CN106220590B - 结合sigma-1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

结合sigma-1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供结合sigma‑1(σ1)受体的四羟基糠基哌嗪类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构通式如式(I)所示：其中，R为F、18F、I或‑OCH2CH2F。本发明的四羟基糠基哌嗪类σ1受体的配体化合物对于σ1受体具有适宜亲和力和选择性，是为数不多的具有纳摩尔数量级亲和力和低脂溶性的σ1受体配体之一。当式(I)化合物中R基团为18F时，经过对[18F]氟苯甲醛两步标记18F，具有较高的标记率，高的放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于PET显像的示踪剂，具有广阔的临床应用前景。

Description

结合sigma-1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物、其制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及放射性药物化学及核医学技术领域，具体地说，涉及一种结合sigma-1(σ1)受体的四羟基糠基哌嗪类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
sigma(σ)受体是不同于阿片受体的一种新型受体，包括sigma-1(σ1)和sigma-2(σ2)两种亚型。σ1受体在脑及周围器官如心脏、脾、肾、肝、卵巢、睾丸、胎盘等表达较高。其中，σ1受体在中枢神经***的高表达及作用，也使得σ1受体与早老性痴呆、抑郁症、中风、药物成瘾等多种中枢神经***疾病的治疗与诊断有关。以阿尔兹海默症(AD)为例，Jansen等人通过对死后AD病人的大脑进行放射性自显影，发现σ1受体在海马区的表达显著降低，而随后日本科学家通过对5名AD病人及5名健康年长人士的大脑进行[11C]SA4503的PET显像结果也显示了早期AD患者σ1受体的缺失，而多种σ1受体的激动剂被证实对AD症状具有缓解作用。此外，σ1受体在非小细胞肺癌及***癌中也存在高表达。因此，除了对σ1受体配体药效团的研究，借助正电子发射计算机断层显像(PET)对活体脑内的σ1受体分布进行成像也成为药物研发、病理研究和临床诊断的重要手段。
目前，进入临床试验阶段的σ1受体PET显像剂的研究仅有碳-11标记的SA4503。但由于C-11核素半衰期(T1/2＝20min)较短，其运输受到限制，需使用在线加速器，制约了其发展；而18F由于其具有适宜的半衰期(T1/2＝109min)，制备方便，且同样可用于PET无创、定量分析等优良性质，因此研究具有适宜亲和性及选择性，且在生物体内代谢性质优良的18F标记的σ1受体PET显像剂具有重要的临床应用前景和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的结合sigma-1(σ1)受体的四羟基糠基哌嗪类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的是提供上述四羟基糠基哌嗪类化合物在制备PET显像剂中的应用。
为了实现本发明目的，本发明提供的结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物，所述化合物的结构通式如式(I)所示：
其中，R为F、18F、I或-OCH2CH2F。
本发明还提供所述的化合物制备方法，当R为F、I或-OCH2CH2F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物与四羟基糠基哌嗪溶于乙腈溶液中，加入碳酸钾和碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得；
其中，R为F、I或-OCH2CH2F。
当R为F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物200-210mg与四羟基糠基哌嗪227mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾190mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。
当R为-OCH2CH2F时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物250-260mg与四羟基糠基哌嗪330mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾231mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。
当R为I时，所述化合物的制备方法为：将式(II)化合物230-240mg与四羟基糠基哌嗪111mg溶于10-50mL乙腈溶液中，加入碳酸钾107mg及痕量碘化钾，78-80℃搅拌回流过夜即得。
前述方法还包括将反应产物过滤后旋去乙腈，过硅胶柱进行纯化的步骤。纯化使用的淋洗剂为二氯甲烷和甲醇的混合液；优选二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1。
本发明中所述痕量碘化钾是指1-2mg碘化钾。
将上述制备的四羟基糠基哌嗪类化合物用放射性核素标记，可制成用于PET显像的示踪剂。
当R为18F时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
S1、将4mg式(III)化合物溶于0.6-0.8mL二甲基亚砜与干燥后的18F-混合，140-145℃加热2.5-3min，反应液经稀释后过C18柱，用1-1.2mL二甲基亚砜淋洗后得到对[18F]氟苯甲醛；
S2、将对[18F]氟苯甲醛和四羟基糠基哌嗪溶于二甲基亚砜中，加入乙酸及NaBH3CN，40-110℃反应3-5min即得。
其中，S1中所述18F-为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F-]混合物，放射性活度10-1000mCi。
本发明还提供所述结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物在制备PET显像剂/示踪剂中的应用。
本发明进一步提供由所述结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物制备的PET显像剂。
本发明提供的四羟基糠基哌嗪类σ1受体的化合物对于σ1受体具有适宜亲和力和选择性，是为数不多的具有纳摩尔数量级亲和力和低脂溶性的σ1受体配体之一。当式(I)化合物中R基团为18F时，经过对[18F]氟苯甲醛两步标记18F，具有较高的标记率，高的放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于PET显像的示踪剂，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为本发明注射实施例5中18F标记的实施例4化合物后30min，该化合物在大鼠脑中的体内放射性自显影(0.4mL,24.6MBq)结果。(A)嗅球；(B)伏隔核；(C)大脑皮层；(D)纹状体；(E)扣带皮层；(F)颞叶皮层听觉区；(G)海马；(H)丘脑；(I)下丘脑；(J)中脑；(K)红核；(L)初级听觉皮层；(M)松果体；(N)纹状皮层；(O)脑桥；(P)蚓小叶；(Q)旁中央小叶；(R)延髓。
图2为本发明注射18F标记的实施例4化合物后30min，该化合物在SAMP8及SAMR-1小鼠脑中的体内放射性自显影(0.1mL,10.0MBq)结果。(a)嗅球；(b)纹状体；(c)丘脑；(d)小脑；(e)皮层；(f)海马。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的合成(R为F)
将四羟基糠基哌嗪(227mg,1.33mmol)，对氟溴苄(208mg,1.10mmol)，K2CO3(190mg,1.37mmol)，催化剂量(1-2mg)的KI溶解在CH3CN(35mL)中，80℃搅拌回流过夜，过滤旋去乙腈，经200–300目的硅胶柱纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1:20(体积比)作为淋洗剂，得到淡黄色液体203mg(产率66％)。产物结构经核磁共振分析和高分辨质谱检测，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.20(m,2H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),4.07–3.97(m,1H),3.90–3.81(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.45(s,2H),2.67–2.37(m,10H),2.03–1.91(m,1H),1.89–1.77(m,2H),1.52–1.41(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.94(d,JC-F＝243Hz),130.60,114.90,109.94,77.17,68.08,63.31,62.16,53.70,52.79,30.38,25.36.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–116.50.ESI-MS:[M+H]+(m/z):279.1864；calcd 279.1873。
合成路线如下：
实施例2结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的合成(R为-OCH2CH2F)
将对氟氧乙基苄溴(260mg,1.12mmol)，四羟基糠基哌嗪(330mg,1.34mmol)和K2CO3(231mg,1.67mmol)，催化剂量(1-2mg)的KI溶解在CH3CN(35mL)中，80℃搅拌回流过夜，过滤旋去乙腈，经200–300目的硅胶柱纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1:20(体积比)作为淋洗剂，得到淡黄色液体300mg(产率83％)。产物结构经核磁共振分析和高分辨质谱检测，结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),4.67(dt,J＝47.5,4.1Hz,2H),4.11(dt,J＝28.0,4.1Hz,2H),4.04–3.95(m,1H),3.83–3.74(m,1H),3.70–3.61(m,1H),3.43(s,2H),2.73–2.27(m,10H),1.98–1.85(m,1H),1.83–1.72(m,2H),1.49–1.33(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.66,130.60,129.73,114.33,81.88(d,JC-F＝169Hz),76.19,68.11,67.09(d,JC-F＝20Hz),62.91,61.96,53.25,52.20,30.29,25.26.ESI-MS:[M+H]+(m/z):323.2127；calcd 323.2129。
合成路线如下：
实施例3结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的合成(R为I)
将对碘溴苄(234mg,0.78mmol)，四羟基糠基哌嗪(111mg,0.65mmol)，K2CO3(107mg,0.65mmol)催化剂量(1-2mg)的KI溶解在CH3CN(35mL)中，80℃搅拌回流过夜，过滤旋去乙腈，经200–300目的硅胶柱纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1:30(体积比)作为淋洗剂，得到淡黄色固体259mg(产率63％)。产物结构经核磁共振分析和高分辨质谱检测，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),4.07–3.97(m,1H),3.84–3.77(m,1H),3.73–3.63(m,1H),3.39(s,2H),2.70–2.38(m,10H),2.00–1.89(m,1H),1.87–1.73(m,2H),1.48–1.34(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.55,137.23,131.08,92.45,76.11,68.15,62.91,62.09,53.45,52.32,30.23,25.27.ESI-MS:[M+H]+(m/z):387.0929；calcd 387.0927。
合成路线如下：
实施例4 18F标记的结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的合成
包括以下步骤：
(1)将4mg式(III)化合物溶于0.6mL二甲基亚砜与干燥后的18F-混合，140℃加热2.5min，反应液经稀释后过C18柱，用1mL二甲基亚砜淋洗后得到对[18F]氟苯甲醛；
其中，所述18F-为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F-]混合物，放射性活度约10mCi。
(2)将对[18F]氟苯甲醛和四羟基糠基哌嗪溶于二甲基亚砜中，加入乙酸及NaBH3CN，110℃反应3-5min，反应结束后，冷却至室温，测定放射性活度，通过HPLC进行产物的分离纯化。采用Venusil MP C18,250×10mm分析柱(Agela公司)。HPLC条件为：采用二元梯度淋洗(15％B，体积分数)，A相为50mM NaH2PO4水溶液，B相为乙腈溶液。通过HPLC分离纯化，鉴定其放射化学纯度大于99％，标记率为20％–30％。
合成路线如下：
实施例5结合σ1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物的性能
本实施例中涉及的σ1受体配体及相应的18F标记的化合物由实施例1-4制备。
1.放射性配体受体竞争结合实验(Ki值测定):σ受体配体化合物对σ受体的体外亲和力采用放射性配体受体竞争结合分析方法测定。对σ1受体的亲和力采用大鼠脑皮质膜蛋白和(+)-[3H]pentazocine进行测定；对σ2受体的亲和力采用大鼠肝膜蛋白和[3H]DTG，在10μM dextrallorphan存在的条件下进行测定,且[3H]DTG的非特异性结合用100μM氟哌啶醇测定。
1)取10-12只大鼠脑皮层称重，匀浆，用淋洗缓冲液冲洗后离心(15000rpm)移除上清液后再加淋洗缓冲液洗涤后离心，重复5-6次，除掉脑中血液等，配成1g组织/10mL结合缓冲液的匀浆液，分成5mL/管冷冻备用。而大鼠的肝作为σ2受体材料，制备方法类似。
2)取5mL冷冻组织在冰上解冻后，用缓冲溶液(50mM Tris–HCl,pH 7.4，21℃)洗涤两次后配制成12mL溶液备用。
3)将待测化合物溶于DMSO中，配成10-2M的溶液，然后用缓冲液稀释配制成10-4至10-10连续稀释的溶液。
3)在硅胶玻璃管中分别加入200μL膜蛋白，700μL待测化合物的溶液，100μL的放射性配体，非特异性结合试剂采用0.1mM氟哌啶醇。该竞争结合实验的孵育温度为22℃，孵育时间为120min。
4)用细胞收集器分离蛋白-配体复合物和游离的放射性配体，然后测定与膜蛋白结合的放射性配体的放射性活度。
实验重复三次，用迭代非线性曲线拟合法得出使放射性配体与受体结合量减少一半所需化合物的浓度(IC50值)，应用Cheng-Prusoff方程，由IC50值计算得出抑制常数(Ki值)。通过放射性配体受体结合分析实验对化合物进行σ1受体和σ2受体的抑制常数的测定。通过竞争结合曲线求得上述化合物抑制放射性配体与σ1受体或σ2受体结合一半时所需的浓度IC50值。通过Cheng-Prusoff方程(1)计算得出化合物对σ1受体和σ2受体的Ki值。
上式中，[LT]为放射性配体的浓度，Kd为放射性配体与受体结合的平衡解离常数，Kd可通过Scatchard法求得，由上述的Kd和IC50值，可应用上式计算出各配体的Ki值，计算结果见表1。
表1受体配体对σ1受体和σ2受体的抑制常数
通过上述的竞争结合实验结果可知，实施例1和4的化合物对于σ1受体具有适宜的亲和性(在纳摩尔数量级,Ki(σ1)＝3.70nM)和选择性，是较少数报道的具有纳摩尔数量级亲和性及低脂溶性的用于PET显像的σ1受体示踪剂。即，实施例1制备的四羟基糠基哌嗪类配体及实施例4制备的放射性标记化合物，有潜力发展为适用于临床的σ1受体配体PET显像的探针。
2.实施例4制备的18F标记的四羟基糠基哌嗪类化合物的体外生物评价
2.1脂水分配系数的测定
采用摇瓶法测定；准备等体积的PBS缓冲液(0.05M,pH＝7.4)以及正辛醇，将其混合均匀后放置过夜待用。取3.0mL PBS溶液及3.0mL正辛醇于离心管中，向其中加入将HPLC分离纯化后的18F标记的实施例4化合物(3.0MBq,10μL)，涡旋3分钟，然后4000rpm离心5分钟。取100μL PBS缓冲液和100μL正辛醇溶液，利用γ-counter测其放射性计数，计算logD7.4。取上述2.0mLPBS缓冲液以及2.0mL正辛醇于新的离心管中，加入1.0mL PBS缓冲液以及1.0mL正辛醇，重复以上步骤两次，取100μL PBS缓冲液和100μL正辛醇溶液，利用γ-counter测其放射性计数，计算logD7.4。直到测得的每次logD7.4值一致为止，D的计算公式为：
D＝(放射性示踪剂在1mL正辛醇中的计数)/(放射性示踪剂在1mL PBS缓冲液中的计数)
以上实验重复三次，测得18F标记的实施例4化合物的logD7.4＝0.76±0.01，说明18F标记的实施例4化合物具有较低的脂溶性，有望在生物分布中有效降低非特异性结合。
2.2生理盐水及小鼠血清中的稳定性
将HPLC分离纯化后的18F标记的实施例4化合物(0.5MBq,100μL)加入到900μL生理盐水或100μL小鼠血清中，室温放置两小时后，用HPLC进样分析，采用Venusil MP C18，250×4.6mm分析柱(Agela公司)，HPLC鉴定的条件为，采用二元梯度淋洗(25％B，体积分数)，A相为50mM NaH2PO4水溶液，B相为乙腈溶液，鉴定其放射化学纯度。两小时后，HPLC检测得到其在生理盐水或者小鼠血清中稳定存在，放射化学纯度均>99％。
3.18F标记的实施例4化合物的体内生物评价
3.1 18F标记的实施例4化合物在小鼠体内的正常分布
取30只正常ICR雄性小鼠(22–25g)，于尾静脉注射0.1mL 18F标记的实施例4化合物(约185kBq)，分别于注射后2min、15min、30min、1h、2h，断头处死，取脑、血、心、肝、脾、肺、肾、小肠、胃、肉、等组织，称重并测定其放射性计数。每个脏器中的放射性百分剂量通过比较适度稀释的注射剂量计算，数据表示为每克脏器中的放射性百分剂量(％ID/g)。结果见表2。
表2 18F标记的实施例4化合物在正常小鼠体内的分布(％ID/g,mean±SD，n＝5)
*表示为％ID/器官。
3.2 18F标记的实施例4化合物在小鼠体内的抑制实验
取20只正常ICR雄性小鼠(22–25g)，于尾静脉提前注射0.1mL SA4503溶液(5μmol/kg)，5min后注射0.1mL 18F标记的实施例4化合物(约185kBq)，分别于注射后15min、30min、1h断头处死，取脑、血、心、肝、脾、肺、肾、小肠、胃、肉等组织，称重并测定其放射性计数。每个脏器中的放射性百分剂量通过比较适度稀释的注射剂量计算，数据表示为每克脏器中的放射性百分剂量(％ID/g)。结果见表3。
从表3可以看出，18F标记的实施例4化合物能够快速穿过血脑屏障，在脑中初始摄取值较高(2min时摄取值12.75±0.79％ID/g)，注射后1小时内滞留效果较好，120min时摄取降低(5.40±0.62％ID/g)，优于目前报道的其他σ1受体配体的生物分布数据，克服了放射性核素标记的σ1受体配体代谢较慢的缺陷。同时，在SA4503抑制实验中，SA4503能够很好地抑制该化合物在脑内的摄取(15min抑制了79％，30min抑制了88％，60min抑制了86％)，说明该化合物在脑内能够高效特异地与σ1受体结合，同时在σ1受体表达较高的脾、肺中也得到较高的抑制。18F标记的实施例4化合物在脑中有高的脑/血比，脑/血比值在15min、30min、1h、2h分别是22.32、21.16、19.74、14.21，化合物能在脑内缓慢地清除。同时，注射18F标记的实施例4化合物后2小时，示踪剂在骨的摄取值无明显变化，说明化合物在体内无明显脱氟现象。
表3 18F标记的实施例4化合物在正常小鼠体内的抑制(％ID/g,mean±SD，n＝5)
*表示为％ID/器官。
3.3 18F标记的实施例4化合物在大鼠脑中的体内放射性自显影实验
取正常Spraque-Dawley大鼠(雄性，8-9周，220-250g)，尾静脉注射18F标记的实施例4化合物(0.4mL,24.6MBq)，于注射后30min断颈处死，快速取出全脑，放入液氮中冷却3-5min，待颜色发白后，取出放入冷冻切片机中，固定冷却30min。从大脑向小脑取冠状切片(20μm)。切片干燥后，放在磷屏上曝光2h。再放入放射自显影仪中进行成像分析。实验结果见图1。
从图1可以看出，18F标记的实施例4化合物在σ1受体高表达的皮层(包括大脑皮层、扣带皮层、颞叶皮层听觉区、纹状皮层)、下丘脑、丘脑、海马、小脑及延髓有较高浓集。而在σ1受体中度表达的纹状体等组织摄取较少。表明18F标记的实施例4化合物在正常大鼠脑内分布与σ1受体的表达基本一致，可发展成为一类非常有应用前景的用于PET显像的σ1受体脑显像剂。
3.4 18F标记的实施例4化合物在早衰性痴呆鼠模型脑中的体内放射性自显影实验
SAMP8小鼠是由日本京都大学Takeda教授实验组在1970年培育的，以早期出现快速老化并伴有显著的学习和记忆能力障碍为特征。取3月龄SAMP8小鼠及同月龄抗衰老SAMR-1小鼠作为对照，尾静脉注射18F标记的实施例4化合物(0.1mL,10.0MBq)，于注射后30min断颈处死，快速取出全脑，放入冷冻切片机中，固定冷却30min。取矢状切片(20μm)，切片干燥后，放在磷屏上曝光2h。再放入放射自显影仪中进行成像分析。实验结果见图2。
从图2可以看出，18F标记的实施例4化合物在SAMR-1小鼠中的分布与SD大鼠分布类似，即该化合物在σ1受体高表达的皮层(包括大脑皮层、扣带皮层、颞叶皮层听觉区、纹状皮层)、下丘脑、丘脑、海马、小脑及延髓有较高浓集。而在早衰性SAMP8小鼠中，放射性在皮层、纹状体、丘脑、海马、小脑中的浓集明显降低。表明18F标记的实施例4化合物有望在阿尔兹海默等神经退行性疾病中得到应用。
以上实验结果表明，18F标记的四羟基糠基哌嗪类σ1受体配体对于σ1受体具有适宜亲和力和选择性，经过18F标记，得到了具有较高的标记率，高的放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于PET显像的示踪剂，具有广阔的临床应用前景。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.结合sigma-1受体的四羟基糠基哌嗪类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式如式(I)所示：
其中，R为18F。
2.权利要求1所述的化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将4mg式(III)化合物溶于0.6-0.8mL二甲基亚砜与干燥后的18F-混合，140-145℃加热2.5-3min，反应液经稀释后过C18柱，用1-1.2mL二甲基亚砜淋洗后得到对[18F]氟苯甲醛；
S2、将对[18F]氟苯甲醛和四羟基糠基哌嗪溶于二甲基亚砜中，加入乙酸及NaBH3CN，40-110℃反应3-5min即得；
其中，S1中所述18F-为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F-]混合物，放射性活度10-1000mCi。
3.权利要求1所述化合物在制备PET显像剂中的应用。
4.由权利要求1所述化合物制备的PET显像剂。
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