CN109432081B - 一种化合物在制备神经保护和/或神经修复相关产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物在制备神经保护和/或神经修复相关产品中的应用,提供了化合物(I)在制备神经营养生长因子增强剂、营养神经药物中的应用，通过药物筛选模型，发现该化合物具有神经保护作用，并通过实验证实了上调内源性的干细胞表达NGF、BDNF营养因子是该化合物治疗脑缺血再灌注损伤的重要机制，从而用于制备预防或治疗脑缺血再灌注脑损伤等神经***相关疾病的药物。

Description

一种化合物在制备神经保护和/或神经修复相关产品中的 应用
技术领域
本发明涉及化合物的医药用途领域，特别是涉及化合物在制备与神经损伤相关疾病药物中的用途。
背景技术
脑缺血是严重的脑血管疾病，由于颅内血管阻塞引起脑血流异常，导致局灶性脑组织损伤、神经功能失常。脑缺血在临床脑血管疾病中最为常见，约占80％，该病发病率高、致残率高、死亡率高，使患病者生活自理能力降低，严重危害人类健康和生活。脑缺血发病后发生缺血级联反应，梗死区域因缺血出现氧化应激和兴奋性毒性，破坏水电离子平衡，造成梗死灶神经元死亡，接着神经炎症激活，慢性炎症会导致脑水肿和半暗带区神经元死亡，从而影响神经功能恢复。脑缺血过程中一个重要特点是神经元大量且快速凋亡，再灌注后很长一段时间内神经元仍然持续凋广。目前处于临床研究阶段的药物主要包括溶栓药、神经保护剂两类。但溶栓药安全性低、治疗时间窗窄，神经保护剂绝大多数临床疗效较差，促进脑缺血后神经元再生等缺血后神经功能恢复的研究受到广泛关注，包括干细胞、神经营养因子、小分子药物等。
据报道，神经保护治疗能恢复神经功能，神经元的存活及维持正常功能依赖于神经营养因子，由于神经营养因子多为大分子肽，难以通过血脑屏障，外周给药难以到达作用部位，充分诱导内源性神经营养因子的表达可能是治疗缺血-再灌注神经元损伤的重要途径，而BDNF和NGF是神经营养因子家族中的重要成员，并且脑缺血后脑神经细胞受损程度与BDNF和NGF的表达含量密切相关。
5，7-二羟基黄酮，是从紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种具有抗肿瘤、抗焦虑、抗炎、抗氧化等药理活性的黄酮类化合物。目前，该化合物主要用是合成抗癌、降血脂、防心脑血管疾病、抗菌、消炎等药物的原料，未见有关5，7-二羟基黄酮用于神经保护、修复相关用途的报道。
发明内容
本发明的目的是提供化合物I制备神经保护和/或神经修复相关产品中的应用，为制备治疗缺血-再灌注神经元损伤的药物或其他产品提供了新的研究方向。
本发明提供了一种如式(I)的化合物或其在药学上可接受的水合物、盐或衍生物在制备用于促进神经营养因子表达相关产品中的应用，其中具有式(I)的化合物结构式如下：
Figure BDA0001896847580000021
所述产品可以是具有促进神经营养因子表达作用的药物、保健品或其他具有神经保护和/或神经修复作用的产品。
神经营养因子(neurotrophin，NT)是一类由神经所支配的组织和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。四种主要的神经营养因子已从哺乳动物中分离出来，它们是：神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)、脑源神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)，神经营养因子3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)。
进一步地，所述产品为神经营养生长因子增强剂、营养神经药物中的至少一种。
营养神经药物是指能够参与神经的代谢，对神经功能的恢复有一定作用的药物。
神经营养生长因子增强剂是指能够上调神经营养因子和神经生长因子家族的表达的试剂，也可具体分为神经营养因子增强剂、神经生长因子增强剂。
神经营养因子增强剂是指能够上调神经营养因子表达的试剂。
神经生长因子增强剂是指能够上调神经生长因子家族的表达的试剂，所述神经生长因子家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(NGF)、神经营养素-3、神经营养素-4/5、神经营养素-6和神经营养素-7等，主要为前4种。
进一步地，所述神经营养生长因子增强剂为NGF增强剂、BDNF增强剂中的至少一种。优选地，所述NGF增强剂为脑组织NGF增强剂，所述BDNF增强剂脑组织BDNF增强剂。
所述NGF增强剂是指能上调NGF蛋白表达的药物，所述BDNF增强剂是指能上调BDNF蛋白表达的药物。
NGF为神经营养因子家族中最主要的一类，神经营养因子能促进突触和轴突重塑及再生，促使神经功能再生，补充神经生长因子(NGF)对于保护神经元具有重要意义。NGF能促进轴突定向再生，使之与靶细胞形成功能连接，最终修复受损神经细胞，达到改善神经功能缺损症状的目的。
BDNF是体内含量最多的神经营养因子，它通过与TrkB(酪氨酸激酶B)的结合而发挥作用。TrkB的胞内区域具有内在的酪氨酸激酶活性，BDNF与TrkB结合后激活胞内区域，引起TrkB自身磷酸化作用增强，进而激活Ras-MAPK通路，最后在CAMP反应元件结合蛋白(CREB)的丝氨酸位点激活CREB。CREB通过增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2的表达，来促进神经细胞生存，增加突触可塑性及神经发生。BDNF对各种神经元的发育分化与生长再生具有维持和促进作用。
神经保护治疗能恢复神经功能，神经元的存活及维持正常功能依赖于神经营养因子，由于神经营养因子多为大分子肽，难以通过血脑屏障，外周给药难以到达作用部位，而BDNF和NGF是神经营养因子家族中的重要成员，并且脑缺血后脑神经细胞受损程度与BDNF和NGF的表达含量密切相关。但NGF难以在脑组织中维持理想浓度，直接给予NGF难以发挥稳定的生物学效应。而本发明通过化合物I诱导内源性神经营养因子的直接表达，保障NGF在脑组织中的浓度，为研究治疗缺血-再灌注神经元损伤相关药物提供了重要方向。
本发明还提供了一种如式(I)的化合物或其在药学上可接受的水合物、盐或衍生物在制备促进神经元标志蛋白表达的相关产品中的应用。
进一步地，所述产品为促进GalC、Nestin、NSE、Vimenti中的至少一种表达的药物。
本发明还提供了一种如式(I)的化合物或其在药学上可接受的水合物、盐或衍生物在制备神经营养因子增强剂和/或营养神经药物中的应用。
本发明还提供了一种如式(I)的化合物或其在药学上可接受的水合物、盐或衍生物在在制备脑组织NGF增强剂和/或脑组织BDNF增强剂中的应用。
本发明还提供了一种如式(I)的化合物或其在药学上可接受的水合物、盐或衍生物在在制备预防和/或治疗脑缺血半暗带相关产品中的应用。进一步地，所述产品为药物。
本发明还提供了一种促进骨髓间充质干细胞神经营养因子表达的方法，其特征在于，用一种如式(I)的化合物或其在药学上可接受的水合物、盐或衍生物在对骨髓间充质干细胞分化进行诱导，促进细胞中神经标志物NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti的表达量。NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti为五种神经标志蛋白，通过促进其表达有利于骨髓间充质干细胞向神经样细胞分化，可在脑缺血-再灌注神经元损伤治疗中起到修复作用。
该方法可以是在体内实施或者体外实施。
若在体内实施，则化合物I可直接促进内源性的干细胞表达NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti，从而对损伤的神经元起到修复作用。
若在体外实施，则可通过化合物I在体外对干细胞进行培养诱导，促进其中神经标志物NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti的表达量，促使其向神经样细胞分化，所得的任意神经标志物和/或神经样细胞可用于制备预防和/或治疗神经损伤的药物，并通过重组细胞注入法，置管脑外注药法，神经通路给药法等方法注入。
本发明的有益效果是：
(1)本发明通过实验表明化合物I对正常PC12细胞在实验浓度条件下未表现出细胞毒性，且在谷氨酸损伤模型中化合物I对损伤细胞具有保护作用，可用于制备神经细胞修复药物。
(2)本发明检测出化合物I可使MSC细胞中五种神经标志蛋白的较好表达，说明化合物I可促进神经细胞分化、生长，可在脑缺血-再灌注神经元损伤治疗中起到修复作用。
(3)本发明证实了上调内源性的干细胞表达NGF、BDNF营养因子是化合物I治疗脑缺血再灌注损伤的重要机制，可用于制备神经营养因子增强剂，并说明化合物I可用于预防和/或治疗缺血再灌注脑损伤的产品，为治疗缺血-再灌注神经元损伤提供了重要途径。
附图说明
图1是不同浓度化合物I作用下PC12谷氨酸损伤细胞的存活率；
图2是化合物I诱导MSC后不同时间细胞表而神经营养因子NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti的免疫荧光表达(a)及表达量(b)；
图3是大鼠脑部TTC染色(a；白色区域代表梗死部位；红色区域为正常部位)；脑梗死体积(％)(b；￥P＜0.05：与模型组相比)；脑含水量(％)(c；￠P＜0.05：与假手术组相比)；
图4是大鼠脑缺血半暗区HE染色(放大20倍)；
图5是大鼠脑组织NGF、BDNF蛋白荧光染色(蓝色：DAPI，红色：目标蛋白)。
具体实施方式
下而通过具体实施例和具体实验对本发明所述应用做进一步说明，对所述化合物I对神经的保护和修复作用进行验证和说明。
一、材料与方法
1.细胞、药物和试剂
大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞(PC12细胞，中国科学院上海细胞所)；MSC细胞(自提，来源于3-4周龄SD大鼠骨髓间充质)；高糖DMEM培养基(Hyclone，J180003)，L-谷氨酸溶液(Glu，LEAGENE，0404A18)；四甲基偶氮唑盐(MTT粉末，锐赛生物公司，180315)；DAPI(谷歌生物有限公司，20180326)；FITC标记山羊抗小鼠IgG(H+L)(碧云天生物技术公司，A0562)；NGF一抗(谷歌生物，GB11143)；BDNF一抗(谷歌生物，GB11240)；荧光二抗CY3山羊抗兔(谷歌生物，GB21303)；GalC一抗(Solarbio，K003717P)；Nestin一抗(碧云天生物技术公司，AF2215)；NSE一抗(碧云天生物技术公司，AF2164)；Vimenti一抗(Abbkine，ABP52697)；2，3，5一氯化三苯基四氮唑(TTC)(源叶生物科技有限公司，BCBR5460V)；4％多聚甲醛(Biosharp，180119)；苏木素染液套装(武汉谷歌生物科技有限公司，G1005)
2.实验动物
60只6-8周龄SD雄性大鼠，清洁级，质量约280～300g，由成都达硕实验动物有限公司提供。
3.统计学方法
运用Graphpad Prism7和SPSS18.0软件进行统计学分析，数据结果以均数±标准差
Figure BDA0001896847580000051
表示。多组数据之间的比较使用单因素方差分析分析结果。*表示P＜0.5说明具有统计学意义，**表示P＜0.01说明其差异具有极显著统计学意义。
二、相关检测
1.PC12细胞培养及细胞存活率检测
PC12细胞接种于含有10％胎牛血清，105U·L-1青链霉素的DMEM高糖培养基中，在37℃含5％CO2的细胞孵箱中培养，取对数生长期的PC12细胞按照2×104个/孔接种于96孔板中，设置空白组、对照组(Control)、谷氨酸损伤组(Glu)和化合物I给药组(Chrysin)。给药组24h后加入5、10、20、30、50μ mol·L-1浓度的Chrysin。继续孵育24h后各组加入10mmol·L-1Glu溶液诱导24h，对照组不做处理。每孔加入20μL终浓度为5mg·mL-1的MTT溶液，培养2～4h，弃去上清，加入150μL DMSO振荡10min后于570nm波长处用酶标仪测取OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率实验如图1所示，与谷氨酸损伤对照组相比，在5、10、20、30和50μM·L-1的化合物I药物浓度作用下，化合物I干预组细胞存活率均有上升，其中5、10μM·L-1的化合物I作用下细胞存活率上升显著(P＜0.01)，20、30μM·L-1的化合物I作用下细胞存活率上升明显(P＜0.05)(图1)。对正常PC12细胞没有毒性且在谷氨酸(10mM·L-1)诱导下又对细胞起保护作用的化合物I药物浓度为10μM·L-1。
2.化合物I诱导MSC后蛋白含量测定
以NGF为靶点，利用NGF的启动子连接Luc荧光素酶报告基因，构建质粒模型，并转染进入293T细胞，建立可用于筛选具有促NGF分泌作用的人胚肾上皮细胞药物筛选模型。通过此模型筛选出中药单体化合物I具有潜在神经保护作用，并进一步检测了化合物I诱导后1、3、5、7天的MSC细胞表面神经标志物NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti的表达量。
取3～4周龄SD大鼠，无菌环境下取其骨髓间充质干细胞，DMEM低糖培养基中培养。适宜密度的MSC接种于六孔板中，1μM化合物I预处理24h后，加入山羊血清室温封闭30min后吸除，滴加一抗，4℃孵育过夜，加FITC标记的二抗室温孵育1h，复染核后封片，观察、采集图像。
如图2，MSC细胞表面神经标志物NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti均有表达，3d时NSE表达突出，5d时NGF、Nestin、Vimenti表达较多。经化合物I诱导后，MSC细胞神经营养因子蛋白表达增加。
3.化合物I诱导MSC对大鼠脑缺血再灌注的脑神经保护作用
(1)实验动物分组与给药
在实验室中进行5～7天适应性饲养，自由饮水，正常饮食。术前12h禁食，自由饮水。实验前随机分组，将SPF级SD雄性大鼠随机分成5组：假手术组(Sham)，模型组(Model)，化合物I高、中、低剂量治疗组，每组动物12只。治疗组大鼠均灌胃给药，高、中、低剂量治疗组剂量分别为20mg·kg-1，10mg·kg-1，5mg·kg-1。造模24h前给药预保护一次，造模成功后再连续给药3d。给药总体积为10mL·kg-1。
(2)脑缺血再灌注损伤模型的制备
各组大鼠均在灌胃给药预保护1d后，禁食不禁水12h，进行手术，参照现有技术的方法制备MCAO模型：腹腔麻醉大鼠，在颈部中间切开，钝性分离肌肉，暴露并分离右侧颈总动脉(CCA)，颈外动脉(ECA)，颈内动脉(ICA)，近心端结扎CCA，动脉夹夹闭ICA，在CCA上开一小口，从CCA***线栓，顺着ICA入颅至中动脉，用缝合线缝合伤口，缺血2h后进行再灌注。假手术组除部***线拴外其余步骤同上。
(3)观察指标
①MCAO损伤大鼠神经行为学评分
根据Zea Longa五分制法对大鼠进行神经功能(modified NeurologicalSeverity Scores，mNSS)评分。在缺血再灌注后2h、1d、2d、3d分别评分。
结果表明，如表1所示，与模型组比较，假手术组大鼠的神经行为学评分为0，给药组大鼠神经功能评分均具有不同程度的减小，10mg·kg-1和20mg·kg-1剂量化合物I给药后2d和3d缺血大鼠神经行为学评分显著降低(P＜0.05)，差异均具有统计学意义。
表1各组不同时间神经行为学评分(
Figure BDA0001896847580000071
n＝12)
Figure BDA0001896847580000072
注：与模型组相比，**P＜0.01，*P＜0.05。
②大脑梗死体积比的测定
股动脉取血后立即取脑，去除嗅球和小脑，沿冠状面切成厚度为2mm的脑片，共5片。放在20mL的2％TTC磷酸盐缓冲液(pH7.6)中，避光在37度水浴30min，染色后，用4％多聚甲醛固定，拍照，计算梗死体积，计算梗死体积比。
③脑组织含水量测定
缺血2h后再灌注5d，断头处死大鼠，将脑完整取出，除去小脑、低位脑干以及嗅球。用生理盐水洗净滤纸吸干，称量脑湿重，然后再将脑组织进行烘干(105℃，24h)后称重按干湿重法，计算脑组织含水量。计算公式：脑组织含水量(％)＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。
图3a，b表明，与假手术组比较，模型组大鼠脑梗死明显，图3c中模型组脑含水量显著增加(P＜0.05)。图3b中，与模型组相比，Chrysin给药组脑梗死体积均减少，10mg·kg-1和20mg·kg-1剂量Chrysin组梗死体积比与模型组有显著差异(P＜0.05)，且随剂量增加，梗死体积逐渐减小。与模型组相比，图3c中给药组脑含水量均有一定降低，但没有显著性差异(P＞0.05)。提示化合物I可一定程度减轻神经功能损伤症状。
④海马CA1区组织学改变和NGF，BDNF蛋白表达
取脑组织，4％多聚甲醛固定，HE染色，显微镜观察海马CA1区的变化；免疫荧光染色观察海马CA1区NGF，BDNF蛋白的表达。
图4中大鼠脑缺血半暗区组织学观察显示，假手术组神经元排列整齐紧密，层次清楚，核膜完整，核仁清晰可见；模型组细胞间隙变宽，细胞形态极不规则，深染，核固缩，溶解等细胞坏死特征。与模型组相比，给药组大鼠神经细胞病变较轻，且Chrysin-20mg·kg-1组细胞间联系紧密，空泡状减少，治疗效果显著。
图5中免疫荧光染色法对细胞核和NGF、BDNF蛋白进行染色，与假手术组相比，模型组大鼠脑组织细胞NGF、BDNF蛋白荧光强度降低，提示其表达量显著降低(P＜0.05)；与模型组相比，给药组大鼠脑组织NGF、BDNF蛋白红色荧光表达有明显增加，且随着给药剂量增加，荧光强度增大，说明在缺血再灌注损伤后，给Chrysin大鼠脑组织NGF、BDNF有一定程度增加，这对受损神经细胞有一定的修复作用。
本发明的实验通过药物筛选模型，发现化合物I具有神经保护作用，将化合物I诱导MSC细胞后检测MSC细胞神经标志性蛋白，得到NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti五种神经标志蛋白的较好表达，说明了化合物I可以诱导MSC细胞向神经样细胞分化。在此基础上进行体内验证，通过建立脑缺血-再灌注动物模型考察了不同剂量给药组神经功能评分、脑梗死体积、脑含水量的变化，结果显示化合物I具有减轻缺血-再灌注损伤中神经损伤的作用，同时对各组脑缺血半暗带进行组织学染色，观察到给药后组织空泡减少，联系紧密，病变减轻。此外，给药后，损伤部位的NGF、BDNF神经营养因子表达上调也表明化合物I对受损神经细胞有修复作用。实验结果证实了上调内源性的干细胞表达NGF、BDNF营养因子是化合物I治疗脑缺血再灌注损伤的重要机制。
综上所述，化合物I通过上调脑缺血-再灌注损伤中NGF和BDNF蛋白表达，减轻神经损伤症状，发挥治疗神经元损伤的作用。这为缺血性脑损伤的治疗提供了新的思路，具有潜在的临床应用价值。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (2)

1.一种促进骨髓间充质干细胞神经营养因子表达的方法，其特征在于，用一种如式（I）的化合物或其盐对骨髓间充质干细胞分化进行诱导，促进细胞中神经标志物NGF、GalC、Nestin、NSE、Vimenti的表达量；其中具有式（I）的化合物结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
该方法在体外实施。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的操作如下：适宜密度的骨髓间充质干细胞接种于六孔板中，1μM化合物I预处理24h后，加入山羊血清室温封闭30min后吸除，滴加一抗，4℃孵育过夜，加FITC标记的二抗室温孵育1h。
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