CN109456227B - 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学药物的合成,一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,具体讲是一种N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,2‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法,所述的方法以低级脂肪酸酯为溶剂,4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯胺为原料经甲基丙烯酰化、环氧化两步反应生成N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺,所述甲基丙烯酰化反应由缚酸剂做催化剂,所述的环氧化反应由双氧水为过氧源,本发明的制备反应条件温和,避免了三氯乙烷和危险性极高的***的使用,且中间产品无须分离精制可直接用于环氧化反应,操作简便,工时较短。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物的合成,特别是一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(bicalutamide),化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺,是英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂,1995年在英国获准上市,主要用于治疗***癌。
文献报道(Howard Tucker,US4636505A1;Howard Tucker等,J Med Chem 1988,31:954),比卡鲁胺的合成,是由4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺为原料,经甲基丙烯酰化、环氧化、开环、氧化等步骤制得。
其中,N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺(CAS No.:90357-51-0)为比卡鲁胺合成的重要中间体,是分两步制备的:先在DMF中用,甲基丙烯酰氯对4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺酰化,制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺;再在三氯乙烷中,用间氯过氧苯甲酸对N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺的烯键进行环氧化。
酰化反应时以DMF为溶剂,反应结束后加水破坏多余的甲基丙烯酰氯,产物用***萃取,DMF混入废水中,废水中COD及氨氮都很高;另外,***沸点很低,极易挥发,蒸汽比空气重,无色,闪点也很低,极易燃烧***。
环氧化反应时使用三氯乙烷为溶剂,三氯乙烷被中国药典2015年版四部通则0861列为药品中常见的残留溶剂的第一类,第一类溶剂因其毒性大,为应当避免使用的溶剂;环氧化反应使用的间氯过氧苯甲酸,为有机过氧化物,按GB 13690-2009分类为5.2类危化品,极不稳定,容易***,对安全生产操作要求很高;环氧化反应结束后,用硫代硫酸钠水溶液破坏过量的间氯过氧苯甲酸,产物溶于三氯乙烷中,需要将三氯乙烷蒸干后,再用甲苯-石油醚或乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶精制,操作繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法,以克服现有方法使用高危险性的***、间氯过氧苯甲酸和三氯乙烷溶剂,造成溶剂不宜回收、污染大、排放多、不环保、成本高的缺点。
为实现上述技术目的,达到上述技术效果,一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法,包括以下两个步骤:
步骤1:以低级脂肪酸酯为溶剂,4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺在缚酸剂的作用下与甲基丙烯酰氯反应,反应完全后经后处理得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶液;
步骤2:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶液加入邻苯二甲酸酐和双氧水加热回流反应,反应完经后处理得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺。
上述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2~6个碳的脂肪族的酯,所述的缚酸剂为有机弱碱。
上述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种,所述的缚酸剂为三甲胺、三乙胺和吡啶中的一种,所述的缚酸剂与4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺的摩尔比为0.1~1:1。
上述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯,所述的缚酸剂优选为三乙胺,所述的缚酸剂与4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺的摩尔比优选为1:1。
上述的甲基丙烯酰氯的加料方式为低温下滴加甲基丙烯酰氯溶液,滴加完毕后升温至室温反应,所述的低温为小于0℃。
上述的环氧化反应为加热反应,加热温度为60~70℃,所述双氧水的浓度为30%~50%。
上述的4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺、甲基丙烯酰氯和双氧水的摩尔比为1:1~1.5:1~1.05。
本发明具有以下有益效果:
1.本发明通过使用低级脂肪酸酯作为溶剂避免了三氯乙烷和危险性极高的***的使用,同时使用机弱碱作为缚酸剂,加速酰化反应;
2.经过合理物料配比,中间产品无须分离精制直接用于环氧化反应,简化操作,缩短工时;产物无须用另一有机溶剂萃取,简化操作。
附图说明
图1为本发明的合成路线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯85ml、三乙胺(1.0g,0.010 mol)、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(18.6g,0.10mol),将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中,将反应体系温度冷却至0℃以下,再滴加甲基丙烯酰氯(10.4g,0.10mol)与乙酸乙酯15ml的溶液,滴加完毕后,缓慢升温至室温,搅拌2h,TLC跟踪反应进程,反应完成后,将反应体系冷却至20℃以下加水,充分搅拌后分液,有机层用饱和盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,固体弃去,滤液转入三颈瓶中,加入邻苯二甲酸酐(14.8g,0.10mol),升温至60~70℃,滴加50%双氧水7.8ml,滴加完毕后,加热回流,TLC跟踪反应进程,反应完成后,冷却至室温,分液,有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次,再用饱和盐水洗涤2次,减压旋蒸回收乙酸乙酯,至瓶内容物剩余45g时停止旋蒸,加入石油醚40ml,搅拌冷却析晶,过滤,干燥,得白色固体24.1g,收率83.1%。
实施例2
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯85ml、三乙胺(10.1g,0.10mol)、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(18.6g,0.10mol),将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中,将反应体系温度冷却至0℃以下,再滴加甲基丙烯酰氯(10.4g,0.10mol)与乙酸乙酯15ml的溶液,滴加完毕后,缓慢升温至室温,搅拌2h,TLC跟踪反应进程,反应完成后,将反应体系冷却至20℃以下加水,充分搅拌后分液,有机层用饱和盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,固体弃去,滤液转入三颈瓶中,加入邻苯二甲酸酐(14.8g,0.10mol),升温至60~70℃,滴加30%双氧水13ml,滴加完毕后,加热回流,TLC跟踪反应进程,反应完成后,冷却至室温,分液,有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次,再用饱和盐水洗涤2次,减压旋蒸回收乙酸乙酯,至瓶内容物剩余46g时停止旋蒸,加入石油醚40ml,搅拌冷却析晶,过滤,干燥,得白色固体25.1g,收率86.7%。
实施例3
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯85ml、三乙胺(10.1g,0.10 mol)、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(18.6g,0.10mol),将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中,将反应体系温度冷却至0℃以下,再滴加甲基丙烯酰氯(15.6g,0.15mol)与乙酸乙酯15ml的溶液,滴加完毕后,缓慢升温至室温,搅拌2h,TLC跟踪反应进程,反应完成后,将反应体系冷却至20℃以下加水,充分搅拌后分液,有机层用饱和盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,固体弃去,滤液转入三颈瓶中,加入邻苯二甲酸酐(14.8g,0.10mol),升温至60~70℃,滴加30%双氧水13ml,滴加完毕后,加热回流,TLC跟踪反应进程,反应完成后,冷却至室温,分液,有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次,再用饱和盐水洗涤2次,减压旋蒸回收乙酸乙酯,至瓶内容物剩余46g时停止旋蒸,加入石油醚40ml,搅拌冷却析晶,过滤,干燥,得白色固体26.7g,收率92.2%。
实施例4
于500ml三颈瓶中加入甲酸乙酯85ml、吡啶(7.9g,0.10 mol)、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(18.6g,0.10mol),将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中,将反应体系温度冷却至0℃以下,再滴加甲基丙烯酰氯(15.6g,0.15mol)与甲酸乙酯15ml的溶液,滴加完毕后,缓慢升温至室温,搅拌2h,TLC跟踪反应进程,反应完成后,将反应体系冷却至20℃以下加水,充分搅拌后分液,有机层用饱和盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,固体弃去,滤液转入三颈瓶中,加入邻苯二甲酸酐(14.8g,0.10mol),升温至60~70℃,滴加30%双氧水13ml,滴加完毕后,加热回流,TLC跟踪反应进程,反应完成后,冷却至室温,分液,有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次,再用饱和盐水洗涤2次,减压旋蒸回收乙酸乙酯,至瓶内容物剩余45g时停止旋蒸,加入石油醚40ml,搅拌冷却析晶,过滤,干燥,得白色固体24.3g,收率84.2%。
实施例5
于500L搪瓷反应釜中加入乙酸乙酯85kg、三乙胺12kg、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺20kg,往搪瓷反应釜的夹套通冰盐水,使反应体系温度冷却至0℃以下,再滴加甲基丙烯酰氯11.5kg与乙酸乙酯15kg的溶液,滴加完毕后,改通常温水,缓慢升温至室温,搅拌2h,TLC跟踪反应进程,反应完成后,往搪瓷反应釜的夹套通冰水至20℃以下加水,充分搅拌后分液,有机层用饱和盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,固体弃去,滤液转入搪瓷反应釜中,加入邻苯二甲酸酐16kg,小心用蒸汽加热至60~70℃,滴加30%双氧水13kg,滴加完毕后,加热回流,TLC跟踪反应进程,反应完成后,冷却至室温,分液,有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次,再用饱和盐水洗涤2次,减压旋蒸回收乙酸乙酯,减压蒸除回收乙酸乙酯,至回收到的乙酸乙酯量达到70kg时停止,加入石油醚40kg,搅拌冷却析晶,过滤,干燥,得白色固体26.2kg,收率90.3%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,具体讲是一种N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法,其特征在于,包括以下两个步骤:
步骤1:以低级脂肪酸酯为溶剂,4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺在缚酸剂的作用下与甲基丙烯酰氯反应,反应完全后经后处理得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶液;
步骤2:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶液加入邻苯二甲酸酐和双氧水加热回流反应,反应完成后,冷却至室温,分液,有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤,再用饱和盐水洗涤,减压旋蒸回收乙酸乙酯,加入石油醚,搅拌冷却析晶,过滤,干燥得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺;
所述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种,所述的缚酸剂为三甲胺、三乙胺和吡啶中的一种,所述的缚酸剂与4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺的摩尔比为(0.1~1):1。
2.如权利要求1所述的一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,其特征在于:所述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯,所述的缚酸剂优选为三乙胺,所述的缚酸剂与4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺的摩尔比优选为1:1。
3.如权利要求2所述的一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,其特征在于:所述的甲基丙烯酰氯的加料方式为低温下滴加甲基丙烯酰氯溶液,滴加完毕后升温至室温反应,所述的低温为小于0℃。
4.如权利要求3所述的一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,其特征在于:所述的环氧化反应为加热反应,加热温度为60~70℃,所述双氧水的浓度为30%~50%。
5.如权利要求4所述的一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法,其特征在于:所述的4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺、甲基丙烯酰氯和双氧水的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.05)。
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