CN109467557B - 一种替莫唑胺的精制方法 - Google Patents

一种替莫唑胺的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替莫唑胺的精制方法，所述方法包括以下步骤：将替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙醇，冷却析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤得到替莫唑胺精制产物1；将替莫唑胺精制产物1加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，冷却析晶，过滤，洗涤得到替莫唑胺精制产物2；将替莫唑胺精制产物2加热溶解在乙醇溶剂中，回流，搅拌后精制，冷却过滤，醇洗，滤饼真空干燥，得到替莫唑胺产品。该方法操作简单，易于工业化，产品纯度基本在99.95％以上，收率在85％以上，提高了生产效益，适合于大规模工业化生产。

Description

一种替莫唑胺的精制方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种替莫唑胺的精制方法。
背景技术
替莫唑胺作为一种型烷化剂类抗肿瘤药，可采用口服给药的方式，生物利用度高，组织分布好，可通过血脑屏障，对脑部肿瘤效果较好，也可用于治疗黑色素瘤等。1998年在欧洲上市，1999年批准在美国。目前，国内外报道的替莫唑胺的合成很多，精制的方法也有多种：一是采取不同的溶剂如丙酮-水混合溶剂，二氯甲烷等进行精制，二是采取柱层析的分离方法。得到的替莫唑胺纯度为99.0％-99.8％，收率也不高，且工艺复杂，生产成本较高。为了得到收率、纯度更高，生产成本较低的替莫唑胺，本发明提供了一种替莫唑胺的新的精制方法。
发明内容
本发明提供了一种新的替莫唑胺精制方法，该方法是将现有方法制备的替莫唑胺粗品，经过一系列纯化步骤，值得纯度更高的替莫唑胺产品。
本发明的替莫唑胺精制工艺，包括如下步骤：
(1)将替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙醇，冷却析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤得到替莫唑胺精制产物1；
(2)将替莫唑胺精制产物1加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，冷却析晶，过滤，洗涤得到替莫唑胺精制产物2；
(3)将替莫唑胺精制产物2加热溶解在乙醇溶剂中，回流，搅拌后精制，冷却过滤，醇洗，滤饼真空干燥，得到替莫唑胺产品。
所述的替莫唑胺粗品的纯度为96.86％；
所述的溶解替莫唑胺粗品的二甲亚砜溶剂用量为3～5mL·g-1；
所述的替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂，加热温度为70～80℃；
所述的步骤(1)加入的活性炭为0.46-0.5％，保温脱色时间为30min；
所述步骤(1)加入的乙醇析晶的用量为7.2～10mL·g-1；
所述的步骤(2)加入的活性炭为0.5％，保温脱色时间为30min；
所述步骤(2)加入的乙酸乙酯析晶的用量为8.33mL·g-1；
所述步骤(3)加入的乙醇重结晶的用量为7～10mL·g-1；
所述步骤(3)将替莫唑胺粗品加热溶解在乙醇溶剂，加热温度在55～80℃，搅拌15～45min，60℃真空干燥24h。
相对于现有技术，本发明具有以下优点和技术效果：操作简单，易于工业化，产品成白色粉末状，纯度基本在99.95％以上，收率在85％以上，高达95％，改善了产品外观，提高了生产效益，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1为替莫唑胺粗品谱图。
图2为替莫唑胺精制产物1谱图。
图3为替莫唑胺精制产物2谱图。
图4为替莫唑胺成品谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(360mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(720mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(600mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇648mL，升温至65～75℃，搅拌,35min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100ml洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，68.4g，纯度为99.97％，收率为95.0％。
实施例2
在55-60℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(216mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(518.4mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在55-60℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(600mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇576mL，升温至65～75℃，搅拌,35min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，61.2g，纯度为99.99％，收率为85.0％。
实施例3
在60-70℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(360mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(518.4mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在60-70℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(576mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇504mL，升温至55～65℃，搅拌,35min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，65.16g，纯度为99.95％，收率为90.5％。
实施例4
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(288mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(720mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(240mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(600mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇504mL，升温至75～80℃，搅拌,35min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，68.4g，纯度为99.95％，收率为95.0％。
实施例5
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(216mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(720mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(216mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(648mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇720mL，升温至75～80℃，搅拌,25min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，68.4g，纯度为99.95％，收率为95.0％。
实施例6
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(360mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(520mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(600mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇504mL，升温至75～80℃，搅拌,25min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，66.6g，纯度为99.96％，收率为92.5％。
实施例7
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(360mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(620mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(576mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇504mL，升温至75～80℃，搅拌,45min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，64.8g，纯度为99.96％，收率为90.0％。
实施例8
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(360mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(720mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(648mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇576mL，升温至75～80℃，搅拌,35min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，68.4g，纯度为99.96％，收率为95.0％。
实施例9
在70-80℃下将替莫唑胺粗品(72.0g)溶解在DMSO(360mL)中，加入活性炭(3.6g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(40mL)洗涤，合并滤液，加入乙醇(720mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制1产物。
在70-80℃下将替莫唑胺精制1产物溶解在DMSO(300mL)中，加入活性炭(3.3g)，搅拌30min，过滤，滤饼用DMSO(30mL)洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯(600mL)，冷却至0～10℃搅拌2h，析出固体，混合液放到冰箱冷冻过夜，析晶，过滤，抽干，滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到替莫唑胺精制2产物。
将替莫唑胺精制2产物转移到1L三颈瓶中，加入乙醇720mL，升温至75～80℃，搅拌,35min。静止，冷却至室温，抽滤，乙醇100洗涤滤饼两次。60℃±5℃真空干燥24h，得到白色粉末，为替莫唑胺成品，67.2g，纯度为99.98％，收率为93.3％。

Claims (7)

1.一种替莫唑胺的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步骤：将替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙醇，冷却析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得到替莫唑胺精制产物1；
将替莫唑胺精制产物1加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，冷却析晶，过滤，洗涤，得到替莫唑胺精制产物2；
将替莫唑胺精制产物2加热溶解在乙醇溶剂中，回流，搅拌后精制，冷却过滤，醇洗，滤饼真空干燥，得到替莫唑胺产品；
所述的替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜中的加热温度为70～80℃；
所述的替莫唑胺精制产物1加热溶解在二甲亚砜中的加热温度为70～80℃。
2.根据权利要求1所述的替莫唑胺的精制方法，其特征在于，溶解替莫唑胺粗品的二甲亚砜溶剂用量为3～5mL·g-1。
3.根据权利要求1所述的替莫唑胺的精制方法，其特征在于，加入的乙醇冷却析晶的用量为7.2～10mL·g-1。
4.根据权利要求1所述的替莫唑胺的精制方法，其特征在于，加入的乙酸乙酯冷却析晶的用量为8.0～9.0mL·g-1。
5.根据权利要求1所述的替莫唑胺的精制方法，其特征在于，加入的乙醇重结晶的用量为7～10mL·g-1。
6.根据权利要求1所述的替莫唑胺的精制方法，其特征在于，加入的替莫唑胺粗品加热溶解在乙醇溶剂重结晶，加热温度为55～80℃，搅拌25～45min。
7.根据权利要求1所述的替莫唑胺的精制方法，其特征在于，得到的替莫唑胺产品真空干燥温度为60±5℃，时间为24h。
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