CN109338330A

CN109338330A - 超高温度下制备高质量多孔钽金属涂层植入材料的方法

Info

Publication number: CN109338330A
Application number: CN201811232621.7A
Authority: CN
Inventors: 赵德伟; 马志杰; 李军雷
Original assignee: Individual
Current assignee: Weitan (Dalian) Biomaterials Co.,Ltd.
Priority date: 2018-10-22
Filing date: 2018-10-22
Publication date: 2019-02-15
Anticipated expiration: 2038-10-22
Also published as: CN109338330B

Abstract

本发明公开了一种在超高温度下制备高质量多孔钽金属涂层植入材料的方法，其利用化学气相沉积方法在多孔支架表面沉积钽金属，其中，所述的多孔支架包括外层和内层，外层的空隙率为30～40％，孔隙直径为200～400μm，内层的孔隙率为80～90％，孔隙直径为400～600μm，化学气相沉积反应温度为1100℃，氢气流量为240～300mL/min，氯气流量为200～250mL/min)。本发明方法得到的钽涂层植入物(如接骨板)有较高的力学强度，其平均抗弯强度为150～250MPa，具有与人体松质骨近似的类十二面体多孔结构，弹性模量为1.5～10GPa，介于松质骨与皮质骨之间，可有效减少应力遮挡。

Description

超高温度下制备高质量多孔钽金属涂层植入材料的方法

技术领域

本发明涉及多孔钽涂层生物材料的制备方法，具体涉及一种超高温度下制备高质量多孔钽金属涂层植入材料的制备方法，更具体涉及一种用于治疗四肢长骨骨折的生物型多孔钽金属涂层接骨板的制备方法。

背景技术

对于四肢长骨干骨折，临床多采用切开复位内固定术，目前外科植入物所采用的金属材料主要包括医用不锈钢、纯钛及钛合金系列。钛合金具有比重小、强度高、弹性模量低、易加工成形等特点，现已发展成为外科植入物较为理想的功能结构材料。但是，复杂的人体内环境会引起金属材料腐蚀而导致有毒元素的释放，生物相容性因此降低；其次，金属材料的弹性模量与人体骨组织相差过大，易产生应力屏蔽效应，不利于新生骨的生长和重塑，甚至导致二次骨折。因此人们致力于寻找生物相容性更佳、与人体骨力学性能更为接近的金属材料。

多孔钽金属因其优异的生物相容性和优良的力学性能，成为理想的生物医用材料。其具备的多孔结构可影响成骨细胞的增值，大分子易被其粗糙的表面吸附，并可能影响细胞增殖粘附及成骨能力。目前，多孔钽金属植入器件主要在现有的多孔支架的表面形成钽涂层来制备，制备钽涂层的传统方法主要是等离子喷涂技术和化学气相沉积技术。然而，等离子喷涂技术仅能喷涂平面结构简单的支架材料，对于复杂的多孔结构支架材料存在喷涂不均匀，基底难以完全覆盖等缺点。化学气相沉积方法，虽适用于复杂的三维多孔结构的表面处理，但涂层制备相对较薄，且影响涂层性能的因素较多，如沉积温度、涂层残余热应力较大等，表面易出现裂纹。此外，还存在沉积速率不稳定，导致涂层不均匀，涂层厚度较薄，与基体材料的结合力不够牢固，容易导致涂层脱落等问题，达不到内固定装置所需要的力学强度，限制了在临床的广泛应用。

申请号为CN201510338752.3的发明专利公开了一种可植入医疗器件，钽涂层椎弓根螺钉的制备方法，该专利申请中的接骨螺钉可用钽制备金属涂层，在反应温度为950℃情况下，制备的涂层厚度仅为2～4微米，最佳为3微米。涂层厚度极其薄弱，仅能起到表面改性的作用，不具备力学支撑性能，螺钉支撑作用是钛螺钉本身的强度支撑，严格意义上说，不是真正的多孔钽金属产品，从而难以在临床进行推广应用。

目前临床上应用的多孔钽金属产品主要集中在关节领域，比如髋、膝关节假体、脊柱椎间融合器等，但应用于四肢骨折的接骨板产品一直是临床空白。接骨板对力学性能要求较高，而气相沉积制备的钽金属涂层过薄，涂层薄导致钽金属产品的力学强度下降，达不到力学性能要求，不能应用于临床。

目前临床急需一款高质量的多孔钽金属接骨板，其不仅具备钽金属优异的生物相容性，同时还具备优良的力学性能。在促进骨折愈合的同时，又可永久植入体内，不用二次手术取出，既节约了患者的经济负担，又避免了因二次手术对患者产生的生理和心理创伤。高质量多孔钽金属接骨板的研制是解决这一难题的重要突破口。

发明内容

本发明针对上述传统方法制备得到的多孔钽涂层植入材料在临床应用中存在的问题，提供一种新的生物型多孔钽涂层植入材料及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种生物型多孔钽涂层植入物材料的制备方法，其利用化学气相沉积方法在多孔支架表面沉积钽金属，该制备方法包括如下步骤：

(1)多孔支架用无水乙醇浸泡，超声震荡清洗30～60min后，用氮气吹干，置入反应室内，将钽金属置于反应室前端；

(2)反应室内通入惰性气体，吹扫反应室10～20min，抽真空至200～250Pa条件下，将反应腔加热至1100℃，通入氯气和氢气，进行气相沉积反应20～30h；

在步骤(2)中，所述氯气的流量为200～250mL/min，所述氢气的流量为240～300mL/min。

在本发明中，通过上述步骤(1)进行清洗、吹干处理的多孔支架和作为原料的金属钽置于气相沉积反应室内，通入氯气和氢气进行沉积反应，其中，多孔支架放置于反应室内设置的反应托盘内，金属钽放置于反应室前端，这样，当通入氯气和氢气时，首先氯气和气化的钽金属发生化学反应，生成五氯化钽，接着五氯化钽与氢气发生反应，还原为气态钽金属，渗透并沉积至多孔支架内层表面、外层表面，形成钽涂层。

在上述技术方案中，所述的多孔支架包括外层和内层，外层的空隙率为30～40％，孔隙直径为200～400μm，内层的孔隙率为80～90％，孔隙直径为400～600μm。所述的多孔支架由内层和外层来组成，所述内层和外层的厚度比为1:0.5～1.5，优选为1：1。所述的多孔支架经钽涂层后作为植入物，如作为接骨板，植入至生物体内用于骨折固定。其中植入物的一侧，即，多孔支架内层贴近骨质，本发明中将贴近于骨质侧的多孔支架的内层的空隙率控制为80～90％，孔隙直径控制为400～600μm，这样的设计有利于骨细胞和组织的长入，便于骨长入，促进骨折愈合；植入物的另一侧，即，多孔支架外层的空隙率为30～40％，孔隙直径为200～400μm，相对于内层空隙率和空隙直径小，通过这样的设计提高多孔支架外层的力学强度，提高其支撑作用，能够克服目前的多孔支架力学强度低的问题。

在上述技术方案中，所述的多孔支架为多孔玻璃碳支架或多孔碳化硅支架。

在上述技术方案中，在步骤(2)中所述的惰性气体为氩气或氮气中的一种或两种的混合。

在上述技术方案中，所述的生物型多孔钽涂层植入物材料的制备方法，还包括：反应结束后，关闭氢气及氯气，连接冷却装置，在惰性气体保护下降温至200℃以下，得生物型多孔钽涂层植入物材料的步骤，其中，所述惰性气体为氩气或氮气中的一种或两种的混合。

在上述技术方案中，在步骤(1)中所述的钽金属的纯度为99.99％-99.999％。

本发明还提供一种上述的方法制备得到的生物型多孔钽涂层植入物材料，其中，所述的钽涂层的厚度为120～200μm，所述生物型多孔钽涂层植入物材料的平均抗弯强度为150～250MPa，弹性模量为1.5～10GPa。

本发明的有益效果：

(1)在化学气相沉积反应中，在传统CVD技术的基础上，增加氯气与纯钽金属的气化反应，生成气化的五氯化钽，然后在于氢气发生化学反应，生成气化钽金属，进行沉积。相对于采用高价的五氯化钽粉末的传统气相沉积方法，本申请可直接采用钽金属，极大地降低了成本。

(2)用于钽涂层的多孔支架包括外层和内层，外层主要支撑作用，孔隙率为30～40％，孔隙直径范围为200～400μm。内层贴近骨质，孔隙率80～90％，有利于骨长入，促进骨折愈合。

(3)本发明结合制备步骤的改进以及并进一步优化化学沉积反应参数，确定了特定的沉积反应温度(1100℃)、氢气流量(240～300mL/min)和氯气流量(200～250mL/min)等参数。较高沉积温度提高反应气体的分子运动以及扩散速度，提高沉积速度，有利于得到较厚的钽涂层；较高的气体流速，使反应气体更能够渗透到多孔支架内表面，涂层与支架材料互为一体，使接骨板承受的应力比较均匀。本发明得到的钽涂层厚度可高达120～200μm，达到更高的力学性能要求，而现有方法得到的钽涂层厚度一般为几微米。同时，本发明的钽涂层形貌良好、涂层均匀、致密，涂层与多孔支架的结合力大于60MPa，能满足临床应用过程中的抗剥脱需要，有效解决了现有的方法制备的涂层薄、不均匀，涂层与基体的结合力不够，容易脱落等问题。

(4)本发明方法得到的钽涂层植入物(如接骨板)有较高的力学强度，其平均抗弯强度为150～250MPa，具有与人体松质骨近似的类十二面体多孔结构，弹性模量为1.5～10GPa，介于松质骨与皮质骨之间，可有效减少应力遮挡。本发明的钽涂层植入物，钽涂层后其内层空隙率也高达80％～85％，且其多孔结构为多面体相互交织的网状结构，具有孔隙三维连通分布的十二面体网状结构，植入后有利于新生骨组织的长入，增强与骨组织的连接能力，促进骨组织的再生和重建，增加植入器件的长期生物稳定性，特别适用于骨科领域，适合于临床四肢长骨骨折的内固定治疗。

附图说明

图1表示钽金属涂层前多孔碳化硅支架的表面形貌。

图2表示钽金属涂层后多孔碳化硅支架的表面形貌。

图3表示实施例1中钽涂层后的多孔碳化硅支架的横断面电镜扫描照片。

图4表示实施例1中多孔碳化硅支架与钽涂层结合部的电镜扫描照片。

图5a表示实施例1的涂层形貌的微观结构，图5b为涂层结合力测试结果。

图6表示不同温度条件下制备的钽金属涂层的形貌。

图7表示在不同氢气流量条件下制备的钽金属涂层的形貌。

图8表示在不同温度下制备的多孔钽金属涂层接骨板对动物骨折愈合的影响。

图9表示在不同温度下制备的多孔钽金属涂层接骨板对骨长入情况的影响。

图10表示在实施例5中用于骨折固定用的临床用生物型多孔钽金属涂层接骨板。

图11表示超高温度下制备多孔钽金属涂层接骨板的力学性能测定结果。

图12表示临床应用本发明的多孔钽金属涂层接骨板和传统钛金属接骨板治疗骨折的结果。

图13表示图12C所示的两种接骨板治疗骨折的愈合时间的对比图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但本发明并不局限于这些实施方式。下述实施例中，如无特殊说明，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可从生物或化学公司购买。

实施例1根据不同温度，制备两款多孔钽金属接骨板

用于四肢长骨骨干骨折固定的生物型多孔钽金属接骨板，其通过采用化学气相渗透方法将钽金属渗透在多孔碳化硅支架的内、外表面制备得到，制备方法为：

(1)预处理：

将多孔碳化硅支架用无水乙醇浸泡，然后用超生振动仪清洗30min后，用氮气吹干，备用；

(2)将预处理的多孔碳化硅支架置入气相沉积反应腔内，且将块状钽金属置于反应腔前端，即，置于氯气的通入口；所述块状钽金属的纯度为99.999％；

(3)连接好进/排气管道装置，检查反应腔内密封情况，确认完毕后，向反应腔内通入氩气，吹扫反应腔10min，然后抽真空至200Pa条件下，将反应腔加热至1100℃，通入氯气和氢气，进行化学气相沉积反应，其中，气相沉积反应时间为25h，气相沉积反应温度为1100℃，所述氯气的流量为230mL/min；所述氢气的流量为260mL/min；

上述化学气相沉积反应过程为：通入氯气和氢气，首先氯气和气态的钽金属发生化学反应，生成五氯化钽，接着气态五氯化钽与氢气发生还原反应，生成气态钽金属，渗透并沉积多孔支架的内、外表面，形成多孔钽涂层。

其中，所述多孔碳化硅支架以多孔碳化硅为原料，以常规方法制备得到，具体为：基于形状复制原理，将泡沫塑料在料浆中浸渍，固化后得到和泡沫塑料具有相同多孔泡沫结构的预制体，热解加工后经1600℃反应烧结，得到所需要的具备网状结构的多孔碳化硅接骨板支架，该多孔碳化硅支架包括外层和内层，外层的空隙率为30～40％，孔隙直径为200～400μm，内层的孔隙率为80～90％，孔隙直径为400～600μm。使用时，内层贴近于骨质侧，外层在骨质外侧，内层和外层的宽度比为1:1。

(4)反应结束后，关闭氢气和氯气，连接冷却装置，反应腔室在氩气保护下降温，降温至100℃以下，打开反应腔取出具有钽涂层的多孔碳化硅支架。

利用超景深三维数字显微***观测涂层前、后多孔碳化硅支架表面形态的变化，结果如图1和2所示，从图中可以看出涂层前、后孔隙表面形貌发生了明显变化，涂层后的形貌比较粗糙，可以清晰的观察多孔支架的细微结构和孔的形态特征，展现了良好的三维连通性。涂层前多孔碳化硅支架的色泽比较明亮，在数字显微图像中显示了较强的反光性。测定结果显示，涂层前(图1)支架内层的孔隙间隙400-600μm，孔隙率约80％-90％；涂层后(图2)，孔隙间隙400-500μm，孔隙率高达80％-85％。孔隙率根据国家标准GB/T21650.1-2008所述的方法测定。

图3为钽涂层后的生物型接骨板支架的横断面电镜扫描照片，可以清晰看出更多孔碳化硅支架孔隙的内、外表面均均匀渗透有金属钽，渗透的金属钽涂层厚度均匀，涂层致密。表1和表2分别为钽涂层前、后的多孔碳化硅支架(材料)的EDX能谱分析结果。

表1.钽涂层前的多孔碳化硅支架的EDX能谱分析结果

序号	元素	重量百分比％	K-ratio	GZ	GA	GF
							1	C	34.23	0.07521	0.96837	6.89600	1.00000
2	Si	65.77	0.92479	1.03211	1.01102	1.00000

表2.钽涂层后的多孔碳化硅支架表面的EDX能谱分析结果

序号	元素	重量百分比％	K-ratio	GZ	GA	GF
							1	Si	2.54	0.01777	0.80427	1.82329	0.99998
2	Ta	97.46	0.98223	1.01774	0.99970	1.00000

表1可见，涂层前多孔碳化硅主要成分为碳和硅，其质量分数分别为34.23％和65.77％，无其他成分，充分说明基体材料为纯度较高的碳化硅材料。表2可见涂层后表面成为主要为钽金属，其质量分为高达97.46％，而含有部分硅的成分其主要原因是在切割过程中，将支架材料中的硅滑落到钽金属表面所致，不是支架表面涂层成分。

图4表示实施例1中多孔碳化硅支架与钽涂层结合部的电镜扫描照片。图4中可见，钽涂层与支架结合紧密，没有空隙，钽涂层的厚度约为120μm左右。

图5a所示为多孔支架表面钽涂层的微观形貌，如图所示，钽金属涂层致密，厚度均匀，支架上钽金属涂层厚度差异为±10μm，没有看到钽涂层破裂现象。图5b为对于钽涂层在碳化硅材料上结合力的测试，其结合强度为63.2Mpa，高于在钛金属沉积的钽金属涂层。

实施例2

按照实施例1所述的方法，在沉积温度950℃、1100℃和1200℃的条件下，分别制备得到多孔钽金属接骨板。

图6的A～C分别为在沉积温度950℃、1100℃和1200℃条件下，制备的多孔钽金属接骨板的电镜扫描涂层情况，在950℃下沉积的钽涂层，涂层形貌不均匀，在1200℃下沉积的涂层，涂层剥脱，结合力差。涂层形貌不均，影响接骨板的骨长入及力学性能。当温度为1100℃时，涂层均匀、致密，达到最佳。

实施例3

按照实施例1的方法，在不同氢气流量200mL/min、260mL/min和320mL/min的条件下，分别制备得到多孔钽金属接骨板，沉积温度均为1100℃。

图7的A～C分别表示在不同氢气流量200mL/min、260mL/min和320mL/min的条件下，制备的多孔钽金属接骨板的电镜扫描涂层情况。氢气流量为200mL/min时，气体流量过低，不能充分反应，支架表面沉积的钽涂层不均匀，且有脱落。氢气流量为320mL/min时，气体流量过大，有部分气体不起反应直接从基体表面穿流而过，使反应过程的速率降低，涂层与基体材料不能牢固结合，涂层形貌剥脱。当氢气流量为260mL/min时，沉积速率稳定，涂层形貌均匀，无脱落。

实施例4

选取体重约20kg雄性山羊为实验动物，对山羊胫骨进行骨折造模。准备不同沉积温度950℃和1100℃下制备的两款多孔钽金属接骨板，具体数据为：接骨板宽度为1.2cm，长度为10cm；螺钉直径为2.7mm，长度14-20mm不等。

将山羊麻醉后，常规消毒、铺单，依次切开皮肤、皮下组织及筋膜；暴露山羊胫骨，对胫骨进行骨折造模，然后在牵引复位，达到解剖复位后，复位钳牢靠固定，选择合适接骨板后，分离骨膜，用磨钻打磨接骨板处皮质骨，形成与接骨板板大小相同的凹槽，然后放置接骨板，螺钉固定牢靠后，生理盐水冲洗，依次缝合骨膜、筋膜、皮下组织及皮肤。

对两组动物，分别在术后4周、8周、12周进行胫骨X线正侧位射片，比较两组动物骨折愈合情况(图8)，可见，使用沉积温度为1100℃的接骨板时，骨折愈合情况良好，3个月后骨折部位几乎完全愈合，而沉积温度950℃的接骨板，3个月后仍看到骨折碎片，骨折部位未接骨。

图9为3个月后对两组动物进行硬组织切片后用VG染色观察骨长入情况，当沉积温度为950℃时，钽金属涂层不均匀，骨长入情况较少，且长入骨组织不成熟，而沉积温度为1100℃的钽金属涂层均匀、致密，多孔内可见骨组织长入良好，染色可见长入的骨组织为紫色的成熟骨，使用在1100℃沉积的钽金属涂层接骨板，相对于950℃沉积的接骨板，骨折完全愈合，愈合后骨折塑型良好，骨长入良好，新骨生成较多并逐渐成熟。

实施例5临床前期实验

按照实施例1的方法，在沉积温度1100℃下，制备得到多孔钽金属接骨板，用于临床前期实验。接骨板的宽度为12mm，长度为12cm～20mm不等。接骨板的外形，以及对局部钽涂层的形貌如图10。

多孔钽金属接骨板成品的弹性模量为3.1GPa，三点弯曲试验测得其抗弯强度为363.2Mpa。其中弹性模量根据国家标准GB/T 22315-2008中所述的方法检测，检测结果如图11。力学性能的测定：采用MTS公司的MTS-810型力学性能测试***测试多孔钽金属支架的抗弯强度与弹性模量，加载位移速率为0.5mm/min。在室温下测试多孔钽金属接骨板的抗弯强度，共3组试件。制备的多孔钽金属不仅具有良好的抗弯强度，且其弹性模量更加接近人体皮质骨(1.5～30GPa)，从而能够有效降低应力屏蔽带来的不利影响，有望成为新一代内植物骨科材料。

招募10名前臂骨折患者，进行多孔钽金属接骨板的内固定治疗。臂丛麻醉后，常规消毒、铺单后，依次切开皮肤、皮下组织及筋膜；暴露骨折端，牵引复位，达到解剖复位后，复位钳牢靠固定，选择合适接骨板后，分离骨膜，用磨钻打磨接骨板处皮质骨，形成与接骨板板大小相同的凹槽，然后放置接骨板，螺钉固定牢靠后，生理盐水冲洗，依次缝合骨膜、筋膜、皮下组织及皮肤。

图12为患者分别在术后当时以及术后4、8、12周进行X线片检查，观察患者骨折愈合情况的结果。图12A和12B分别为左侧桡骨远端骨折患者和右侧孟氏骨折患者利用本发明的多孔钽涂层接骨板内固定治疗的结果。可见，术后一个月骨折基本愈合，到术后三个月骨折完全愈合，愈合后骨折塑型良好，较普通涂层接骨板有更好的骨长入(箭头表示骨折部位)。图12C为右侧尺骨及桡骨粉碎性骨折分别利用多孔钽涂层接骨板(用Ta表示，固定桡骨)和传统的钛接骨板(用Ti表示，固定尺骨)固定骨折治疗的结果。通过随访可见，术后二个月时，桡骨骨折线模糊，骨折逐渐愈合，而尺骨骨折线依然清晰可见。在术后三个月时多孔钽涂层接骨板固定的桡骨骨折愈合，骨折线消失，而钛金属接骨板固定的尺骨骨折，骨折线仍然可见。图13可见，患者的尺骨和桡骨的骨折愈合时间上差异具有统计学意义(P＜0.05)。

本发明的超高温度下制备的多孔钽金属接骨板，力学性能良好，抗弯强度达到植入医疗器械的要求，通过临床前期实验，进一步验证了较普通涂层接骨板有更好的骨长入，增强与骨组织的连接能力，促进骨组织的再生和重建，加快愈合过程。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims

1.一种生物型多孔钽涂层植入物材料的制备方法，其利用化学气相沉积方法在多孔支架表面沉积钽金属，该制备方法包括如下步骤：

(2)反应室内通入惰性气体，吹扫反应室10～20min，抽真空至200～250Pa条件下，将反应室加热至1100℃，通入氯气和氢气，进行气相沉积反应20～30h；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多孔支架包括外层和内层，外层的空隙率为30～40％，孔隙直径为200～400μm，内层的孔隙率为80～90％，孔隙直径为400～600μm。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多孔支架为多孔玻璃碳支架或多孔碳化硅支架。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中所述的惰性气体为氩气或氮气中的一种或两种的混合。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：反应结束后，关闭氢气及氯气，连接冷却装置，在惰性气体保护下降温至200℃以下的步骤。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氩气或氮气中的一种或两种的混合。

7.如权利要求1～6的任一项所述的方法制备得到的生物型多孔钽涂层植入物材料，所述的钽涂层的厚度为120～200μm，所述生物型多孔钽涂层植入物材料的平均抗弯强度为150～250MPa，弹性模量为1.5～10GPa。