CN109369586B - 一种乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种乌药烷型倍半萜二聚体，其结构式如下所示，

Description

一种乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及一种新的化合物，具体来说是一种从植物鼎湖钓樟中分离得到一种乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途。
背景技术
抑郁症(depression)是一种以持续的心境低落位主要特征的情感障碍性精神疾病，随着各种应激因素的加剧，其发病率正在快速攀升。此外抑郁症还与癌症、中风、心血管疾病等各种严重疾病存在着密切联系，其发病机制非常复杂，从最早的单胺假说，到下丘脑-垂体-肾上腺轴负反应调节，再到神经细胞凋亡、坏死等机制都可能与抑郁的发病有关。随着发病机制的深入研究，也为研究安全、有效的新药指明了方向。近年来，尤其是具有神经保护作用的天然药物的研究取得一定进展后，为临床获得高效低副作用的药物提供了广阔前景。
鼎湖钓樟为樟科山胡椒属植物的小乔木或灌木。根膨大部分入药，主要分布于我国广东、广西等。该植物在临床上常作为“乌药”的代替用品，具有较长的药用历史。性辛，温；归肝、胃经，具有祛风杀虫、敛疮止血的功效。对该属植物的研究发现其富含多种类型的倍半萜类化合物。本发明首次从产自广东的鼎湖钓樟中分离得到一个新的倍半萜二聚体，并发现该化合物具有较好的神经保护作用
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途，所述的这种乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途要解决现有技术中的治疗抑郁症的药物效果有限、副作用大的技术问题。
本发明提供了一种乌药烷型倍半萜二聚体，其结构式如下所示，
Figure BDA0001896598610000021
本发明还提供了上述的一种乌药烷倍半萜二聚体的制备方法，包括如下步骤：
1)将鼎湖钓樟(Lindera chunii Merr.)的干燥根粗粉采用乙醇溶液加热回流提取1～5次，每次1～4小时，合并提取液，提取液先减压回收乙醇，然后加水分散后依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取分别得到石油醚相、乙酸乙酯相和正丁醇相；
2)将步骤1)中得到的石油醚相经硅胶柱层析，然后通过石油醚-丙酮梯度洗脱，薄层色谱检视，合并为5个组份，将第三个组份经过反相硅胶柱层析，然后通过甲醇-水梯度***洗脱，再经过反相C18硅胶柱层析得到乌药烷倍半萜二聚体。
进一步是，在石油醚-丙酮梯度洗脱的过程中，石油醚和丙酮的体积比变化为100:0至0:100。
进一步是，在甲醇-水梯度***洗脱的过程中，甲醇和水的体积比变化为从30:70至100:0。
本发明还提供了上述的乌药烷倍半萜二聚体在制备降低皮质酮对SY5Y神经细胞的损伤作用的药物中的用途。
本发明将鼎湖钓樟(Lindera chunii Merr.)中分离得到一个新的乌药烷型倍半萜二聚体，命名为lindenanolide I。
SY5Y细胞是人神经瘤母细胞系，通过维甲酸诱导分化后。表达儿茶酚胺能神经元特有的酪氨酸羟化酶、多巴胺2B2羟化酶和多巴胺转运体等，在神经保护研究中，可以作为很好的细胞模型，研究生理、药理学特性。在实验研究中，通过观测皮质酮损伤的SY5Y神经细胞的细胞活力评价样品的神经保护作用。
本发明的化合物分离自樟科山胡椒属植物鼎湖钓樟(Lindera chunii Merr.)的根，经体外活性实验表明该化合物能够降低皮质酮对SY5Y神经细胞的损伤作用。
具体实施方式
实施例1 lindenanolide I的制备
将鼎湖钓樟(5.0kg)的干燥根粗粉，采用质量百分比浓度为80％的乙醇加热(95℃)回流提取2次，每次2小时，合并提取液，提取液减压(150hPa)回收乙醇，加水分散后依次用等体积(7L)的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取分别得到石油醚相、乙酸乙酯相和正丁醇相。
石油醚相浸膏经硅胶柱层析，石油醚-丙酮梯度洗脱(100:0–0:100)，薄层色谱检视，合并为5个组分(1–5)。第三个组分经过反相硅胶柱层析，甲醇-水梯度***(30:70–100:0)，再经过反相C18硅胶柱层析得到lindenanolide I(2.0mg)，其结构式如下所示，
Figure BDA0001896598610000031
上述化合物的技术指标如下：
白色粉末；
比旋光度
Figure BDA0001896598610000032
(c 0.3,MeOH)；
紫外光谱(MeOH)：λmax(logε),200(4.44),220(4.15)；
圆二色谱(MeOH)：200(Δε+12.5),240(Δε–35.8),255(Δε+8.04),nm；
红外光谱,νmax 3679,2990,2362,1685,1517,1226,1375,1020,752cm-1；
1H and 13C NMR data(CDCl3)，见表1,
HRESIMS m/z 597.2475[M+Na]+(计算值C34H38O8 597.2459)。
表1 lindenanolide I的氢谱和碳谱数据
Figure BDA0001896598610000041
实施例2神经保护活性的实验
用含体积百分比浓度为10％的胎牛血清，青霉素100U/mL，链霉素100U/mL的DMEM培养基，在37℃，采用体积百分比浓度为5％的CO2饱和湿度的孵箱中培养，待进入对数生长期的SH-SY5Y细胞达到70％至80％融合，用质量百分比浓度为0.25％胰酶消化2min，镜下观察细胞呈圆形,细胞部分悬起，立即加入与胰酶等体积DMEM完全培养基终止消化，用吸管吹打细胞至培养瓶壁上细胞全部吹打下来，用吸管转移入15mL尖头离心管，1200r/min离心5min，弃去上清液，DMEM培养基重悬细胞，以1:3的比例传代。
用细胞计数器调节SH-SY5Y细胞浓度约1×105个/mL，每孔80μL接种于96孔板，继续培养。24h后，每孔加入10μL皮质酮400μmol/L损伤，加入已配的不同浓度的indenanolideI(12.5，25，50，100μM)，每个实验组均设3个复孔。于72h后终止培养，每孔加入终质量浓度为5g/L的MTT20μL，37℃，5％CO2温箱中继续培养4h，待蓝紫色的结晶形成后，吸弃上清，每孔加入DMSO 150μL，摇床振摇10min，充分溶解细胞中的蓝紫色结晶物，用酶标仪测定570nm波长处吸光度值，计算增殖率。
上述乌药烷倍半萜二聚体化合物经过体外实验研究发现，该化合物能够降低皮质酮对SY5Y细胞的损伤作用，结果见表2。
表2 lindenanolide I对皮质酮损伤的SY5Y细胞存活率的影响
Figure BDA0001896598610000051
由以上实验可知，本发明的乌药烷倍半萜二聚体可以作为抗抑郁药的先导化合物。

Claims (5)

1.一种乌药烷型倍半萜二聚体，其特征在于：其结构式如下所示，
Figure FDA0003653096030000011
2.权利要求1所述的一种乌药烷倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将鼎湖钓樟(Lindera chunii Merr.)的干燥根粗粉采用乙醇溶液加热回流提取1～5次，每次1～4小时，合并提取液，提取液先减压回收乙醇，然后加水分散后依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取分别得到石油醚相、乙酸乙酯相和正丁醇相；
2)将步骤1)中得到的石油醚相经硅胶柱层析，然后通过石油醚-丙酮梯度洗脱，薄层色谱检视，合并为5个组份，将第三个组份经过反相硅胶柱层析，然后通过甲醇-水梯度***洗脱，再经过反相C18硅胶柱层析得到乌药烷倍半萜二聚体。
3.根据权利要求2所述的一种乌药烷倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于：在石油醚-丙酮梯度洗脱的过程中，石油醚和丙酮的体积比变化为100:0至0:100。
4.根据权利要求2所述的一种乌药烷倍半萜二聚体的制备方法，其特征在于：在甲醇-水梯度***洗脱的过程中，甲醇和水的体积比变化为从30:70至100:0。
5.权利要求1所述的乌药烷倍半萜二聚体在制备降低皮质酮对SY5Y神经细胞的损伤作用的药物中的用途。
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