CN109419844B - 一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物，所述的藏药组合物由以下原料药制成：扫罗玛尔布、恰果苏巴、骨碎补、藏香草、川芎、藏黄芪。本发明还提供该藏药组合物的应用。其优点表现在：本发明的藏药组合物是日喀则市人民医院中西医结合诊疗中心所发掘的藏药验方，用以治疗骨性疼痛，尤其是治疗骨关节炎疼痛，结果令人欢欣鼓舞。本发明的藏药组合物以藏医“三因五源”理论为基础，依“君臣佐使”原理进行配伍，组成药物均为青藏高原的特色药材或道地药材，具有鲜明的民族特色和地域色彩。

Description

一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物

技术领域

本发明涉及藏药技术领域，具体地说，是一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物。

背景技术

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)指由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病，以关节疼痛、僵硬为主要临床表现。本病好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱(颈椎和腰椎)、髋、踝、手等关节。病因尚不明确，其发生与年龄、肥胖、炎症、创伤、环境(尤其是高寒环境)及遗传因素等有关。其病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力等。

OA可分为原发性和继发性两类。原发性OA多发生于中老年，无明确的全身或局部诱因，与遗传和体质因素有一定关系。继发性OA可发生于青壮年，可继发于创伤、炎症、关节不稳定、慢性反复的积累性劳损或先天性疾病等。

OA以中老年患者多见，女性多于男性。据X线普查发现，55岁以上发病率高达88％，致残率则高达53％。在高原地区，OA的患病率和致残率较平原地区又有明显增加。

因此，OA是严重危害民众(尤其是高原地区民众)身体健康，极大损害患者及其家庭生活质量的常见疾病。

OA的治疗是综合性的，包括非药物治疗、药物治疗和外科治疗等，治疗目的是减轻或消除疼痛，矫正畸形，改善或恢复关节功能，改善生活质量。

目前，治疗OA的药物分为两大类：非特异性药物和特异性药物。非特异性药物包括解热镇痛药、NSAIDs、糖皮质激素和麻醉性镇痛药。特异性药物又称为慢作用药物，分为：①改善症状药物：用药一段时间后，可改善骨关节症状，抑制疼痛和组织因子的释放阻断病程进展，包括硫酸氨基葡萄糖、双醋瑞因、硫酸软骨素和透明质酸；②改善结构的药物：可延缓或逆转关节软骨的损伤，保护正常的软骨，用适当的影像学方法可观察的关节结构改变的药物。

减轻或消除疼痛是OA治疗的首要目标。药物治疗中，NSAIDs是首选药物，对OA的炎性表现如关节疼痛、肿胀、积液及活动受限具有较好的治疗作用。但本类药物具有较多毒副反应，而且长时间使用会产生耐药。NSAIDs的主要毒副反应包括：①胃肠道不良反应：NSAIDs的胃肠道不良反应主要表现为胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血。据美国FDA统计，服用NSAIDs 3个月的病人，胃肠道溃疡、出血和穿孔的发生率为1％～2％，服用1年的病人则发生率在2％～5％。老年人中发生有生命危险的胃、十二指肠穿孔和出血者比例更高。②肾脏不良反应：NSAIDs抑制***素合成，使得肾灌注不能得以维持，可发生水钠潴留、高血钾，甚至急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。③其他不良反应：NSAIDs还有中枢神经***、血液***、皮肤和肝脏等的不良反应，这些不良反应的发生常与剂量有关；少数病人发生过敏反应，如风疹、过敏性鼻炎、哮喘，这与剂量无关。常见的中枢神经症状有嗜睡、神志恍惚、精神忧郁等。15％的病人服用NSAIDs后可有血清转氨酶水平升高、胆红素增多、凝血活酶时间延长。血液***可出现粒细胞缺乏、恶性贫血等严重不良事件。

治疗OA的慢作用药物及软骨保护剂，包括透明质酸钠、氨基葡萄糖，以及我国自主开发的多靶点改善OA病情的Tc-MDP注射液，在延缓OA疾病进程方面有一定疗效。然而，截至目前，毋论发明或发现新的药物以完全改变和阻止该疾病，即便有效控制本病之疼痛，亦仍属国内外临床治疗的难点。

西藏地处高原，高寒缺氧是西藏高发OA的重要原因。诸多研究表明，过度的冷刺激会诱发疼痛和冷觉过敏。长期冷刺激环境下也会导致神经损伤，引起神经病理性疼痛。因此，高原OA是一种特殊类型的OA，其疼痛是炎性痛和神经病理性疼痛叠加的结果，具有显著的地域性特征。但是，目前国内外对于高原OA的治疗，包括高原OA疼痛的治疗，仍采用平原地区的治疗方法，缺乏针对高原地带的特异性诊治方案，临床疗效大打折扣。

总之，慢性疼痛的治疗目前仍是国内外临床治疗OA的难点问题。对于高原OA疼痛，更是缺乏特异性治疗方法，相关研究仍处于空白阶段。因此，寻找有效、稳定、安全的高原OA治疗方法和治疗药物，就成为当前OA研究领域中亟待解决的课题。

藏药治疗关节炎疼痛的历史已逾千年，特色鲜明，疗效确切。藏医对骨关节炎的认识，在《四部医典》(《居悉》)之第三部密诀本(门阿据)中，有“宰克”病和“种布”病两章。认为本病与居处潮湿寒冷受凉，以及寒性饮食、油脂过多有关。这种情况下会影响负责消化的龙、赤巴、培根的功能，使饮食不能化为精微而产生黄水，并由龙运至关节腔、肌肉、白脉，从而导致发病。

藏药扫罗玛尔布中药名为红景天，是生长于高海拔、高寒、温差大、无污染环境中的生命力旺盛的珍稀野生植物，是藏医的常用药和国际公认的植物适应原之一。红景天能在极其恶劣而多变的自然环境中生长，表明其具有抗寒、抗辐射等活性，也意味着它们已从遗传上适应了高寒多变的恶劣环境，具备其他植物所没有的特殊适应性物质。著名藏医经典《四部医典》、《藏药图鉴》很早就记录了红景天的功效。红景天药理活性显著，具有抗氧化、消炎、耐低温等多种药理作用。红景天苷是红景天的提取物，也是红景天发挥其作用的主要有效成分，参与对炎症信号转导通路的调控。国内研究发现，红景天具有增强小鼠耐低温的能力。健康小鼠给予高山红景天后置于-5℃冰箱中，死亡数显著降低，表明高山红景天能非常明显提高小鼠的耐寒能力。最近，通过对低温暴露下人呼吸道上皮细胞(HBE16)的研究^[10]，表明红景天苷可通过抑制瞬时受体电位melastatin8通道(TRPM8)激活，以减少因寒冷诱发的黏蛋白(MUC)产生过多的刺激来发挥其保护作用，但尚未有体内证据。

藏药恰果苏巴中药名为雪莲花，属菊科风毛菊属，始载于藏药文献《月王药物》，是西藏、新疆、青海等高原寒带地区的常用地域药物，具有散寒除湿、活血通经、抗炎、镇痛等功能。近年来，随着相关研究的不断深入，雪莲花已经成为一类抗炎镇痛的新型重要品种。一般认为，雪莲中的主要活性成分为黄酮类物质、雪莲多糖和生物碱，其中又以黄酮类为主。但关于其作用机制和靶点尚不清楚。

中国专利文献CN106620070A公开了一种治疗骨关节病变的药物组合物，由以下原料制成：艾叶、桂枝、川芎、当归、丹参、藏红花、雪莲花、红景天。中国专利文献CN104474124A公开了一种治疗风湿性关节炎药酒，由以下原料制成：雪莲花、鹿茸、红花、灵芝、红景天、枸杞、白酒。中国专利文献CN103330927A公开了一种用于治疗骨性关节炎的药物，由如下原料药制成：枸杞子、杜仲、仙茅、葛根、木瓜、骨碎补、黄芪、酸枣仁、红景天、木香、陈皮、阿胶、红花、川牛膝、鹿衔草、黑芝麻、山药、茯苓、防风、生姜、金银花、川芎、丹参、伸筋草、虎杖。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物。

本发明的第二个目的是，提供一种藏药组合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物，所述的藏药组合物由以下重量份的原料药制成：扫罗玛尔布12～18份、恰果苏巴12～18份、骨碎补12～18份、藏香草10～14份、川芎10～14份、藏黄芪8～12份。

优选地，所述的藏药组合物由以下重量份的原料药制成：扫罗玛尔布14～16份、恰果苏巴14～16份、骨碎补14～16份、藏香草11～13份、川芎11～13份、藏黄芪9～11份。

优选地，所述的藏药组合物由以下重量份的原料药制成：扫罗玛尔布15份、恰果苏巴15份、骨碎补15份、藏香草12份、川芎12份、藏黄芪10份。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的藏药组合物在制备治疗骨关节炎的药物中的应用。

所述的骨关节炎为高原膝骨关节炎。

所述的药物剂型为口服制剂。

所述的药物剂型为散剂。

本发明优点在于：

1、本发明的藏药组合物(六味巴隆散)是日喀则市人民医院中西医结合诊疗中心所发掘的藏药验方，用以治疗骨性疼痛，尤其是治疗骨关节炎疼痛，结果令人欢欣鼓舞。六味巴隆散以藏医“三因五源”理论为基础，依“君臣佐使”原理进行配伍，组成药物均为青藏高原的特色药材或道地药材，具有鲜明的民族特色和地域色彩。

2、本发明的藏药组合物中扫罗玛尔布补肾益气、化瘀通络，乃为君药；恰果苏巴温肾散寒、消肿止痛，骨碎补补肾强骨、续伤止痛，共为臣药；藏香草、川芎辛散温通，祛风湿止痹痛，并格致扫罗玛尔布寒凉之性，同为佐药；藏黄芪益气温阳，以助药力，是为使药。诸药合用，共奏散寒通络，补肾活血，蠲痹止痛之效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1藏药组合物

扫罗玛尔布15份、恰果苏巴15份、骨碎补15份、藏香草12份、川芎12份、藏黄芪10份。

实施例2藏药组合物

扫罗玛尔布12份、恰果苏巴14份、骨碎补18份、藏香草10份、川芎10份、藏黄芪10份。

实施例3藏药组合物

扫罗玛尔布13份、恰果苏巴15份、骨碎补17份、藏香草11份、川芎10份、藏黄芪10份。

实施例4藏药组合物

扫罗玛尔布14份、恰果苏巴16份、骨碎补16份、藏香草12份、川芎11份、藏黄芪9份。

实施例5藏药组合物

扫罗玛尔布15份、恰果苏巴12份、骨碎补16份、藏香草13份、川芎11份、藏黄芪9份。

实施例6藏药组合物

扫罗玛尔布16份、恰果苏巴13份、骨碎补15份、藏香草14份、川芎12份、藏黄芪11份。

实施例7藏药组合物

扫罗玛尔布17份、恰果苏巴14份、骨碎补15份、藏香草10份、川芎12份、藏黄芪11份。

实施例8藏药组合物

扫罗玛尔布18份、恰果苏巴15份、骨碎补14份、藏香草11份、川芎13份、藏黄芪12份。

实施例9藏药组合物

扫罗玛尔布14份、恰果苏巴16份、骨碎补14份、藏香草12份、川芎13份、藏黄芪12份。

实施例10藏药组合物

扫罗玛尔布15份、恰果苏巴17份、骨碎补13份、藏香草13份、川芎14份、藏黄芪8份。

实施例11藏药组合物

扫罗玛尔布16份、恰果苏巴18份、骨碎补12份、藏香草14份、川芎14份、藏黄芪8份。

实施例12散剂

实施例1-11的藏药组合物，送入粉碎机中粉碎成细末，过筛，然后将过筛后的细粉投入混合搅拌机充分混匀，获得散剂。

实施例13颗粒剂

实施例1-11的藏药组合物，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。稠膏进行喷雾干燥，得干膏细粉。将干膏细粉加入糊精，混合均匀，按常规方法制粒，干燥，制成颗粒剂。

实施例14分散片

实施例1-11的藏药组合物，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。将干膏细粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，按常规方法制粒，干燥，加入硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，按常规方法压片，制成分散片。

实施例15胶囊剂

实施例1-11的藏药组合物，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.15的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，按常规方法加入空心胶囊，制成胶囊剂。

实施例16丸剂

实施例1-11的藏药组合物，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.18的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到细粉。加入适量水或/和黄酒，制成水丸剂。或加入适量乙醇和大豆油制成软材，软材用微丸制丸机制丸，干燥，过筛，制成微丸。或以聚乙二醇为基质、二甲基硅油为冷凝液，滴制成丸，制成滴丸剂。

实施例17口服液

实施例1-11的藏药组合物，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。按常规方法取甜菊糖溶解于纯水中，加入苯甲酸钠、纯化水，与稠膏混合均匀，制成口服液。

实施例18汤液

实施例1-11的藏药组合物加水煎煮，获得汤液。

实施例19临床试验

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准

膝骨关节炎诊断符合中国《膝骨关节炎诊断治疗专家共识》中的有关标准。高原膝骨关节炎系指长期居住在青藏高原地区的膝骨关节炎患者。

1.1.2纳入标准

①诊断符合上述标准；②能够除外已经使用或正在使用的其它治疗方法的作用，包括迟发效应。

1.1.3排除标准

①已接受本病的其他治疗方法治疗者；②治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)超过正常值上限2倍，或伴有其他并发症影响疗效分析者。

1.2一般资料

72例病例均为2011年1月至2015年11月由日喀则市人民医院骨伤科、中西医结合科等科室门诊和(或)病房诊治的膝骨关节炎患者。其中男性44例，女性28例；年龄33～74岁，中位年龄56岁。

1.3治疗方法

六味巴隆散(扫罗玛尔布15克、恰果苏巴15克、骨碎补15克、藏香草12克、川芎12克、藏黄芪10克，共研细粉)，每日一剂，分三次温开水送服。3个月为一个疗程，一至二个疗程后对患者的治疗效果进行分析和评估。

1.4观察项目与方法

达到规定疗程患者参照有关文献标准评定临床疗效。

(1)膝关节疼痛：疼痛评分采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)，0分表示无痛，10分表示最痛。

(2)膝关节功能：采用Lysholm膝关节评分***对膝关节功能进行评分。该***有7项，满分100分，包括下蹲困难(5分)、跛行(5分)、疼痛(25分)、上下楼梯困难(10分)、支撑物的需求(5分)、关节不稳(25分)、有无交锁(15分)、肿胀(1O分)。分值越高关节功能越好，84分以上为正常，66～84为尚可，低于66为差。

2结果

2.1临床疗效

72例患者使用六味巴隆散治疗一至二个疗程以后，合计有63例患者较治疗前好转或明显好转，总有效率为87.5％。见表1。

表1临床疗效统计结果(例)

治疗方法	n	显效	有效	无效	总有效率
						六味巴隆散	72	28	35	9	87.5％

2.2不良反应

72例患者在服用六味巴隆散过程中，5例患者出现胃脘不适及(或)纳差(改为饭后口服该症状消失)，2例出现便秘，1例出现失眠较前加重，1例出现轻度肝功能异常(既往存在酒精性肝炎病史)。全部病例用药过程中未见明显肾功能异常及有临床意义的心电图改变。均未见严重不良事件。

实施例20动物试验

1实验材料

1.1实验动物

新西兰大白兔，100只，体重1.8～2.2kg，雌雄不限，标准饲料适应性喂养。随机分为10组，每组10只。

1.2造模方法

用戊巴比妥钠(40mg/kg剂量)麻醉，除正常组外，按照Hulth法造模。

1.3实验方法

A组：正常组。未进行造模。

B组：模型组。0.9％生理盐水灌胃，100ml/天，连续8周。

C组：壮骨关节丸。制成水溶液，水溶液灌胃，100ml/天(含壮骨关节丸10g)，连续8周。

D组：实施例1。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

E组：实施例7。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

F组：扫罗玛尔布10份、恰果苏巴9份、骨碎补10份、藏香草20份、川芎25份、藏黄芪18份。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

G组：扫罗玛尔布15份、恰果苏巴15份、骨碎补15份、藏香草12份、川芎12份、藏黄芪10份、藏红花15份、丹参12份、防风15份。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

H组：扫罗玛尔布15份、恰果苏巴15份、骨碎补15份。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

I组：扫罗玛尔布15份、骨碎补15份、藏香草12份、藏黄芪10份。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

J组：扫罗玛尔布15份、恰果苏巴15份、川芎12份。加水煎煮制得汤液，灌胃，100ml/天(相当于生药量10g)，连续8周。

1.4观察指标

血清一氧化氮(NO)含量测定：以1％硫喷妥钠麻醉，将兔仰卧于股动脉取血，静置30分钟，放入低温离心机，离心后取上面血清，按试剂盒说明书要求，检测血清NO。

关节液NO、IL-1β含量测定：实验动物处死后，无菌条件下切开关节囊，抽取关节滑液0.5ml，按试剂盒说明书要求，测定NO、IL-1β含量。

安全性检测：实验动物处死后，立即肉眼观察各组兔心、肝、肾、肺、睾丸等器官的形态。

2实验结果

2.1血清NO含量测定结果见表2。

表2血清NO含量的测定

组别	血清NO(μmol/L)
		A组	115.08±33.87
B组	160.13±50.25
		C组	126.04±26.31
D组	121.39±27.33
		E组	122.89±27.42
F组	128.37±28.93
		G组	139.41±36.11
H组	143.33±37.29
		I组	144.09±39.01
J组	146.56±38.22

2.2关节液NO含量测定结果见表3。

表3关节液NO含量的测定

组别	关节液NO(μmol/L)
		A组	31.43±6.55
B组	64.71±9.25
		C组	41.04±2.49
D组	38.74±2.33
		E组	39.13±2.41
F组	42.47±2.69
		G组	49.62±7.32
H组	51.36±8.01
		I组	53.55±7.43
J组	54.27±7.69

2.3关节液IL-1β含量测定结果见表4。

表4关节液IL-1β含量的测定

组别	关节液IL-1β(pg/ml)
		A组	13.86±2.71
B组	33.26±4.15
		C组	22.39±3.40
D组	19.48±3.11
		E组	20.17±3.37
F组	24.18±3.87
		G组	28.29±3.62
H组	30.71±3.67
		I组	29.67±3.64
J组	31.03±3.96

2.4安全性检测结果：肉眼观察兔心、肝、肺、肾、睾丸等器官无明显异常改变，切片亦未见明显病理改变。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种治疗骨关节炎疼痛的藏药组合物，其特征在于，所述的藏药组合物由以下重量份的原料药制成：扫罗玛尔布12～18份、恰果苏巴12～18份、骨碎补12～18份、藏香草10～14份、川芎10～14份、藏黄芪8～12份。

2.根据权利要求1所述的藏药组合物，其特征在于，所述的藏药组合物由以下重量份的原料药制成：扫罗玛尔布14～16份、恰果苏巴14～16份、骨碎补14～16份、藏香草11～13份、川芎11～13份、藏黄芪9～11份。

3.根据权利要求1所述的藏药组合物，其特征在于，所述的藏药组合物由以下重量份的原料药制成：扫罗玛尔布15份、恰果苏巴15份、骨碎补15份、藏香草12份、川芎12份、藏黄芪10份。

4.根据权利要求1-3任一所述的藏药组合物在制备治疗骨关节炎的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的骨关节炎为高原膝骨关节炎。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物剂型为口服制剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物剂型为散剂。