造方法に関する。

タムスロシン塩酸塩（tamsulosin hydrochloride）は、α−アドレノセプタ（adrenoceptor）を選択的に抑制し、泌尿生殖器に選択的に作用する薬物であり、膀胱を取り囲んでいる平滑筋と前立腺とを弛緩させ、尿の***速度を改善させ、陽性前立腺肥大症の症状を改善させ、薬物の治療効果が非常に大きく、副作用が少ないと知られている。

タムスロシン塩酸塩の生体利用率は、９０％以上と吸収が高い方であり、半減期は、正常人の場合、９〜１３時間であり、陽性前立腺肥大患者の場合、１４〜１５時間ほどと長い方である。従って、タムスロシン塩酸塩は、１２時間または２４時間以上の持続性徐放性製剤の形態を備える必要はなく、約６時間ほどで徐放化させて徐々に放出される場合、２４時間薬物の濃度が十分に維持される。

タムスロシン塩酸塩は、白色の結晶性粉末であり、約２３０℃で分解がなされ、水に若干溶ける物理化学的性質を有する。水に溶けにくい物質ではないので、徐放化において、放出調節を用心深く考慮しなければならない。

特許文献１は、タムスロシン徐放性製剤開発のために、腸溶性放出調節剤を含む顆粒を製造し、該顆粒をカプセルに充填させるタムスロシン製剤の製造方法を開示している。ところで、かように腸溶性放出調節剤を使用する場合、腸溶性物質が良好に溶ける腸液では、一定活性成分放出量を示すことができず、胃腸管内のｐＨ変化、または胃腸管内飲食物の存在いかんによリ、一定活性成分放出様相を示し難い。

特許文献２は、タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び顆粒形成物質を含むタムスロシン塩酸塩徐放性顆粒を含むカプセル剤を開示している。前記製剤は、ｐＨに対して独立しているポリ酢酸ビニル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用し、ｐＨ変化、または胃腸管内飲食物の存在いかんに係わりなく、一定活性成分放出様相を示すことができる。しかし、前記製剤は、タムスロシン０．２ｍｇ当たり顆粒の重量比率が約１５０ｍｇ以上である場合のみを例示しており、タムスロシン塩酸塩１重量部に対する最終的な顆粒の重量比率が約７５０重量部以上を含む場合のみを開示している。かような場合、単位投与量のタムスロシンを含む単位剤形を製造するとき、カプセルサイズが大きくなり、服用が容易ではなくなるという心配がある。

また、Flomax（登録商標）を含めた現在市販中のタムスロシン塩酸塩カプセルは、いずれも０．４ｍｇ当たり顆粒の重量が約３３０ｍｇであるので、最終カプセル剤サイズが大きいために、カプセル剤の服用が容易ではないという心配がある。

また、前記特許文献２の製剤、及び市販製剤のいずれも、顆粒の球形化度が低く、活性成分の溶出率の偏差が大きいという問題がある。

ＵＳ４，７７２，４７５ＷＯ２００５／０７７４２０Ａ１

本発明は、球形化度が高く、活性成分の溶出偏差が低く、活性成分対比の最終製剤サイズが小さくて服薬順応度が高い、タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤を提供する。

本発明は、前記タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤の製造方法を提供する。

本発明の一様相は、
タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤であって、
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約３６０〜４９５重量部の重量比を有する経口用薬剤学的製剤を提供する。

本発明の他の一様相は、
タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含む混合物を混合して粉砕して顆粒状に成形する段階と、
前記成形された顆粒を、球形化器を利用して、回転速度約６００〜８００ｒｐｍで約１５〜３５分間球形化する段階と、を含む、前記本発明の一様相による経口用薬剤学的製剤の製造方法を提供する。

本発明の１以上の具体例による経口用薬剤学的製剤は、従来タムスロシン塩酸塩製剤に比べ、活性成分に対する顆粒の重量比が約半分に該当するので、最終的な単位剤形当たり同一単位投与量の活性成分を含みながらも、剤形サイズが従来製剤に比べ、顕著に小さく、患者の服薬順応度が高い。

本発明の１以上の具体例による経口用薬剤学的製剤は、活性成分に対する顆粒の重量比、並びにＰＶＡｃ及びＨＰＭＣの含量比調節により、従来製剤に比べ、顆粒の球形化度が上昇し、０次放出に近い活性成分の徐放性を有しながらも、溶出偏差が小さくて安定した薬効を示すことができる。従って、本発明による経口用薬剤学的製剤は、安定した薬効を示しながら、服薬利便性によって服薬順応度が高く、薬剤学的側面で非常に望ましい。

本発明の一実施例によるタムスロシン塩酸塩カプセル剤が含む、顆粒（Ａ）、比較例の顆粒（Ｂ）、及び対照製剤（Flomax（登録商標）、Boehringer Ingelheim）の顆粒（Ｃ）を顕微鏡で撮影した写真である。本発明の一実施例によるタムスロシン塩酸塩カプセル剤を、ポリ酢酸ビニルの含量が異なる比較例のカプセル剤及び対照製剤（Flomax（登録商標）、Boehringer Ingelheim）に対して、ｐＨ１．２水性緩衝液で２時間、連続してｐＨ７．２の水性緩衝液での８時間溶出試験時に測定された溶出率を測定した結果を示したグラフである。本発明の一実施例によるタムスロシン塩酸塩カプセル剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量が異なる比較例のカプセル剤及び対照製剤（Flomax（登録商標）、Boehringer Ingelheim）に対して、ｐＨ１．２水性緩衝液で２時間、連続してｐＨ７．２の水性緩衝液での８時間溶出試験時に測定された溶出率を測定した結果を示したグラフである。

本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の当業者が一般的に理解するような意味に使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似しているか、あるいは同等なものも、本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。

本発明者らは、活性成分の溶出偏差が低く、単位剤形サイズが小さく、服薬順応度が高いタムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤を鋭意研究した結果、徐放性顆粒の製造において、ポリ酢酸ビニル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、活性成分に対して、所定重量比範囲で使用し、活性成分に対する徐放性顆粒の重量比を調節する場合、徐放性顆粒の球形化度が顕著に上昇し、活性成分の溶出偏差が小さくなるだけではなく、活性成分に対する徐放性顆粒の重量比が小くなり、小サイズの単位剤形に製造することができるということを確認し、本発明を完成した。

本発明の一様相は、
タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤であって、
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約３６０〜４９５重量部の重量比を有する経口用薬剤学的製剤を提供する。

前記本発明による経口用薬剤学的製剤は、前記徐放性顆粒を、損傷なしに含む任意の固形製剤であり、例えば、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などがあるが、それらに限定されるものではない。一具体例において、前記経口用薬剤学的製剤は、前記徐放性顆粒を含むカプセル剤である。

前記経口用薬剤学的製剤は、製剤が含む徐放性顆粒がタムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約約３６０〜４９５重量部の重量比を有するので、従来公知のタムスロシン塩酸塩カプセル剤に比べ、活性成分に対する徐放性顆粒の重量比が顕著に低い。従来のFlomax（登録商標）を始めとする現在市販中であるタムスロシン塩酸塩カプセル剤は、いずれも活性成分０．４ｍｇ当たり顆粒の重量が約３３０ｍｇ、すなわち、タムスロシン塩酸塩１重量部に対する最終的な顆粒が、約８００重量部であり、活性成分対比の最終カプセル剤サイズが大きいから、カプセル剤の服用が容易ではないという心配がある。また、前記特許文献２に開示された徐放性顆粒を含むカプセル剤も活性成分０．４ｍｇ当たり顆粒の重量が約３００ｍｇ以上の顆粒のみを開示しており、活性成分対比の最終カプセル剤サイズが大きい。従って、従来のタムスロシン塩酸塩カプセル剤は、活性成分０．４ｍｇを単位投与量として含む単位剤形が大きいために、服薬順応度が低いという心配がある。特に、タムスロシン塩酸塩の適応症である前立腺肥大症は、５０代以後男性に頻発し、７０歳以上の男性らのうち９０％が前立腺肥大症を有している状況を考慮するとき、タムスロシン塩酸塩カプセル剤の大きさは、患者の服薬順応度において、非常に重要な要素である。

前記本発明の任意の具体例による経口用薬剤学的製剤は、同一単位投与量のタムスロシン塩酸を含む場合、単位剤形の大きさが従来製剤に比べ、顕著に小さく製造される。本発明の一具体例によるカプセル剤において、使用可能な硬質カプセルの大きさは、医薬品に使用される一般的なカプセル大きさであるならば可能である。カプセルの大きさは、カプセルの号数によって、多様な内部体積を有するが、００号カプセルは、約０．９５ｍＬと、０号カプセルは、約０．６８ｍＬと、１号カプセルは、約０．４７ｍＬと、２号カプセルは、約０．３７ｍＬと、３号カプセルは、約０．２７ｍＬと、４号カプセルは、約０．２０ｍＬと知られている（韓国・Suheung Capsule Co., Ltdホームページ）。カプセルの大きさは、本発明の製剤を服用する患者の服薬便宜性を考慮すれば、小さい方がさらに望ましいが、カプセル中に充填される内容物の質量限界（mass limit）のために、所望する全サイズのカプセルに、所望する単位投与量の薬物を充填することができるわけではない。前記本発明の一具体例によるカプセル剤は、０号，１号，２号及び３号カプセルを使用することができ、さらに具体的には、１号，２号及び３号カプセル、さらに具体的には、３号カプセルを使用することができる。本発明の一具体例によるカプセル剤は、タムスロシン塩酸塩０．４ｍｇを含む徐放性顆粒を３号カプセルに充填することができるところに比べ、従来のFlomax（登録商標）製剤は、２号カプセルより長さがさらに長いElongated ２号カプセルに充填された状態で市販されている。従って、本発明による経口用薬剤学的製剤は、従来のタムスロシン塩酸塩カプセル剤に比べ、服用しやすく、特に、嚥下機能が大きく低下する老年層において、服薬順応度が顕著に高いという長所がある。

また、前記本発明による経口用薬剤学的製剤は、製剤が含む徐放性顆粒が、球形化度（spherocity）が約０．８５以上である値を有し、従来公知のタムスロシン塩酸塩カプセルが含む徐放性顆粒の球形化度に比べ、顕著に高い球形化度を有する。前記本発明による徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル１０〜３００重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース５〜２５０重量部を含み、前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、３６０〜４９５重量部の重量比を有することにより、前記球形化度の上昇が可能であった。実験結果、前記徐放性顆粒は、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部を含み、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、徐放性顆粒が約３６０〜４９５重量部である場合において、球形化度が０．８５以上であると示され、球形化度は、前記範囲を外れる場合に比べ、顕著に高くなると分かった（試験例１参照）。前記本発明による製剤は、前記徐放性顆粒の球形化度上昇によって溶出偏差が小さくなり、タムスロシン塩酸塩の薬効が安定して得られる（試験例２参照）。

本発明の任意の具体例において、前記ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）は、顆粒を形成する物質を支持する役割を行うだけではなく、一定時間経過後、水中において、顆粒内気孔を形成するのに重要な役割を行う。ポリ酢酸ビニルは、ｐＨにかかわらず、一定放出様相を示し、水中放置時、長時間が経過しても、持続的な放出を可能にするので、前記徐放性顆粒製造において、重要な必須成分である。前記ポリ酢酸ビニルは、平均分子量が約１００，０００〜５００，０００でもあるが、それに限定されるものではない。

前記ポリ酢酸ビニルは、単独、または他の物質と混合し、粉末、または希釈された水溶液状態で使用することができる。例えば、前記ポリ酢酸ビニルを、ポリビニルピロリドンのような、その他水溶性高分子との混合物の粉末状態で使用可能であり、代表的なものとしては、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとを８：２（ｗ／ｗ）の比率で混ぜて噴霧乾燥した製品であるコリドンＳＲ（Kollidon ＳＲ：登録ブランド）（ＢＡＳＦ）がある。

また、前記ポリ酢酸ビニルは、他の顆粒形成物質と共に水に希釈された懸濁液として使用可能であり、代表的なものとしては、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを混合して水に懸濁させ、コリーコートＳＲ３０Ｄ（Kollicoat ＳＲ３０Ｄ：登録ブランド）（ＢＡＳＦ）があり、該製品は、固形分を３０％含んでいる。それら以外にも、ポリ酢酸ビニルを３０％以上含む他の全ての形態の物質が、ポリ酢酸ビニルの供給源として使用される。前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニルを約１０〜３００重量部、さらに具体的には、約２５〜１５０重量部を含んでもよい。ポリ酢酸ビニルを前記範囲より過量使用する場合、徐放性が過度になり、薬物の放出が過度に遅延され、前記範囲に至らない場合、薬物の放出が急速になされ、徐放性が得られない心配がある（試験例２参照）。

本発明の任意の具体例において、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、徐放性顆粒製剤の活性成分溶出率を調節する役割を行う。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、他の成分と共に水溶液中に溶解される場合、形成された気孔を介して、活性成分の初期放出量を調節することにより、活性成分が持続的に徐々に放出されるようにする。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、約１０，０００ｃＰｓ以上でもあり、具体的な一実施例としては、約１０，０００〜１００，０００ｃＰｓでもあり、さらに具体的には、粘度が約１５，０００〜１００，０００ｃＰｓでもある。かような粘度範囲のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、メトローズ（METOLOSE）６０ＳＨ，６５ＳＨ，９０ＳＨ（信越化学工業社）などがある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が前記範囲より低い場合には、徐放性顆粒の製造時、その使用量を増やしても、徐放性顆粒の活性成分の放出を徐放化させ難い。前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約５〜２５０重量部、さらに具体的には、約５〜１００重量部を含んでもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを前記範囲より過量使用する場合、徐放性が過度になり、薬物の放出が過度に遅延され、前記範囲に至らない場合、薬物の放出が急速になされ、徐放性が得られない（試験例２参照）。

前記希釈剤は、前記顆粒の一定体積を維持させる物質を意味し、前記希釈剤としては、顆粒の製造に一般的に使用される任意の希釈剤が使用される。前記希釈剤としては、微細結晶性セルロース、ラクトース、無機性担体、例えば、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）、リン酸水素カルシウム二水和物（dibasic calcium phosphate dihydrate）、第３リン酸カルシウム（tribasic calcium phosphate）、またはそれらの組み合わせのうちから選択されるが、それらに限定されるものではない。前記希釈剤は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約１〜４５０重量部、さらに具体的には、約１〜４００重量部の量でも使用される。

一具体例において、前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約２５〜１５０重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜１００重量部、及び希釈剤約１〜４００重量部を含んでもよい。

前記本発明による経口用薬剤学的製剤は、前記徐放性顆粒を含むことにより、０次放出に近い徐放性を示して、前記薬剤学的製剤は、米国薬典（ＵＳＰ）による第２法パドル法により、３７±０．５℃、ｐＨ１．２，５００ｍＬの水性緩衝液において、２時間１００ｒｐｍでの溶出試験後、連続して、３７±０．５℃、ｐＨ７．２の水性緩衝液において、８時間１００ｒｐｍでの溶出試験時、前記ｐＨ１．２水性緩衝液内において、２時間前記タムスロシン塩酸塩の溶出率が４０重量％未満であり、前記ｐＨ７．２、水性緩衝液において、８時間前記タムスロシン塩酸塩の溶出率が約８０重量％以上を示すことができる。

一具体例において、前記徐放性顆粒は、さらには、徐放性被覆剤によってコーティングされる。前記徐放性被覆剤は、一般的な腸溶性被覆物質または高分子被覆物質でもある。前記腸溶性被覆物質は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、シェラック（shellac）、メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、及びそれらの任意の組み合わせのうちからも選択されるが、それらに限定されるものではない。

一具体例において、前記高分子被覆物質は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、及びそれらの任意の組み合わせのうちからも選択されるが、それらに限定されるものではない。

一具体例において、前記被覆物質は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約０．２〜１００重量部、さらに具体的には、約１〜５０重量部の量で使用される。

一具体例において、前記本発明による徐放性顆粒は、顆粒化、及び選択的に被覆を経た後、一般的な方法によって、顆粒が損傷されない任意の固形製剤に製剤化される。一具体例において、前記固形製剤は、カプセル剤である。

一具体例において、前記本発明による経口用薬剤学的製剤は、単位剤形当たりタムスロシン塩酸塩を、約０．２〜０．８ｍｇ含んでもよい。一具体例において、前記薬剤学的製剤は、徐放性顆粒を含むカプセル剤であり、前記カプセル剤は、タムスロシン塩酸塩を約０．４ｍｇ含む。前記カプセル剤は、３号カプセルに、タムスロシン塩酸塩を約０．４ｍｇ含む徐放性顆粒を含んでもよい。それに対し、従来市販されるか、あるいは公知の技術によるタムスロシン塩酸塩カプセル剤は、活性成分０．４ｍｇ単位剤形が２号以上サイズのカプセルに充填された形態である。

本発明の任意の具体例による薬剤学的製剤は、タムスロシン塩酸塩の適応症として、公知の任意の疾患治療に使用されるだけではなく、将来的に適応症として発見されるであろう任意の疾患治療にも使用される。本明細書において「治療」は、疾病の治療（treatment）、改善（improvement）、緩和（amelioration）または管理（management）をいずれも含む概念として使用される。一具体例において、前記経口用薬剤学的製剤は、陽性前立腺肥大症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、急性尿閉（acute urinary retension）の治療にも使用される。

本発明の他の一様相は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含む混合物を混合して粉砕して顆粒状に成形する段階と、

前記成形された顆粒を球形化器を利用して、回転速度約６００〜８００ｒｐｍで約１５〜３５分間球形化し、球形化された徐放性顆粒を獲得する段階と、を含む、前記本発明による薬剤学的製剤の製造方法を提供する。

前記薬剤学的製剤の製造方法の詳細は、前記本発明の一様相による薬剤学的製剤についての説明がそのまま適用される。

前記顆粒状に成形する段階は、当該技術分野に公知の顆粒の製造方法によって遂行することができる。一具体例において、前記顆粒の成形は、構成成分の湿式粉砕及び押出成形を介して行われる。前記押出成形は、例えば、押出成形機に湿式粉砕物を入れてなされる。

前記球形化する段階は、前記成形された顆粒を、球形化器を利用して、回転速度約６００〜８００ｒｐｍで約１５〜３５分間球形化することによってなされる。前記回転速度及び時間範囲に至らない場合、球形化度が低くなる心配があり、前記範囲より速い回転速度に上げることは、機器条件上困難であり、前記範囲より長時間遂行する場合、球形化度がかえって低くなる心配がある。

前記経口用薬剤学制製剤の製造方法は、前述の球形化された徐放性顆粒をカプセルに充填し、カプセル剤を製造する段階をさらに含んでもよい。必要によっては、前記徐放性顆粒に薬剤学的に許容可能な添加剤を付加的な構成成分で付加した後、硬質カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造することができる。前記薬剤学的に許容可能な添加剤としては、可塑剤、滑沢剤、その他補助剤などをあげることができる。

以下、本発明について、下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、それらによって、本発明の範囲が限定されるものではない。

実施例１〜９及び比較例１〜８：タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含むカプセルの製造（１）
タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）としてのコリーコートＳＲ３０Ｄ（Kollicoat ＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（METOLOSE ９０ＳＨ）、及び希釈剤を、下記表１の重量比で高速混合機に入れ、適量の水を加えた後、１０〜１５分間混合して湿式粉碎した。サイズが０．８ｍｍであるシーブ網を挿入した押出成形機（extruder）に粉砕物を入れ、スクリュー（screw）速度３５ｒｐｍで引き出した後、球形化器（spheronizer）を利用して、回転速度７５０ｒｐｍで２６分間トムスロシン塩酸徐放性顆粒を製造した。

製造されたタムスロシン塩酸塩徐放性顆粒１５０．０重量部に対して、ポリ酢酸ビニルとしてのコリーコートＳＲ３０Ｄ６．１重量部（固形分含量１．８重量部）、ポビドン０．４重量部、プロピレングリコール（可塑剤）０．３重量部、及び蒸溜水１６．０重量部で構成された被覆液を利用して、日本・ダルトン（DALTON）社のＮＱ−１６０流動ベッド（bed）層において下層噴霧（bottom spray）した。このとき、入口温度は、３５〜４５℃であり、出口温度は、２５〜３５℃であり、被覆液噴霧速度は、７〜１３ＲＰＭであり、噴霧空気圧（spraying air）は、５００〜１，０００ｍ^３／ｈである条件下で被覆を実施し、徐放性被覆剤に被覆されたタムスロシン塩酸塩徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒を３号硬質カプセルに充填した。

実施例１０及び比較例９：タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含むカプセルの製造（２）
球形化器の回転速度を、下記表２に示したように設定することを除いては、前記実施例１と同一方法で、タムスロシン塩酸塩の徐放性顆粒を製造した。

実施例１１，１２及び比較例１０〜１２：タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含むカプセルの製造（３）
球形化器の回転時間を、下記表３に示したように設定することを除いては、実施例１と同一方法で、タムスロシン塩酸塩の徐放性顆粒を製造した。

試験例１：球形化度試験
試験製剤として、前記実施例１〜１２、及び比較例１〜６、そして対照製剤として、Boehringer Ingelheim社のFlomax（登録商標）カプセルをそれぞれ分離させ、カプセル内部に存在する顆粒の球形化度を測定するために、顕微鏡を利用して、顆粒の表面を撮影し、その写真を図１に示した。

球形化度測定は、顕微鏡（Olympus ＢＸ５１）で拡大写真を撮った後、顆粒の外接円を描き、その外接円のピントから、実際顆粒の表面までの距離が最も遠いものをＡにし、最も近い距離をＢにし、ＢをＡで割り、１の値に近いほど球形に近いと判断した。それぞれ総１０個の顆粒を測定し、その値を記録し、平均及び標準偏差を計算し、球形化度を評価し、それを下記表４に示した。

実施例１〜１２のカプセル剤それぞれの徐放性顆粒の平均球形化度は、その平均が、比較例１〜８及び対照製剤より顕著に１に近い値を示した。従って、本発明の一具体例（実施例１〜１２）による徐放性顆粒が、比較例１〜１１及び対照製剤に比べ、球形化度が顕著に高く、球形に顕著に近いといえる。球形化度の偏差も、本発明の一具体例（実施例１〜１２）による徐放性顆粒が、対照製剤及び比較例１〜１１の顆粒より顕著に低く、さらに一定サイズ及び均質した顆粒に形成されるということが分かった。

一方、比較例３及び比較例４は、球形化度平均が対照製剤より高いが、溶出速度が過度に低くなるという短所がある（下記試験例２の表５，６，７及び図２参照）

試験例２：溶出試験
試験製剤として、前記実施例１，２，５，６，９、及び比較例１，３，４，５，８、そして対照製剤として、Boehringer Ingelheim社のFlomax（登録商標）カプセルを使用して、タムスロシン塩酸塩０．４ｍｇに対する溶出試験を行った。このとき、溶出溶液として、最初には、強酸性の人工胃液を使用していて、２時間経過後には、中性のリン酸塩緩衝液に変えて試験を進めた。具体的な試験条件は、次の通りである。

＜溶出試験条件＞
溶出液：
−人工胃液５００ｍｌ（ｐＨ１．２）＋トゥイーン（Tween）８０溶液１ｍｌ
−リン酸塩緩衝液５００ｍｌ（ｐＨ７．２）
溶出液の温度：３７±０．５℃
撹拌速度：１００ｒｐｍ
＜サンプル採取及び分析方法＞

試験開始後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後及び８時間後に、当該溶出液１０ｍｌを採取した。最初に採取した酸性溶液には、内部標準液（プロピルパラベンが、水とアセトニトリル（７：３）との混合液の中に、０．０００５％ｗ／ｖ溶解された溶液）２．０ｍｌ、後で採取した中性溶液には、０．５Ｎ塩酸試液１．０ｍｌ、そして次に、内部標準液２．０ｍｌを加えた後、０．４５μｍ以下のメンブレンフィルタで濾過した。濾過液を、液体クロマトグラフィ（カラム：コスモシル（Cosmosil）（ＯＤＳ）（４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）Ｃ１８、温度：約４０℃、移動相：過塩素酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル（７：３））を使用して、約１．０ｍｌ／分の流速で、約５００μｌずつ注入しながら、２２５ｎｍ波長でＵＶ検出器で分析した。

そして、測定された各カプセル剤のタムスロシン塩酸塩の溶出率を、下記表５及び図２，３に示し、溶出率の標準偏差を下記表６に示し、標準偏差の平均を下記表７に示した。

前記結果によれば、実施例１，２，５，６及び９は、対照製剤と類似した０次溶出様相を示した。それだけではなく、実施例１，２，５，６及び９は、高い球形化度により、２４時間（各顆粒の溶出率が１００％になる前の時間）後の溶出率の標準偏差の平均は、約２以下であり、対照製剤、及び他の比較例の溶出率の標準偏差の平均より顕著に低いということが分かった。

従って、本発明の一具体例による薬剤学的製剤は、一生産バッチ内製品の間、または互いに異なる生産バッチ間製品の溶出率を一定に維持させ、常に一定薬効を発現させることができるように見られる。

比較例３及び４は、低い溶出偏差を示してはいるものの、過量の高分子を含むことにより、非常に低い溶出率を示すので、十分な薬効を示し難い。

以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性からはずれない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。それゆえに、前述の実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。

Claims

タムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬剤学的製剤であって、
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含み、
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、約３６０〜４９５重量部の重量比を有する経口用薬剤学的製剤。
前記徐放性顆粒は、タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約２５〜１５０重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜１００重量部、及び希釈剤約１〜４００重量部を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１０，０００〜１００，０００ｃＰｓの粘度を有することを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記希釈剤は、ラクトース、微細結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）、リン酸水素カルシウム二水和物（dibasic calcium phosphate dihydrate）、第３リン酸カルシウム（tribasic calcium phosphate）、及びそれらの組み合わせからなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記徐放性顆粒は、さらには、徐放性被覆剤によってコーティングされたことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記徐放性被覆剤は、高分子被覆物質または腸溶性被覆物質であることを特徴とする請求項５に記載のである薬剤学的製剤。
前記徐放性顆粒の球形化度は、約０．８５以上であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記薬剤学的製剤は、前記徐放性顆粒を含むカプセル剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記薬剤学的製剤を、
米国薬典（ＵＳＰ）による第２法パドル法によって、３７±０．５℃、ｐＨ１．２，５００ｍＬの水性緩衝液において、２時間１００ｒｐｍでの溶出試験後、連続して、３７±０．５℃、ｐＨ７．２の水性緩衝液において、８時間１００ｒｐｍでの溶出試験時、
前記ｐＨ１．２水性緩衝液内において、２時間溶出試験の結果、前記タムスロシン塩酸塩の溶出率が約４０重量％未満であり、
前記ｐＨ７．２、水性緩衝液において、８時間溶出試験の結果、前記タムスロシン塩酸塩の溶出率が約８０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記タムスロシン塩酸塩は、単位剤形当たり約０．２〜０．８ｍｇを含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
前記カプセル剤は、３号カプセルであり、単位剤形当たり約０．４ｍｇ以上を含むことを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的製剤。
陽性前立腺肥大治療用であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的製剤。
タムスロシン塩酸塩１重量部に対して、ポリ酢酸ビニル約１０〜３００重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２５０重量部、及び希釈剤約１〜４５０重量部を含む混合物を混合して粉砕して顆粒状に成形する段階と、
前記成形された顆粒を球形化器を利用して、回転速度約６００〜８００ｒｐｍで、約１５〜３５分間球形化し、球形化された徐放性顆粒を獲得する段階と、を含む請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の薬剤学的製剤の製造方法。
前記球形化された徐放性顆粒をカプセルに充填し、カプセル剤を製造する段階をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。