CN109438297A - 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用，该雄激素受体拮抗剂为通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐(通式中R1、R2、R3和R4的定义如说明书所示)。

Description

雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种新型雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用。
背景技术
***癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。雄激素受体(Androgenreceptor,AR)是治疗***癌的重要靶标，使用雄激素受体拮抗剂阻断雄激素与AR的结合能够达到治疗目的。临床常用的非甾族雄激素受体拮抗剂有比卡鲁胺(R-bicalutamide)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)，其结构如下所示。
这些化合物均用于治疗***癌，比卡鲁胺(US4636505)是阿斯利康公司开发，1995年上市，商品名为康士得(Casodex)。恩杂鲁胺(MDV3100，US2007254933)商品名Xtandi，由Medivation公司和Astellas公司联合开发，于2012年8月经FDA批准治疗趋势抵抗性***癌。Marcella Bassetto,Salvatore Ferla等在“Design and synthesis ofnovel bicalutamide and enzalutamide derivatives as antiproliferative agentsfor the treatment of prostatecancer(European Journal of Medicinal Chemistry118(2016)230-243)”中的研究表明，比卡鲁胺在22Rv1、DU-145、LNCaP和VCaP细胞株抗癌活性IC50的几何平均数为52.42μM，恩杂鲁胺活性几何平均数则为28.10μM，它们的生物活性普遍不高，为达到治疗目的，需较大剂量进行使用，从而增加了患者代谢负担。此外，比卡鲁胺还有激活雄激素受体的作用(agonist)，从而刺激癌症增生(CN104024228B)。
发明内容
发明所要解决的技术课题
本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题而完成的，其目的在于提供一种新型的高效低毒的雄激素受体拮抗剂，药物活性高，使用剂量低，且毒副作用小。
用于解决技术课题的技术手段
本发明提供下述通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，R1与R2相同或不同，分别表示氢原子，或者R1与R2一同形成C3-6环烷基；
R3表示氢原子或者C1-8烷基；
R4为取代或未取代的C6-10芳基或杂芳基，所述杂芳基为5元或6元单环基，或者为5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。
在一优选方案中，R4为具有至少一个取代基的C6-10芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素原子、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷硫基、卤代C1-8烷基亚磺酰基、卤代C1-8烷基磺酰基或五氟化硫基。
在一优选方案中，R4为选自下述基团中的任一种：
式中，n表示1～7的整数。
在一优选方案中，上述通式(1)表示的化合物选自：
另外，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，含有上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另外，本发明还涉及上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与雄激素受体活性相关的疾病的药物中的应用。其中，所述与雄激素受体活性相关的疾病包括：激素敏感性***癌、激素难治性***癌、良性***增生、痤疮、多毛症、青春痘、暗疮和脱发。
此外，本发明提供一种通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(Ⅰ)，在非质子溶剂中，将化合物(2)与草酰氯或二氯亚砜反应，形成化合物(3)；
步骤(Ⅱ)，在非质子溶剂中，将化合物(3)与化合物(4)反应，形成化合物(5)；
步骤(Ⅲ)，在有机溶剂中，将化合物(5)与哌啶反应，形成化合物(6)；
步骤(Ⅳ)，在有机溶剂中，将化合物(6)与化合物(7)反应，形成化合物(1)；
上述各式中R1、R2、R3和R4的定义与上述相同。
发明效果
(1)本发明的化合物是结构新颖且效果优异的雄激素拮抗剂，可用于治疗雄激素相关疾病，对***癌细胞有着较强的抑制作用，其细胞活性是临床用药比卡鲁胺和恩杂鲁胺的若干倍。
(2)本发明的化合物的制备方法简单。
具体实施方式
本文通式中所用的R1、R2、R3和R4表示的基团以及这些基团的取代基如下所述。
“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链-或支链-烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。
“C1～8烷氧基”是指具有1至8个碳原子的直链-或支链-烷氧基(C1-8烷基-O-)，例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、正庚氧基、正辛氧基等。
“C1～8烷硫基”是指具有1至8个碳原子的直链-或支链-烷硫基(C1-8烷基-S-)，例如可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、新戊硫基、正己硫基、异己硫基、3-甲基戊硫基、正庚硫基、正辛硫基等。
“卤素原子”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代C1～8烷基”是指上述“C1～8烷基”中的氢原子被至少一个卤素原子取代而形成的基团。例如三卤代甲基(如-CF3)、三卤代乙基(如-CH2CF3)、五卤代乙基(如-CF2CF3)或九卤代丁基(如-CF2CF2CF2CF3)等。
“C3～6环烷基”是指3～6元饱和碳化氢环，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C6-10芳基”是指具有6～10个碳原子的芳香族烃基，例如可以举出苯基、α-萘基、β-萘基等。
“杂芳基”是指5元或6元单环基，或者为上述5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。5元或6元单环基为含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的5～6元杂芳基，例如可以举出咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，噻吩，呋喃，吡喃，二吡喃，噻唑，异噻唑，噻二唑，噻嗪，噁唑，异噁唑、吡咯，二噁唑等。对于5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基，例如可以举出苯并咪唑、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑等。
对于本发明的通式(1)表示的化合物的具体例，可以举出：
另外，本发明的药物组合物，作为有效成分含有上述通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐。所述药学组合物包括上述实施方式和变化中任一项所述的化合物作为活性成分，与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂组合。
术语“药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的生物学效力和性质的盐，该盐一般在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本发明的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
本发明的化合物能够用于预防或治疗与雄激素受体活性相关的疾病，例如，激素敏感性***癌、激素难治性***癌、良性***增生、痤疮、多毛症、青春痘、暗疮和脱发。
本发明的化合物可以通过如下方法制备。
式中R1、R2、R3和R4的定义与上文所述相同。
另外，本发明的化合物也可以通过下述方法制备。
式中R1、R2、R3和R4的定义与上文所述相同，R5为叔丁基或甲基。
以下，通过具体实施例对本发明的化合物的制备方法进行说明。
实施例1(化合物JD1001-1073的制备)
将肌氨酸叔丁酯1.82g(10mmol，1.0eq)，DCM 40ml，TEA 2.02g(20mmol，2.0eq)，DMAP 122mg(1.0mmol，0.1eq)加入到100ml烧瓶中，0℃冰水浴搅拌条件下，将对氟苯磺酰氯1.95g(10mmol，1.0eq)逐滴加入到溶液中，恢复室温后反应2h，通过LCMS确定反应完成后，旋干母液，得到2.03g粗产品JD1002-052-1，产率66％。
向2.03g粗产品JD1002-052-1(10mmol，1.0eq)中加入DCM与TFA的混合溶液(DCM：TFA＝2：1)30ml，室温后反应4h，LCMS确定反应完成后，加入30ml H2O淬灭反应，加入30mlDCM萃取有机相，干燥，旋蒸，柱层析得1.24g JD1002-052-2，产率为51％。
取300mg固体JD1002-052-2，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-13，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-13，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)4-(五氟硫代)苯胺，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到52mg JD1001-1073。收率36％。
H-NMR-JD1001-1073:(DMSO，ppm,400MHz)δ2.85(3H,s),4.02(2H,s),7.48(2H,dd),7.73(2H,d),7.89(4H,m),10.49(1H,s).LCMS[M+H]+449
实施例2(化合物JD1001-1074的制备)
将肌氨酸叔丁酯1.82g(10mmol，1.0eq)，DCM 40ml，TEA 2.02g(20mmol，2.0eq)，DMAP 122mg(1.0mmol，0.1eq)加入到100ml烧瓶中，0℃冰水浴搅拌条件下，将对氟苯磺酰氯1.95g(10mmol，1.0eq)逐滴加入到溶液中，恢复室温后反应2h，LCMS确定反应完成后，旋干母液，得到3.03g粗产品JD1002-052-1，收率100％。
向3.03g粗产品JD1002-052-1(10mmol，1.0eq)中加入DCM与TFA的混合溶液(DCM：TFA＝2：1)30ml，室温后反应4h，LCMS确定反应完成后，加入30ml H2O淬灭反应，加入30mlDCM萃取有机相，干燥，旋蒸，柱层析得1.17g，收率为47％。
取300mg固体JD1002-052-2，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-13，氮气保护下保存备用。
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-13，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3-(五氟硫代)苯胺，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到65mg JD1001-1074，收率53％。
H-NMR-JD1001-1074:(DMSO，ppm,400MHz)δ2.87(3H,s),3.99(2H,s),7.47(2H,dd),7.59(2H,m),7.72(1H,d),7.89(2H,dd),8.20(1H,d),10.45(1H,s).LCMS[M+H]+449
实施例3(化合物JD1001-1075的制备)
(1)JD1001-002-8的合成
氮气保护下向200mL三口瓶中加入2.0g(15.4mmol，1eq)Fmoc-1-氨基环丁烷羧酸，加入DCM 20mL(10V)，加入4滴DMF，在室温下逐滴加入4.0g草酰氯(32mmol，5eq)，在室温下搅拌反应4小时，经甲醇衍生化TLC检测反应完毕后(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，减压蒸除草酰氯和DCM，得到淡黄色固体；往其中加入50mL干燥THF，0.8g(22.6mmol，1.5eq)NaHCO3，1.4g(18.3mmol，1.2eq)4-(五氟硫代)苯胺，加热到60℃,并在此温度下搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应并降到室温，加入200mL水稀释反应体系，以100mL EA萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，往有机相中加入40mL哌啶，在室温搅拌反应1小时，经TLC检测反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，在40℃减压蒸除溶剂，得到4g固体。固体以二氯甲烷溶解，加入16g硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯分离(PE/EA＝5:1～1:1)得到0.9g固体化合物JD1001-002-8，收率38％。
LC-MS-JD1001-002-8:(ES,m/z):[M+H]+calcd for C11H13F5N2OS317,found 317
(2)化合物JD1001-1075的制备
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)如上所得的JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)4-氟苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到83mg JD1001-1075。收率34％。
H-NMR-JD1001-1075:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.62(1H,m),1.75(1H,m),2.10(2H,m),2.43(2H,m),7.27(2H,m),7.75(2H,m),7.79(4H,m),8.32(1H,s),9.87(1H,s).LCMS[M+H]+475
实施例4(化合物JD1001-1076的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3,5-二氟苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到121mgJD1001-1076。收率40％。
H-NMR-JD1001-1076:(DMSO,ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.78(1H,m),2.15(2H,m),2.46(2H,m),7.36(3H,m),7.70(2H,d),7.80(2H,d),8.63(1H,bs),9.90(1H,s).LCMS[M+H]+493
实施例5(化合物JD1001-1077的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3,4,5-三氟苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到67mgJD1001-1077。收率24％。
H-NMR-JD1001-1077:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.67(1H,m),1.83(1H,m),2.22(2H,m),2.51(2H,m),7.52(2H,dd),7.66(2H,d),7.79(2H,m),8.65(1H,bs),9.85(1H,s).LCMS[M+H]+511
实施例6(化合物JD1001-1078的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)2-三氟甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到91mgJD1001-1078。收率33％。
H-NMR-JD1001-1078:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.66(1H,m),1.79(1H,m),2.23(2H,m),2.51(2H,m),7.60-7.90(7H,m),8.10(1H,d),8.33(1H,s),9.79(1H,s).LCMS[M+H]+525
实施例7(化合物JD1001-1079的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3-三氟甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到42mgJD1001-1079。收率18％。
H-NMR-JD1001-1079:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.62(1H,m),1.74(1H,m),2.12(2H,m),2.43(2H,m),7.63(2H,d),7.74(3H,m),7.81(1H,d),7.95(1H,s),8.01(1H,d),8.62(1H,s),9.91(1H,s).LCMS[M+H]+525
实施例8(化合物JD1001-1080的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)4-三氟甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到21mgJD1001-1080。收率11％。
H-NMR-JD1001-1080:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.82(1H,m),2.22(2H,m),2.46(2H,m),7.57(2H,d),7.71(2H,m),7.88(2H,d),8.48(1H,s),9.75(1H,s).LCMS[M+H]+525
实施例9(化合物JD1001-1081的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3-氰基-4-氟苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到15mg JD1001-1081，收率7％。
H-NMR-JD1001-1081:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.82(1H,m),2.02(2H,m),2.23(2H,m),7.52(1H,dd),7.64(2H,m),7.76(2H,m),8.01(1H,m),8.07(1H,d),8.90(1H,bs),9.95(1H,s).LCMS[M+H]+499
实施例10(化合物JD1001-1082的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到52mg JD1001-1082，收率24％。
H-NMR-JD1001-1082:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.82(1H,m),2.21(2H,m),2.46(2H,m),7.50-7.65(3H,m),7.74(2H,d),7.93(1H,t),8.03(1H,m),8.74(1H,bs),9.91(1H,s).LCMS[M+H]+543
实施例11(化合物JD1001-1083的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)6-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到65mg JD1001-1083，收率27％。
H-NMR-JD1001-1083:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.67(1H,m),1.85(1H,m),2.27(2H,m),2.50(2H,m),7.55(2H,d),7.72(1H,d),7.86(1H,d),8.28(1H,dd),8.96(1H,d),9.86(1H,s).LCMS[M+H]+526
实施例12(化合物JD1001-1089的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.3g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-8，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到131mg JD1001-1089。收率46％。
H-NMR-JD1001-1089:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.66(1H,m),1.84(1H,m),2.23(2H,m),2.51(2H,m),7.53(2H,d),7.69(2H,d),8.10(1H,s),8.16(2H,s),8.88(1H,s),9.83(1H,s).LCMS[M+H]+593
实施例13(化合物JD1001-1090的制备)
氮气保护下向200mL三口瓶中加入5.0g(15.4mmol，1eq)Fmoc-1-氨基环丁烷羧酸，加入DCM 50mL(10V)，加入4滴DMF，在室温下逐滴加入9.8g草酰氯(76.9mmol，5eq)，在室温下搅拌反应4小时，经甲醇衍生化TLC检测反应完毕后(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，减压蒸除草酰氯和DCM，得到淡黄色固体；往其中加入90mL干燥THF，1.9g(22.6mmol，1.5eq)NaHCO3，3.4g(18.3mmol，1.2eq)3-(五氟硫代)苯胺，加热到60℃,并在此温度下搅拌反应2小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应并降到室温，加入200mL水稀释反应体系，以200mL EA萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，往有机相中加入40mL哌啶，在室温搅拌反应1小时，经TLC检测反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，在40℃减压蒸除溶剂，得到8g固体。固体以二氯甲烷溶解，加入16g硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯分离(PE/EA＝5:1～1:1)得到1.6g固体化合物JD1001-002-14，收率37％。
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-14，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)DMAP，0.38g(3.0mmol，3.0eq)3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到53mg JD1001-1090，收率35％。
H-NMR-JD1001-1090:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.68(1H,m),1.86(1H,m),2.26(2H,m),2.51(2H,m),7.43(1H,m),7.51(1H,m),7.63(1H,dd),7.90(1H,dd),8.17(1H,d),8.88(1H,s),9.79(1H,s).LCMS[M+H]+593
实施例14(化合物JD1001-1091的制备)
氮气保护下向25mL反应器中加入3.0g(2.0mmol，1.0eq)1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，往体系中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(3.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3克(0.2mmol，0.1eq)DMAP，接着滴加4.2g(2.2mmol，1.1eq)3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得6.8克固体。将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入NaOH 4克(5.0eq)，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，有固体析出，过滤得到3.5克淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-12，氮气保护下保存备用。
LC-MS-JD1001-002-12(甲酯):(ES,m/z):[M+H]+calcd for C13H11F6NO4S 392,found 392
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-12，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)2-(Pentafluorothio)aniline，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到76mg JD1001-1091。收率41％。
LC-MS-JD1001-1091:(ES,m/z):[M+H]+calcd for C18H13F11N2O3S2 579,found 579
H-NMR-JD1001-1091:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.03(2H,m),1.38(2H,m),7.50(2H,m),7.65(1H,m),7.96(1H,dd),8.38(2H,s),8.52(1H,s),9.24(1H,s),9.50(1H,s).
比较例1(化合物JD1001-1183的合成)
(1)JD1001-002-22的合成
氮气保护下向25mL反应器中加入3.0g(2.0mmol，1.0eq)1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐，往体系中加入30mL(10.0V)THF，室温下逐滴加入3.0g(3.0mmol，1.5eq)三乙胺，接着加入0.3g(0.2mmol，0.1eq)DMAP，接着滴加4.2g(2.2mmol，1.1eq)3,5-二(三氟甲基)苯磺酰氯，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，以饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，有机相以0.5N盐酸洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得6.8g固体。将固体溶于乙醇(100mL,15V),加入30mL(5V)水，然后加入NaOH 4g(5.0eq)，加热到60℃搅拌反应2小时，反应经LCMS监控，反应完成后停止反应，减压浓缩掉乙醇，加入DCM萃取，有机相经检测不含产品，水相加入盐酸调节pH值到5，有固体析出，过滤得到3.5g淡黄色固体。取300mg固体，溶于3mL(3V)DCM中，加入3滴DMF，降温至0℃,在低温下逐滴加入3eq草酰氯，滴加完毕升至室温反应2小时，取少量加入甲醇衍生化后经LCMS检测，反应完毕减压浓缩得到350mg固体产品JD1001-002-22，氮气保护下保存备用。
LC-MS-JD1001-002-22(甲酯):(ES,m/z):[M+H]+406
(2)JD1001-1183的合成
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-22，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)邻氨基三氟甲苯，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到21mg JD1001-1183。收率23％。
LC-MS-JD1001-1183:(ES,m/z):[M+H]+535
H-NMR-JD1001-1183:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.70(2H,m),2.08(2H,m),2.41(2H,m),7.40(1H,d),7.45(1H,dd),7.66(1H,dd),7.74(1H,d),8.38(2H,s),8.50(1H,s),9.06(1H,s),9.24(1H,s).
比较例2(化合物JD1001-1184的合成)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)JD1001-002-22，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)间氨基三氟甲苯，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到18mg JD1001-1184。收率21％。
LC-MS-JD1001-1184:(ES,m/z):[M+H]+535
H-NMR-JD1001-1184:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.69(1H,m),1.87(1H,m),2.28(2H,m),2.53(2H,m),7.32(1H,d),7.40(1H,d),7.59(1H,d),7.67(1H,s),8.09(1H,s),8.17(2H,s),8.81(1H,s),9.65(1H,s).
比较例3(化合物JD1001-1185的合成)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-22，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)对氨基三氟甲苯，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到31mg JD1001-1185。收率29％。
LC-MS-JD1001-1185:(ES,m/z):[M+H]+535
H-NMR-JD1001-1185:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.66(1H,m),1.84(1H,m),2.24(2H,m),2.52(2H,m),7.53(4H,m),8.13(1H,s),8.17(2H,s),8.78(1H,bs),9.74(1H,s).
比较例4(化合物JD1001-1186的合成)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-22，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)对氨基苯甲氰，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到41mg JD1001-1186。收率38％。
LC-MS-JD1001-1186:(ES,m/z):[M+H]+492
H-NMR-JD1001-1186:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.72(2H,m),2.13(2H,m),2.47(2H,m),7.32(1H,d),7.36(1H,m),7.64(1H,m),7.80(1H,dd),8.33(2H,s),8.45(1H,s),8.99(1H,s),9.78(1H,s).
比较例5(化合物JD1001-1187的合成)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-22，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)对氨基苯甲氰，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到16mg JD1001-1187。收率12％。
LC-MS-JD1001-1187:(ES,m/z):[M+H]+492
H-NMR-JD1001-1187:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.67(1H,m),1.85(1H,m),2.27(2H,m),2.54(2H,m),7.39(1H,dd),7.45(1H,d),7.59(1H,d),7.74(1H,s),8.15(1H,s),8.18(2H,s),8.82(1H,s),9.69(1H,s).
比较例6(化合物JD1001-1188的合成)
氮气保护下向25mL反应器中加入0.1g(1.0mmol，1.0eq)上述JD1001-002-22，3.2mL(10.0V)THF，0.32g(3mmol，3.1eq)NaHCO3，0.38g(3.0mmol，3.0eq)对氨基苯甲氰，加热到60℃搅拌反应3小时，TLC检测原料反应完毕(展开剂：PE/EA＝1/1，UV254)，停止反应，加入水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取得到有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤出有机相，有机相浓缩得固体，经HPLC(CH3CN/H2O＝60:40)分离纯化得到18mg JD1001-1188。收率13％。
LC-MS-JD1001-1188:(ES,m/z):[M+H]+492
H-NMR-JD1001-1188:(DMSO，ppm,400MHz)δ1.65(1H,m),1.82(1H,m),2.20(2H,m),2.48(2H,m),7.54(2H,dd),7.64(2H,dd),8.18(2H,s),8.25(1H,s),8.34(1H,s),9.82(1H,s).
试验例
按照以下方法，针对上述实施例和比较例的化合物进行活性试验：
(1)将所得化合物溶解于DMSO中，配制成10mM的溶液，于-20℃保存。
(2)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(每孔接种细胞数目根据细胞数优化预实验结果如下：Du-145(人***癌细胞株，雄激素非依赖性，AR-/PSA-，购自赛齐(上海)生物工程有限公司)，4000个/孔；22RV-1(人***癌细胞株，雄激素依赖性，AR+/PSA+，购自吉妮欧生物科技有限公司)：5000个/孔)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
(3)用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从40μM开始，2倍梯度稀释，共6个浓度点(40μM，20μM，10μM，5μM，2.5μM，1.25μM)，每个浓度点3复孔测试。
(4)细胞置于37℃、100％相对湿度、5％CO2培养箱中孵育72小时。
(5)将96孔板每孔加入10μl的CCK-8检测试剂，混匀，室温下静置1-2小时后在微孔板读数仪FLUOstar Omega Multilabel Reader上测定光吸收信号(OD值)，并计算抑制率。
具体的活性结果见下表
通过上述活性数据的比较可知，在实施例1～14中，本发明通式化合物中的左侧苯环被SF5(五氟化硫)基团取代，是一类活性极高的抗***癌化合物，与比较例1～6所示的化合物相比，DU-145和22RV-1的IC50值显著降低，另外，其活性与目前临床使用的比卡鲁胺和恩杂鲁胺等药物相比也具有突出的效果，活性明显高于其他吸电子取代基(氰基和三氟甲基等)的化合物(JD1001-1183\1184\1185\1186\1187\1188)。
上述数据表明，苯环上被SF5取代的本发明化合物在***癌等疾病的治疗中具有优异的效果。

Claims (8)

1.通式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，R1与R2相同或不同，分别表示氢原子，或者R1与R2一同形成C3-6环烷基；
R3表示氢原子或者C1-8烷基；
R4为取代或未取代的C6-10芳基或者杂芳基，所述杂芳基为5元或6元单环基、或者为5元或6元单环与苯环缩合而成的双环基。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R4为具有至少一个取代基的C6-10芳基或杂芳基，
所述取代基选自卤素原子、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷硫基、卤代C1-8烷基亚磺酰基、卤代C1-8烷基磺酰基或五氟化硫基。
3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R4为：
式中，n表示1～7的整数。
4.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与雄激素受体活性相关的疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其中，所述与雄激素受体活性相关的疾病包括：激素敏感性***癌、激素难治性***癌、良性***增生、痤疮、多毛症、青春痘、暗疮和脱发。
8.权利要求1所述的通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(Ⅰ)，在非质子溶剂中，将化合物(2)与草酰氯或二氯亚砜反应，形成化合物(3)；
步骤(Ⅱ)，在非质子溶剂中，将化合物(3)与化合物(4)反应，形成化合物(5)；
步骤(Ⅲ)，在有机溶剂中，将化合物(5)与哌啶反应，形成化合物(6)；
步骤(Ⅳ)，在有机溶剂中，将化合物(6)与化合物(7)反应，形成化合物(1)；
上述各式中R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1。
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