CN109419814B - 戈氏副拟杆菌用于抑制脂肪肝疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的用途，特别是一种戈氏副拟杆菌用于抑制脂肪肝疾病的用途。该戈氏副拟杆菌可降低个体血液中天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase)的含量，并能减少该个体肝脏的重量、降低肝脂肪的蓄积，以及减少肝细胞肥大的现象，因而可利用于脂肪肝疾病的治疗以及相关医药组成物的制备。
Description
技术领域
本发明是关于一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的用途，尤其是一种关于利用戈氏副拟杆菌抑制或治疗脂肪肝疾病的应用。
背景技术
所谓的「脂肪肝」是指肝脏内所蓄积的脂肪(主要为三酸甘油脂)的重量超过全肝脏重量的百分之十。虽然此蓄积是一可逆的状况，但在未改善的情形下，将可能导致肝纤维化与肝硬化，或肝功能无法正常作用的危险。脂肪肝疾病可能是由多种因素所引起，包括过量的食物或饮酒、代谢障碍(无脂蛋白血症、肝醣储积症、伟柯二氏疾病)、营养不良(营养失调、体重严重减轻、复食症候群、胃绕道手术者)、药物和毒素[胺碘酮(amiodarone)、高效能抗逆转录病毒治疗、他莫昔芬(tamoxifen)、胺基甲机叶酸(methotrexate)、糖皮质激素(glucorcorticoids)]或其他疾病(乳糜泻、C型肝炎、发炎性肠炎)。近几年来，脂肪肝疾病的发病率大幅增加，已占总人口数的10～24％，更占肥胖者中高达75％的比例。由于脂肪肝疾病与许多可预防的因素相关，因此若能藉由生活方式的改变，脂肪肝的情况即有被避免的可能。
目前，并没有特别被认定可治疗脂肪肝疾病的药物。一般是以低热量饮食、限制饮酒以及规律的运动做为治疗脂肪肝疾病的主要策略，但该些方法难以落实，而其长期运用后产生的效果也令人失望。由于此种原因，有需要找寻一种安全且有效的方式来做为治疗脂肪肝疾病的替代策略。
肠道菌群(gut microbiota)已知与许多生理功能相关，例如：能量调节、毒素中和与营养吸收。在脂肪肝疾病的患者中，发现其存有菌群改变(gut dysbiosis)的情况，但是目前仍然不清楚使用益生质(prebiotics)或益生菌调节肠道微生物群的组成是否可减缓疾病的症状和进展。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的用途，藉由戈氏副拟杆菌的作用，调整受施用者个体的生理作用，达到抑制或治疗脂肪肝疾病的目的。
为了达成前述的目的，本发明提供一种戈氏副拟杆菌用于制备治疗脂肪肝疾病医药组成物的用途。藉由对患有脂肪肝疾病个体施用该医药组成物，降低其血液中天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)的数量、减少该个体肝脏的重量、降低肝脂肪的蓄积，以及减少肝细胞的肥大现象，而达到抑制或治疗脂肪肝疾病的目的。
在本发明的一实施例中，该戈氏副拟杆菌是一活菌。
在本发明的一实施例中，该戈氏副拟杆菌的有效剂量是每日给予0.001CFUs/kg至5×1018CFUs/kg，较佳为8.7×107CFUs/kg，其给药期间可为8周。
在本发明的一实施例中，其中该医药组成物是以口服方式给予。在一实施态样中，口服时可搭配一般食物加以服用。
在本发明的一实施例中，该医药组成物进一步包括一药学上可接受的载剂。在一实施态样中，该医药组成物的剂型可为一溶液、一明胶胶囊、一软胶囊或一锭剂。
在本发明的一实施例中，该医药组成物进一步包括一选自由蛋白质、单醣、双醣、寡醣、多醣、碳水化合物、氨基酸、脂质、维他命及其任意组合所组成群组的成分。
藉由本发明戈氏副拟杆菌用于制备治疗脂肪肝疾病医药组成物的用途，可利用戈氏副拟杆菌调整个体的生理作用，降低其血液中的天冬氨酸转氨酶，并减少该个体肝脏的重量、肝脂肪的蓄积以及肝细胞的肥大，而提供一种创新的抑制或治疗脂肪肝疾病的策略。
以下将进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
附图说明
图1是本发明实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)对正常饮食(chow)以及高脂饮食肥胖的小鼠(high-fat diet，HFD)其血液中天冬氨酸转氨酶影响的结果图；
图2是本发明实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)对正常饮食(chow)以及高脂饮食肥胖的小鼠(high-fat diet，HFD)其肝脏重量影响的结果图；
图3是本发明实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)对正常饮食(chow)以及高脂饮食肥胖的小鼠(high-fat diet，HFD)作用后肝脏中脂肪蓄积的切片影像图；
图4是本发明实施例的戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)对正常饮食(chow)以及高脂饮食肥胖的小鼠(high-fat diet，HFD)作用后肝细胞大小变化的切片影像图。
具体实施方式
定义
本文所述的「有效剂量」是表示能降低哺乳动物或人类其血液中天冬氨酸转氨酶含量，或减少其肝脏重量、降低肝脂肪蓄积，以及减少肝细胞肥大所需戈氏副拟杆菌的数量。有效剂量依所治疗的生物种类或个体差异而可能不同，但可藉由例如剂量递增试验(dose escalation)以实验决定其有效剂量。
本文中所使用数值为近似值，所有实验数据皆表示在20％的范围内，较佳为在10％的范围内，最佳为在5％的范围内。
本发明提供一种以戈氏副拟杆菌用于制备治疗肝脂肪疾病医药组成物的用途。以下实验显示本发明的戈氏副拟杆菌对血液中天冬氨酸转氨酶含量、肝脏重量、肝脂肪蓄积，以及肝细胞大小变化的效用。一般而言，每日给予哺乳动物或人类本发明的戈氏副拟杆菌的剂量为0.001CFUs/kg至5×1018CFUs/kg，详细说明如下。
戈氏副拟杆菌菌株
本发明实施例中所用细菌是戈氏副拟杆菌(P.goldsteinii)ATCC BAA-1180菌株，购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)。该细菌以硫乙醇酸盐(thioglycollate)液体培养基，以及10％二氧化碳、10％氢气、及80％氮气的无氧环境(DG250Anaerobic Workstation，Don Whitley Scientific，英国)下培养。
实施例1戈氏副拟杆菌对高脂饮食诱导肥胖小鼠的血液中天冬氨酸转氨酶含量的影响
首先将8周龄C57BL/6Narl雄性小鼠，分为喂食标准饲料(能量来源13.5％为脂肪；LabDiet 5001、LabDiet，美国)的正常饮食鼠作为对照组，以及喂食高脂肪含量饲料(能量来源60％为脂肪；TestDiet 58Y1、TestDiet，美国)的高脂饮食鼠作为实验组。各组每天以胃内灌食方式分别给予200μl的戈氏副拟杆菌ATCC BAA-1180菌株(2×106CFUs)或磷酸盐缓冲液，持续8周(n＝10，代表每组各有10只小鼠)。前述小鼠各组分别标示为正常饮食鼠+磷酸盐缓冲液、正常饮食鼠+P.goldsteini、高脂饮食鼠+磷酸盐缓冲液、以及高脂饮食鼠+P.goldsteini。
喂食8周后，以生化分析仪器(日立7080、日立、日本)检测每组小鼠血液中的天冬氨酸转氨酶含量，其结果如图1所示。实验结果的数据以平均值±标准偏差显示，并以单变量变异数分析(one-way ANOVA)及Bonferroni氏事后检定(Bonferroni post hoc test)进行统计分析(**<0.01)。
请参见图1，图1是本发明实施例的戈氏副拟杆菌对正常饮食以及高脂饮食肥胖的小鼠其血液中天冬氨酸转氨酶影响的结果图。由图中可知，相较于正常饮食鼠，高脂饮食鼠于喂食8周后其血液中的天冬氨酸转氨酶要高得多，但若于高脂饮食鼠中同时给予戈氏副拟杆菌，相较于仅给予磷酸盐缓冲液的高脂饮食鼠，却有显著降低其血液中天冬氨酸转氨酶的效果。因此，藉由本实施例可证实戈氏副拟杆菌具有降低个体血液中天冬氨酸转氨酶的效果。
实施例2戈氏副拟杆菌对高脂饮食诱导肥胖小鼠肝脏重量的影响
如前述实施例1准备8周龄C57BL/6Narl雄性小鼠，分组并进行喂食，其各组亦分别为正常饮食鼠+磷酸盐缓冲液、正常饮食鼠+P.goldsteini、高脂饮食鼠+磷酸盐缓冲液、以及高脂饮食鼠+P.goldsteini。
喂食8周后，取出各组小鼠的肝脏秤重，其结果如图2所示。实验结果的数据以平均值±标准偏差显示，并以单变量变异数分析(one-way ANOVA)及Bonferroni氏事后检定(Bonferroni post hoc test)进行统计分析(**<0.01)。
请参见图2，图2是本发明实施例的戈氏副拟杆菌对正常饮食以及高脂饮食肥胖的小鼠其肝脏重量影响的结果图。由图中可知，相较于正常饮食鼠，高脂饮食鼠于喂食8周后的肝脏重量要高得多，但若于高脂饮食鼠中同时给予戈氏副拟杆菌，相较于仅给予磷酸盐缓冲液的高脂饮食鼠，却能显著减少其肝脏的重量。因此，藉由本实施例可证实戈氏副拟杆菌具有降低个体肝脏重量的效果。
实施例3戈氏副拟杆菌对高脂饮食诱导肥胖小鼠脂肪蓄积的影响
如前述实施例1准备8周龄C57BL/6Narl雄性小鼠，分组并进行喂食，其各组亦分别为正常饮食鼠+磷酸盐缓冲液、正常饮食鼠+P.goldsteini、高脂饮食鼠+磷酸盐缓冲液、以及高脂饮食鼠+P.goldsteini。
喂食8周后，取出各组小鼠的肝脏冷冻后，以6μm厚度切片，并以油红O(Sigma，美国)染色，组织部分以苏木精对比染色1分钟，之后以光学显微镜观察，标尺为100μm，其结果如图3所示。
请参见图3，图3是本发明实施例的戈氏副拟杆菌对正常饮食以及高脂饮食肥胖的小鼠作用后肝脏中脂肪蓄积的切片影像图。由图中可知，相较于正常饮食鼠，高脂饮食鼠于喂食8周后的脂肪蓄积增加不少，但若于高脂饮食鼠中同时给予戈氏副拟杆菌，相较于仅给予磷酸盐缓冲液的高脂饮食鼠，却能显著减少其脂肪的蓄积。因此，藉由本实施例可证实戈氏副拟杆菌具有降低个体脂肪蓄积的效果。
实施例4戈氏副拟杆菌对高脂饮食诱导肥胖小鼠肝细胞大小的影响
如前述实施例1准备8周龄C57BL/6Narl雄性小鼠，分组并进行喂食，其各组亦分别为正常饮食鼠+磷酸盐缓冲液、正常饮食鼠+P.goldsteini、高脂饮食鼠+磷酸盐缓冲液、以及高脂饮食鼠+P.goldsteini。
喂食8周后，取出各组小鼠的肝脏冷冻后，以6μm厚度切片，并以苏木精与伊红(H&E)染色，之后以光学显微镜观察，标尺为100μm，每一小鼠撷取4～5张影像，其结果如图4所示。
请参见图4，图4是本发明实施例的戈氏副拟杆菌对正常饮食以及高脂饮食肥胖的小鼠作用后肝细胞大小变化的切片影像图。由图中可知，相较于正常饮食鼠，高脂饮食鼠于喂食8周后的肝细胞增大，但若于高脂饮食鼠中同时给予戈氏副拟杆菌，相较于仅给予磷酸盐缓冲液的高脂饮食鼠，却能显著减少其肝细胞的增大。因此，藉由本实施例可证实戈氏副拟杆菌具有降低个体肝细胞肥大的效果。
由上述图1至图4的结果可证实戈氏副拟杆菌对高脂饮食诱导肥胖小鼠具有抑制脂肪肝疾病的功效。由该些结果计算可知，戈氏副拟杆菌在8周间产生抑制小鼠(平均体重为23g)脂肪肝疾病所需的每日剂量为8.7×107CFUs/kg。经由换算，以平均体重为70kg的人类而言，要产生类似的效果，戈氏副拟杆菌每日所需的总剂量约为6.1×109CFUs/个体。
实施例5戈氏副拟杆菌对高脂饮食诱导肥胖小鼠血液生化指标的影响
本实施例进一步检测戈氏副拟杆菌对小鼠血液生化指数的影响，其结果如表1所示。该血液生化指数包括用于评估肝功能的天冬胺酸转氨酶(AST)与丙胺酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)含量以及用于评估肾功能的血液中尿素氮(blood ureanitrogen)与肌酸酐(creatinine)含量，其测定是利用Hitachi 7080生化分析仪(Hitachi，日本)。依据表1，正常饮食鼠+磷酸盐缓冲液与正常饮食鼠+P.goldsteini二组小鼠的血液生化指数并没有显著差异，显示施予戈氏副拟杆菌不会影响小鼠的肝功能及肾功能。
表1以戈氏副拟杆菌处理的小鼠的肝、肾功能分析
表1的数据是三重复实验的结果(各组n＝14～16)
利用本发明实施例的戈氏副拟杆菌于抑制或治疗脂肪肝疾病时，可以口服方式给药。其给药时可与一般食物一同食用，因此制备包含戈氏副拟杆菌医药组成物时，该医药组成物可进一步包括蛋白质、单醣、双醣、寡醣、多醣、碳水化合物、氨基酸、脂质、维他命或其任意组合的成分。
此外，于制备包含本发明实施例的戈氏副拟杆菌的医药组成物时，亦可进一步加入所属技术领域所熟知的载剂或其他辅剂。而其剂型，可为但不限于溶液、明胶胶囊、软胶囊或锭剂。同时，本发明实施例的戈氏副拟杆菌或包含其他成分的医药组成物，亦可添加于食品、保健食品或膳食补充品中。
藉由上述试验可知，本发明实施例所提供一种戈氏副拟杆菌用于制备治疗脂肪肝疾病医药组成物的用途，可利用戈氏副拟杆菌所具有降低动物或人类血液中天冬氨酸转氨酶含量、减少肝脏的重量、降低肝脂肪的蓄积，以及减少肝细胞肥大的功效，应用于脂肪肝疾病的治疗以及相关医药组成物的制备。
Claims (8)
1.一种戈氏副拟杆菌（ Parabacteroides goldsteinii ） 用于制备治疗脂肪肝疾病医药组成物的用途，所述戈氏副拟杆菌的保藏编号为ATCC BAA-1180。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述戈氏副拟杆菌是活菌。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组成物进一步包括药学上可接受的载剂。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述医药组成物的剂型是溶液、软胶囊或锭剂。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述医药组成物的剂型是明胶胶囊。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组成物进一步包括选自由蛋白质、寡糖、多糖、氨基酸、脂质、维他命及其任意组合所组成群组的成分。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组成物进一步包括选自由单糖、双糖及其组合所组成群组的成分。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述医药组成物进一步包括碳水化合物。
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