CN109394703A - 人参皂苷Rk3静脉注射制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可用于静脉注射的人参皂苷Rk3制剂，该制剂包括人参皂苷Rk3注射液和人参皂苷Rk3冻干粉针剂。其中人参皂苷Rk3注射液制备时的助溶剂包含NaCl和葡萄糖，并辅以加热；人参皂苷Rk3冻干粉针剂中助溶剂为β‑环糊精。该人参皂苷Rk3注射液和粉针剂提高了人参皂苷Rk3的生物利用度和功效。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用于静脉注射的人参皂苷Rk3制剂及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
人参是一种药用价值很高的传统中药材，其在东方国家的药用历史已有数千年，具有强身健体，益智，明目，安神等多种功效。人参皂苷是人参的标志性成分，是由皂苷元与糖相联构成的糖苷类化合物，含量约4%。多项实验研究表明，人参皂苷因为具有较高的抗癌活性，备受人们关注，一些学者对其在动物体内和体外抗肿瘤效果均作了一定的研究，他们通过抑制癌细胞生长，促进癌细胞凋亡，抑制侵袭和转移，自噬，抑制血管新生，阻滞细胞周期，代谢产物抗癌，抗耐药作用及联合用药，氧化应激等方式，有效抑制肿瘤的进一步恶化，取得了很好的效果，并且有部分皂苷在中国已经被作为商用药品和保健品。
人参皂苷Rk3是一种三醇组稀有人参皂苷。人参皂苷Rk3极性比人参皂苷Rg1和人参皂苷Rh1都小，根据极性越小活性越高的研究经验，人参皂苷Rk3应该具有很高的生物活性和药理活性。并且相关文献中也多次指出人参皂苷Rk3具有保护心肌细胞，抗肝脏肿瘤细胞增殖作用，并且具有免疫调节功能、抗血小板凝集作用和抗恶性细胞增值作用。目前市面上以皂苷制成的药剂主要有血塞通胶囊、血塞通片、血塞通注射液等，这些药剂主要采用的是三七总皂苷为原料。而三七总皂苷为多靶点药物，药物中的各种皂苷成分、比例都不同，必会导致总皂苷注射剂在药效上有所差异，并且高浓度的皂苷注射液性质非常不稳定，导致其保质周期都较短。同时，作为一个复杂的成分，尽管对杂质的去除方法也不断的跟进，提取物的纯度也越来越高，但是临床上总皂苷注射剂的不良反应仍然无法避免。对于市售的三七总皂苷粉针剂来说，存在溶解速度慢，必须用乙醇类的专用助溶剂进行溶解后使用，从而限制了部分乙醇过敏者使用，而且还易造成污染。
发明内容
本发明目的是提供一种使用方便，可用于静脉注射的人参皂苷Rk3制剂及制备方法。
本发明实现过程如下：
人参皂苷Rk3静脉注射制剂，采取以下方法制备得到：助溶剂为NaCl和葡萄糖并辅以加热制备得到人参皂苷Rk3注射液，或助溶剂为β-环糊精制备得到人参皂苷Rk3冻干粉针剂。
在制备人参皂苷Rk3注射液时，将纯化后的人参皂苷Rk3单体溶解于1.5～3%的NaCl水溶液中，超声：2s/2s～5s/5s，5～10min；向此溶液中继续添加高浓度的葡萄糖水溶液，使葡萄糖的终浓度为4%～6%，加热，温度为60℃～100℃，超声：2s/2s～5s/5s，10～15min，使人参皂苷Rk3完全溶解；溶解后的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，冷却，灌装，得人参皂苷Rk3注射液。其水溶性以人参皂苷人参皂苷Rk3的含量计算，测定方法为硫酸香草醛比色法，经过此法制备出来的人参皂苷Rk3注射液的溶解度比直接用0.9% NaCl溶解的人参皂苷Rk3水溶液的溶解度高6倍。
制备过程中，NaCl水溶液浓度优选为1.8%，加热温度优选为80℃～100℃，更优选为90℃；人参皂苷Rk3单体与NaCl和葡萄糖总溶液的质量体积比（g/ml）为1:40～1:100，更优选为1:50。
制备人参皂苷Rk3冻干粉针剂时，配置15%～25%的β-环糊***溶液，控制温度为80～90℃，快速搅拌使β-环糊***溶液处于均匀状态，加入纯化后的人参皂苷Rk3单体，调节pH至5.5～6.0，继续搅拌，冷却，0.22μm的微孔滤膜过滤后，真空冷冻干燥冻干即可。
上述制备人参皂苷Rk3冻干粉针剂时，β-环糊***溶液浓度为15%～25%，优选为20%；人参皂苷Rk3与β-环糊精的质量比为1:25～1:10。
本发明的研究人员针对总皂苷注射剂的诸多缺点，一方面采用自制纯化后的人参皂苷单体Rk3作为注射液和粉针剂的原料药，同时对注射液和粉针剂的制备工艺进行改进，提出此发明。该人参皂苷Rk3粉针剂和注射液的工艺不仅解决市面上现有皂苷粉针剂由于成分复杂造成的药效差异以及保质期短的问题，同时提高了该注射液和粉针剂中皂苷的溶解度，使用时不再需要用乙醇等专用助溶剂进行溶解，使用不便，并且适用于乙醇过敏的患者。本发明制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产。
附图说明
图1 人参皂苷Rk3注射液与普通的0.9% NaCl溶解的人参皂苷Rk3溶液溶解效果对比图；
图2 人参皂苷Rk3粉针剂及其用0.9% NaCl溶解下的状态；
图3 0.9%人参皂苷Rk3注射液对NCI-H460荷瘤裸鼠体重以及肿瘤尺寸的影响；
图4 人参皂苷人参皂苷Rk3粉针剂对NCI-H460荷瘤裸鼠体重以及肿瘤尺寸的影响。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。本发明所述浓度%均为质量百分比浓度。
实施例1 人参皂苷Rk3注射液的制备
800mg人参皂苷Rk3溶于20mL 1.8%的NaCl水溶液，2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度；继续添加20mL 20%的葡萄糖溶液，且温度加热到60℃；2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度。
800mg人参皂苷Rk3溶于20mL 1.8%的NaCl水溶液，2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度；继续添加20mL 5%的葡萄糖溶液，且温度加热到80℃；2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度。
800mg人参皂苷Rk3溶于20mL 1.8%的NaCl水溶液，2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度；继续添加20mL 20%的葡萄糖溶液，且温度加热到90℃；2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度。
800mg人参皂苷Rk3溶于20mL 1.8%的NaCl水溶液，2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度；继续添加20mL 20%的葡萄糖溶液，且温度加热到100℃；2s/2s超声5min，静置20min，硫酸香草醛比色法测上清中人参皂苷Rk3的浓度。
温度对水溶性人参皂苷Rk3溶解度的影响如表1所示：
溶解后的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，冷却，灌装，得人参皂苷Rk3注射液。
图1为条件优化下得到的人参皂苷Rk3注射液与普通的0.9% NaCl溶解的人参皂苷Rk3。
实施例2 人参皂苷Rk3冻干粉针剂的制备
配置10%的β-环糊***溶液100mL，85℃水浴，搅拌使其充分溶解处于均匀状态，保持搅拌的状态，在此溶液中加入1g的人参皂苷Rk3单体，搅拌1h，调节溶液pH值为5.5～6.0，冷却静置后测上清中人参皂苷Rk3的含量。
配置15%的β-环糊***溶液100ml，85℃水浴，搅拌使其充分溶解处于均匀状态，保持搅拌的状态，在此溶液中加入1g的人参皂苷Rk3单体，搅拌1h，调节溶液pH值为5.5～6.0，冷却静置后测上清中人参皂苷Rk3的含量。
配置20%的β-环糊***溶液100ml，85℃水浴，搅拌使其充分溶解处于均匀状态，保持搅拌的状态，在此溶液中加入1g的人参皂苷Rk3单体，搅拌1h，调节溶液pH值为5.5～6.0，冷却静置后测上清中人参皂苷Rk3的含量。
配置25%的β-环糊***溶液100ml，85℃水浴，搅拌使其充分溶解处于均匀状态，保持搅拌的状态，在此溶液中加入1g的人参皂苷Rk3单体，搅拌1h，调节溶液pH值为5.5～6.0，冷却静置后测上清中人参皂苷Rk3的含量。
β-环糊精浓度对水溶性人参皂苷Rk3溶解度的影响结果如表2所示：
制备好的β-环糊精-人参皂苷Rk3溶液，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，真空冷冻干燥冻干制成人参皂苷Rk3冻干粉，分装到西林瓶中，每瓶10mg，密封，得到人参皂苷Rk3粉针剂。临床用药时用生理盐水或注射用葡萄糖溶解。
附图2为条件优化下得到的β-环糊精-人参皂苷Rk3粉针剂及其用0.9%NaCl溶解下的状态：
实施例3 人参皂苷Rk3注射液体内药效评价
将雌性BALB/c裸鼠接种NCI-H460细胞，每只裸鼠注射3×106～4×106个细胞。接种20天后，可以观察到裸鼠左腋窝皮下有肿瘤块长出，只有米粒大小。继续饲养裸鼠4天后，肿瘤尺寸大概超过100mm3时，将裸鼠分组。根据肿瘤尺寸(优先考虑)和裸鼠体重将其分为3组，空白组和治疗组1和治疗组2：空白组按体重灌胃5%葡萄糖、0.9%NaCl混合水溶液；治疗组1，2按体重灌胃含人参皂苷Rk3浓度为20mg/kg/d的普通人参皂苷Rk3-0.9% NaCl和制备好的Rk3注射液。一天一次，连续25天。
从表3我们可以看到，空白组和治疗组1，2裸鼠体重随着时间均增加，其中：治疗组体重增加的趋势更明显，并且治疗组2体重增加的趋势又高于治疗组1。表4可以看到，空白组和治疗组1，2裸鼠的肿瘤体积随着时间均增加，其中：空白组增加的趋势要高于治疗组，并且治疗组1裸鼠的肿瘤体积增加又高于治疗组2。这说明，治疗组2中所用药物的有效成分含量比治疗组1中药更高，药效也比单纯使用0.9% NaCl溶媒溶解的人参皂苷Rk3抗癌效果要好。
第25天，治疗组1中人参皂苷Rk3的抑瘤率可达33.63%；治疗组2中人参皂苷人参皂苷Rk3的抑瘤率高达71.70%。从图3我们可以更直观的观察到两组裸鼠体重和肿瘤尺寸的变化。
实施例4 人参皂苷Rk3粉针剂的体内药效评价
将雌性BALB/c裸鼠接种NCI-H460细胞，每只裸鼠注射3×106～4×106个细胞。接种20天后，可以观察到裸鼠左腋窝皮下有肿瘤块长出，只有米粒大小。继续饲养裸鼠4天后，肿瘤尺寸大概超过100mm3时，将裸鼠分组。根据肿瘤尺寸(优先考虑)和裸鼠体重将其分为3组，空白组和治疗组3和治疗组4：空白组按体重灌胃20%β-环糊精-水溶液；治疗组3，4按体重灌胃含人参皂苷Rk3浓度为20mg/kg/d的普通人参皂苷Rk3-0.9% NaCl和溶解后的Rk3粉针剂。一天一次，连续25天。
从表5我们可以看到，空白组和治疗组3，4裸鼠体重随着时间均增加，其中：治疗组体重增加的趋势更明显，并且治疗组4体重增加的趋势又高于治疗组3。这从表6可以看到，空白组和治疗组3，4裸鼠的肿瘤体积随着时间均增加，其中：空白组增加的趋势要高于治疗组，并且治疗组3裸鼠的肿瘤体积增加又高于治疗组4。这说明，治疗组4中所用药物的有效成分含量比治疗组3中药更高，药效也比单纯使用0.9% NaCl溶媒溶解的人参皂苷Rk3抗癌效果要好。
第25天，治疗组3中人参皂苷Rk1的抑瘤率可达26.47%；治疗组4中人参皂苷Rk3的抑瘤率高达73.97%。从图4我们可以更直观的观察到两组裸鼠体重和肿瘤尺寸的变化。
Claims (9)
1.人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于采取以下方法制备得到：助溶剂为NaCl和葡萄糖并辅以加热制备得到人参皂苷Rk3注射液，或助溶剂为β-环糊精制备得到人参皂苷Rk3冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：制备人参皂苷Rk3注射液时，将纯化后的人参皂苷Rk3单体溶解于1.5～3%的NaCl水溶液中，超声：2s/2s～5s/5s，5～10min；向此溶液中继续添加高浓度的葡萄糖水溶液，使葡萄糖的终浓度为4%～6%，加热，温度为60℃～100℃，超声：2s/2s～5s/5s，10～15min，使人参皂苷Rk3完全溶解；溶解后的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，冷却，灌装，得人参皂苷Rk3注射液。
3.根据权利要求2所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：加热温度优选为80℃～100℃。
4.根据权利要求3所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：加热温度为90℃。
5.根据权利要求2所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：人参皂苷Rk3单体与NaCl和葡萄糖总溶液的质量体积比为1:40～1:100。
6.根据权利要求1所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：制备人参皂苷Rk3冻干粉针剂时，配置15%～25%的β-环糊***溶液，控制温度为80～90℃，快速搅拌使β-环糊***溶液处于均匀状态，加入纯化后的人参皂苷Rk3单体，调节pH至5.5～6.0，继续搅拌，冷却，0.22μm的微孔滤膜过滤后，真空冷冻干燥冻干即可。
7.根据权利要求6所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：β-环糊***溶液浓度为15%～25%。
8.根据权利要求7所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：β-环糊***溶液浓度为20%。
9.根据权利要求6所述的人参皂苷Rk3静脉注射制剂，其特征在于：制备人参皂苷Rk3冻干粉针剂时，人参皂苷Rk3与β-环糊精的质量比为1:25～1:10。
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