CN109311011A - 用于光谱分析的采样阵列装置和*** - Google Patents

用于光谱分析的采样阵列装置和*** Download PDF

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Abstract

一种用于光谱分析程序的***可以包括载玻片和用于承载所述载玻片的保持器。所述载玻片包括形成多个孔的基板，所述多个孔相对于所述基板的表面凹入。所述孔中的每一者形成从所述表面凹入达样本深度的样本区以及从所述表面凹入达槽深度的槽区，所述槽深度大于所述样本深度。所述保持器包括：主体，所述主体限定在所述主体的第一侧与第二侧之间的空腔；口，所述口用于将所述载玻片收纳到所述空腔中；所述第一侧上的一个或多个第一开窗；以及所述第二侧上的一个或多个第二开窗。

Description

用于光谱分析的采样阵列装置和***
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月22日提交的标题为“SAMPLING ARRAY DEVICES AND SYSTEMFOR SPECTRAL ANALYSIS”的美国临时申请No.62/326,604的权益，其以引用的方式整体并入本文中。
背景技术
蛋白质聚集现象在整个工业生物过程中普遍存在。由于蛋白质的复杂的物理化学特性，因此表达、分离和纯化蛋白质是昂贵的。聚集被认为是蛋白质降解的主要模式，通常导致患者的免疫原性、抗药物抗体(ADA)反应和功效丧失。蛋白质聚集体的检测和确定是生物制药行业和其他科学研究领域的主要目标。蛋白质聚集体的形成在工业应用中是重要的，因为它们可以显著地影响蛋白质治疗剂(即生物制剂或生物仿制药)的产生，从而有效地降低产率并且增加停止服药的风险。理解蛋白质治疗剂的表征、可比性/相似性、释放和稳定性测试是分析技术的核心。所提出的技术还适用于高通量多变量分析。
发明内容
为了方便起见，例如根据被描述为编号的条款(1、2、3等)的各个方面示出了主题技术。下文描述了主题技术的方面的各种示例。这些是作为示例提供的，并不限制主题技术。注意，从属条款中的任一者可以以任何组合进行组合，并且被置于相应的独立条款中。其他条款可以用类似的方式呈现。
条款1.一种载玻片，所述载玻片包括：
基板，所述基板形成相对于所述基板的表面凹入的多个孔，其中所述孔中的每一者形成从所述表面凹入达样本深度的样本区和从所述表面凹入达槽深度的槽区，所述槽深度大于所述样本深度。
条款2.如条款1所述的载玻片，其中所述基板透射电磁辐射。
条款3.如条款1所述的载玻片，其中所述基板是盐。
条款4.如条款1所述的载玻片，其中所述基板包括AgBr、AgCl、Al2O3、AMTIR、BaF2、CaF2、CdTe、CsI、金刚石、Ge、KBr、KCl、KRS-5、LiF、MgF2、NaCl、Si、SiO2、ZnS、ZnSe和/或ZrO2。
条款5.如条款1所述的载玻片，其中所述载玻片的***形成双向不对称的形状。
条款6.如条款1所述的载玻片，其中所述槽区完全围绕所述样本区延伸。
条款7.如条款1所述的载玻片，其中所述样本区同心地位于所述槽区内。
条款8.如条款1所述的载玻片，其中所述多个孔设置为多个行，其中每一行包括所述多个孔中的至少两个。
条款9.一种***，所述***包括：
载玻片，所述载玻片包括：
基板，所述基板形成相对于所述基板的表面凹入的多个孔；
保持器，所述保持器包括：
主体，所述主体限定在所述主体的第一侧与第二侧之间的空腔；
口，所述口用于将所述载玻片收纳到所述空腔中；
所述第一侧上的一个或多个第一开窗；以及
所述第二侧上的一个或多个第二开窗。
条款10.如条款9所述的***，所述***还包括块，所述块被配置成当所述块放置在所述口内时将所述载玻片紧固在所述空腔内。
条款11.如条款9所述的***，所述***还包括盖子，所述盖子被配置成当放置在所述载玻片的表面上时封闭所述孔中的每一者。
条款12.如条款11所述的***，其中所述盖子被配置成透射电磁辐射。
条款13.如条款11所述的***，其中当所述盖子放置在所述载玻片的所述表面上时，所述盖子和所述载玻片在与所述载玻片的所述表面正交的方向上具有基本上相等的厚度。
条款14.如条款9所述的***，其中所述保持器的所述主体吸收入射到所述保持器的基本上所有的电磁辐射。
条款15.如条款9所述的***，其中所述多个孔设置为多个行，其中每一行包括所述多个孔中的至少两个。
条款16.如条款15所述的***，其中所述一个或多个第一开窗包括等于所述多个行的数量的一定数量的第一窗口，并且所述一个或多个第二开窗包括等于所述多个行的所述数量的一定数量的第二窗口。
条款17.如条款16所述的***，其中当所述载玻片在所述保持器内时，所述第一窗口中的一者和所述第二窗口中的一者位于所述多个行中的一行的相对侧。
条款18.如条款9所述的***，其中所述口设置在所述保持器的第三侧上。
条款19.如条款9所述的***，其中所述第一侧与所述第二侧相对。
条款20.如条款9所述的***，其中当所述载玻片在所述空腔内时，所述多个孔中的至少一者、所述一个或多个第一开窗以及所述一个或多个第二开窗沿着轴线对准。
条款21.如条款9所述的***，其中所述载玻片、所述一个或多个第一开窗以及所述一个或多个第二开窗被配置成透射电磁辐射。
条款22.如条款9所述的***，所述***还包括在所述主体的内表面上的涂层。
条款23.如条款22所述的***，其中所述涂层包括硅酮。
条款24.如条款9所述的***，所述***还包括与所述保持器的外表面热接触的盖帽，所述盖帽包括一个或多个第三开窗。
条款25.如条款9所述的***，所述***还包括附接到成像装置的板。
条款26.一种方法，所述方法包括：
将样本提供给在载玻片中形成的多个孔中的每一者，所述孔中的每一者相对于所述载玻片的表面凹入；
通过将盖子施加到所述载玻片的所述表面来封闭所述孔；
将所述载玻片和所述盖子***到保持器的空腔中；以及
发射电磁辐射使之通过所述保持器的一个或多个第一开窗、所述保持器的一个或多个第二开窗以及所述样本。
条款27.如条款26所述的方法，所述方法还包括将所述保持器***到附接到成像装置的板的容器中。
条款28.如条款27所述的方法，其中***所述保持器包括将所述样本定位在所述成像装置的焦距处。
条款29.如条款26所述的方法，所述方法还包括通过使热传导通过所述保持器来将所述样本加热到目标温度。
条款30.如条款26所述的方法，所述方法还包括将盖帽放置成与所述保持器的外表面热接触。
条款31.如条款30所述的方法，其中所述发射所述电磁辐射包括发射所述电磁辐射使之通过所述盖帽的一个或多个第三开窗。
条款32.如条款26所述的方法，其中所述***所述载玻片和所述盖子包括通过所述保持器的口***所述载玻片和所述盖子。
条款33.如条款32所述的方法，所述方法还包括，在将所述载玻片***在所述盖子中之后，用块阻塞所述口。
条款34.如条款26所述的方法，其中所述电磁辐射是红外光。
条款35.如条款26所述的方法，所述方法还包括在所述发射所述电磁辐射之后，检测未被所述样本吸收的所述电磁辐射的特性。
条款36.如条款26所述的方法，所述方法还包括：
在所述发射所述电磁辐射之后，改变所述样本的温度；以及
发射额外的电磁辐射使之通过所述保持器的所述一个或多个第一开窗和所述一个或多个第二开窗以及通过所述样本。
本主题技术的额外特征和优点将在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过本主题技术的实践来了解。通过书面描述及其权利要求以及附图中特别指出的结构，将实现和获得本主题技术的优点。
应理解，以上大体描述和以下详细描述都是示例性和解释性的，并且旨在提供对要求保护的主题技术的进一步解释。
附图说明
被包括以提供对主题技术的进一步理解并且被并入并构成本说明书的一部分的附图示出了主题技术的各方面，并且与说明书一起用于解释主题技术的原理。
图1A示出了根据本主题技术的一些实施方案的载玻片的透视图。
图1B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图1A的载玻片的俯视图。
图1C示出了根据本主题技术的一些实施方案的图1A的载玻片的侧视图。
图1D示出了根据本主题技术的一些实施方案的图1A的载玻片的仰视图。
图1E示出了根据本主题技术的一些实施方案的包括孔的图1A的载玻片的一部分的截面图。
图2A示出了根据本主题技术的一些实施方案的盖子和图1A的载玻片的透视图。
图2B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图2A的盖子和图1A的载玻片的透视图。
图3A示出了根据本主题技术的一些实施方案的盖帽的透视图。
图3B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图3A的盖帽的俯视图。
图3C示出了根据本主题技术的一些实施方案的图3A的盖帽的侧视图。
图3D示出了根据本主题技术的一些实施方案的图3A的盖帽的前侧视图。
图4A示出了根据本主题技术的一些实施方案的保持器的透视图。
图4B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器的另一透视图。
图4C示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器的俯视图。
图4D示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器的前视图。
图4E示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器的侧视图。
图5A示出了根据本主题技术的一些实施方案的块的透视图。
图5B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图5A的块的侧视图。
图5C示出了根据本主题技术的一些实施方案的图5A的块的前视图。
图5D示出了根据本主题技术的一些实施方案的图5A的块的俯视图。
图6A示出了根据本主题技术的一些实施方案的图1A的载玻片、图2A的盖子、图3A的盖帽和图4A的保持器的透视图。
图6B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器和图5A的块的透视图。
图6C示出了根据本主题技术的一些实施方案的图1A的载玻片、图2A的盖子、图3A的盖帽和图4A的保持器的一部分的截面图。
图7示出了根据本主题技术的一些实施方案的载玻片的透视图。
图8示出了根据本主题技术的一些实施方案的盖帽的透视图。
图9示出了根据本主题技术的一些实施方案的保持器的透视图。
图10A示出了根据本主题技术的一些实施方案的板的俯视图。
图10B示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器和图7A的板的俯视图。
图11示出了根据本主题技术的一些实施方案的图4A的保持器和图7A的板的示意图。
具体实施方式
在以下详细描述中，阐述了具体细节以提供对主题技术的理解。然而，对于本领域普通技术人员将显而易见的是，可以在没有这些具体细节中的一些的情况下实践本主题技术。在其他情况下，没有详细示出众所周知的结构和技术，以免模糊本主题技术。
生物制剂和生物仿制药行业涉及被称为蛋白质治疗剂的复杂药物的研究、研发和制中。研究和研发效率可能不合需要地低，这增加了由于蛋白质治疗剂的高损耗率导致的药物研发成本。蛋白质治疗剂研发的成本受早期和晚期失败显著影响。降低研究和研发成本的一种方法是在研究和研发阶段早期对蛋白质治疗剂候选者执行一系列评价。通过在研究和研发阶段早期在不同的配方条件和应激物下执行治疗性蛋白质的表征，产生治疗剂候选者的预测图谱以评估蛋白质聚集的风险。这种方法已经被定义为可研发性评估。该评估可以为做决策，诸如选择蛋白质治疗剂候选者以用于进一步研发提供重要信息。当蛋白质聚集发生时，蛋白质治疗剂通常具有降低的功效并且可能引发免疫反应。在严重的情况下，这种免疫反应可能是致命的。
蛋白质聚集的问题是复杂的并且经常涉及几种不同的化学过程，这些过程难以辨别。聚集可以是应力诱发的并且涉及物理或化学变化，诸如搅动或搅拌、氧化、脱氨和温度变化。即使pH、盐条件、蛋白质浓度或配方条件的轻微变化也可能诱发蛋白质聚集。再者，聚集导致生产的产率降低，蛋白质治疗剂的功效丧失，以及与免疫原性风险相关的安全性问题。目前，评估聚集的可用技术无法解决该过程中涉及的所有因素，诸如溶液中的蛋白质治疗剂的大小、身份、聚集机制和程度，以及稳定性。已经研发了几种技术来解决聚集体或颗粒的大小，但它们并不确定身份。其他技术可以确定聚集体的大小和身份，但是不能确定聚集程度或识别易聚集区。蛋白质中存在的氨基酸侧链是蛋白质稳定性的重要贡献者。然而迄今为止，利用可用的常规高通量台式仪器，尚未查明涉及侧链的弱化学相互作用与蛋白质候选者的二级结构的稳定性之间的关系。
蛋白质治疗剂的稳定性对于药物研发也是至关重要的，并且不能通过简单地识别蛋白质的热转变温度来完全表征。需要更高层次的理解才能完全解决蛋白质治疗剂的稳定性。例如，将有益的是理解1)感兴趣的蛋白质内的结构域的相对稳定性，2)氨基酸侧链如何有助于结构域的稳定性，3)氨基酸侧链是否涉及聚集机制，以及4)赋形剂是否可以稳定蛋白质治疗剂的特定结构域中的关键区内的弱相互作用(例如，在氨基酸侧链中)。在理解对于确定蛋白质聚集机制很重要的因素方面存在差距。
迄今为止，当正交地使用商业上可获得的技术时，可用技术的灵敏度的差异是一个问题。通常，这些技术集中于确定蛋白质治疗剂的大小、纯度和稳定性，并评价配方中的蛋白质聚集体或颗粒的存在或不存在，以实现批次间的一致性。
需要可以用于更好地评估蛋白质治疗剂的可延发性的技术，以及维持和确保产品完整性、功效和安全性所需的可比性评估。将需要认识到这样的过程足以通过食品和药物管理局(FDA)药物评价中心(CDER)部门和其他相关监管机构确保产品完整性、功效和安全性。
本主题技术的方面提供了快速、准确和可再现的技术，以在单个实验中确定蛋白质治疗剂或其他化学品的大小、身份、机制和聚集程度以及稳定性。本主题技术的方面解决不同蛋白质治疗剂候选者的可比性评估和蛋白质治疗剂候选者的可研发性评估。
本主题技术的方面提供了一种***，所述***包括可重复使用的组件，需要小的样本尺寸，减少或消除样本蒸发，提供优秀的信号/噪声比而观察不到条纹，相对于成像装置的固定路径长度从而允许定量分析，优秀的可比性评估测定，使用实验设计(DOE)方法的可研发性评估，以及在热相依性研究期间对聚集可逆性的评估。
本主题技术的方面提供了一种样本承载装置，其具有增强的热导率，易于装载和卸载，增强的样本紧固，均匀的温度分布，利用成像装置的最佳聚焦，以及高通量数据采集。
根据一些实施方案，例如如图1A至图1E所示，载玻片100可以包括形成多个孔150的基板110。孔150中的每一者可以相对于基板110的表面130凹入。除了存在孔150之外，表面130可以是基本上平坦的或平面的。如本文中所使用，基本上平坦或平面的表面是在对于适用的制造过程来说典型的公差内与完全平坦或平面有所不同的表面。孔150中的每一者可以形成用于收纳待分析的样本的样本区160和用于收纳样本的过量部分的槽区170。
孔150可以设置为单独的行140。例如，第一行140可以包括第一数量的孔150，并且第二行140可以包括第二数量的孔150。行140可以包括相同数量的孔150或不同数量的孔150。载玻片100可以包括任何数量的行140和每一行140内的任何数量的孔150。例如，载玻片100可以包括一行、两行、三行、四行、五行、六行、七行、八行、九行或多于九行140。每一行140可以包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个孔150。可以基于将在单个载玻片100上同时被分析的单独样本的所要数量来选择行140和孔150的数量。
根据一些实施方案，载玻片100可用于在同一载玻片100中分析大量样本以及参考物。孔150中的一个可以与参考物一起提供以用于在与载玻片100上的样本的条件相同的条件(例如，温度、湿度等)下分析。根据一些实施方案，载玻片100的特征可以提供关于特定孔150的身份的指示。例如，如图1A至图1D所示，载玻片100的形状可以包括多个拐角。拐角中的一些可以是具有共同特征的规则拐角120(例如，在交叉表面处的直角)。拐角中的一个或多个可以是不规则拐角122，其具有与常规拐角120的共同特征不同的至少一个特征。载玻片100的所得形状(例如，周边)可以是不对称的。例如，载玻片100的形状可以跨越一个或多个轴双向不对称。如图1D所示，不规则拐角122的至少一部分可以形成与在规则拐角120处形成的角度不同(例如，45度)的角度124。不规则拐角122的位置可用于识别和区分单独的孔150。例如，参考物可以提供在最靠近不规则拐角122的孔150内。通过进一步示例，可以将样本提供给除了最靠近不规则拐角122的孔150以外的孔150。在分析之前、期间和之后的各个阶段，可以基于不规则拐角122的位置来识别含有参考物的孔150。
根据一些实施方案，载玻片100可以包括基板110。优选地，基板可以透射电磁辐射，诸如可见光和/或红外光，并且适合用于光谱分析。基板110可以完全由单种基板材料或多种材料的复合物制成。可以选择基板110的材料以便于对收纳在载玻片100的孔150内的参考物或样本进行光谱分析。例如，基板110的材料可以透射可见光和/或红外光，并且基本上不与参考物和/或样本反应。基板110可以包括盐。基板110可以包括AgBr、AgCl、Al2O3、透射红外辐射的非晶材料(“AMTIR”)、BaF2、CaF2、CdTe、无色透明的硫化锌(例如，CleartranTM)、CsI、金刚石、Ge、KBr、KCl、红色溴碘化铊(“KRS-5”)、LiF、MgF2、NaCl、Si、SiO2、ZnS、ZnSe、ZrO2和/或其组合。基板110可以被涂覆或不被涂覆。本文中所描述的类型的载玻片100可以在具有不同参考物和样本的单独程序中多次重复使用。
根据一些实施方案，例如如图1B和图1E所示，孔150中的每一者可以形成从表面130凹入达样本深度162的样本区160。孔150中的每一者还可以形成从表面130凹入达槽深度172的槽区170。槽区170可以完全围绕样本区160延伸。例如，样本区160可以相对于与表面130正交地延伸的轴线同心地位于槽区170内。可以通过去除基板110的表面130上的部分来形成样本区160和槽区170。例如，可以将用于去除材料的研磨过程或其他过程应用于表面130，以形成样本区160和槽区170。槽区170的样本区160可以在相同或单独的过程中形成。
样本区160可以在至少一个方向上跨越外部样本横截面尺寸164。可以收纳在样本区160内的参考物或样本的体积可以至少部分地由样本深度162和外部样本横截面尺寸164限定。样本区160的至少一部分可以定位在成像装置800或其他设备的视野内。
槽区170可以在至少一个方向上跨越槽横截面尺寸174。槽横截面尺寸174可以由外部槽横截面尺寸154与外部样本横截面尺寸164之间的差异限定。可以收纳在槽区170内的参考物或样本的体积可以至少部分地由槽深度172和槽横截面尺寸174限定。槽深度172可以大于样本深度162。例如，槽深度172可以是样本深度162的两倍以上、五倍以上或十倍以上。
外部样本横截面尺寸164可以是约2.0mm。样本深度162对于含有D2O的样本理想的可以是约0.04-0.08mm±0.01mm或对于含有H2O的样本可以是约0.004-0.012mm±0.002mm。例如，样本深度162可以是约0.04mm或约0.07mm。更大的样本深度162可以便于更大浓度范围的蛋白质用于分析。槽横截面尺寸174可以是约1.0mm。外部槽横截面尺寸154可以是约6.0mm。槽深度172可以是约0.60mm。相邻孔150的中心之间的间距可以大于外部槽横截面尺寸154。可以按需要修改这些示例性尺寸以适合给定目的。
根据一些实施方案，槽区170可以收纳超过样本区160的体积的参考物或样本的量。例如，当将样本或参考物施加到样本区160时，并且不适合样本深度162和外部样本横截面尺寸164的量可以移动到槽区170。这种动作可以在施加参考物或样本期间或在将盖子200施加到载玻片100期间发生。槽区170可以具有足够的容积以容纳所有过量的参考物或样本。槽区170可以足够宽和深，以防止参考物或样本的部分溢出样本区160和槽区170(即，到表面130上)。因此，全部量的参考物或样本可以完全含有在孔150内并且防止与任何其他孔150的内容物的交叉污染。
根据一些实施方案，例如如图2A至图2B所示，盖子200可以应用于载玻片100。盖子200的相对表面230可以是基本上平坦的或平面的。盖子200的一些特征可以与载玻片100的特征互补或相同。例如，盖子200的形状可以包括多个拐角。盖子200的拐角中的一些可以是与载玻片100的常规拐角120相同或相似的规则拐角220。盖子200的拐角中的一个或多个可以是不规则拐角222，其与载玻片100的不规则拐角122相同或相似。盖子200的所得形状(例如，周边)可以与载玻片100的形状(例如，周边)相同或相似。
根据一些实施方案，盖子200可以包括基板210。优选地，基板可以透射电磁辐射，诸如可见光或红外光，并且适合用于光谱分析。基板210可以是与载玻片100的基板110的材料相同的材料或不同的材料。可以选择基板210的材料以便于对收纳在载玻片100的孔150内的参考物或样本进行光谱分析。例如，基板210的材料可以透射可见光和/或红外光，并且基本上不与参考物和/或样本反应。本文中所描述的类型的盖子200可以在具有不同参考物和样本的单独程序中多次重复使用。
盖子200的相对表面230可以与载玻片100的表面130接触。在这样的配置中，相对表面230可以与表面130平行或共面。当盖子200与载玻片100接触时，相对表面230可以在载玻片100的孔150中的一个或多个上方延伸。相对表面230可以封闭孔150中的每一者，使得每一孔150与外部环境并且与每一其他孔150隔离。盖子200可以防止参考物或样本从孔150中蒸发。样本区160和槽区170中的每一者的边界可以部分地由相对表面230限定。将盖子200施加到载玻片100可以使样本区160内的参考物或样本的至少一部分移动到槽区170中。
盖子200可以在与相对表面230正交的尺寸上限定盖子厚度212。另外，载玻片100可以限定载玻片厚度112和与表面130正交的尺寸。盖子厚度212可以等于或基本上等于载玻片厚度112。如本文中所使用，基本上相等的厚度是在对于适用的制造过程来说典型的公差内与完全相等有所不同的厚度。
根据一些实施方案，例如如图3A至图3D所示，可以提供盖帽300以用于跨越载玻片100和/或盖子200的部分传导热量。盖帽300可以包括基本上平坦或平面的盖帽表面330。一个或多个支撑轨道360可以从盖帽表面330突出。一个或多个盖帽开窗350可以延伸穿过盖帽300的一部分，包括盖帽表面330。一个或多个盖帽开窗350可以形成窗口，每个窗口被配置成与载玻片100的行140中的对应行对准。盖帽开窗350的数量可以等于载玻片100的行140的数量。盖帽开窗350中的每一者可以跨越包含对应行140的所有孔150的长度。一个或多个盖帽开窗350提供去往和/或来自载玻片100的孔150的电磁辐射的透射。热量可以在盖帽300与相邻组件之间传递。盖帽300的至少一部分可以是具有高热导率的材料。用于主体410的示例性材料包括铝、聚四氟乙烯(“PTFE”)、黄铜、青铜、铜、银、金和其他金属合金或陶瓷。
根据一些实施方案，例如如图4A至图4E所示，保持器400可以含有并支撑载玻片100和/或盖子200。保持器400的主体410可以限定在主体410的第一侧412与第二侧414之间的空腔420。口470提供到空腔420的入口以用于将载玻片100和/或盖子200收纳到空腔420中。
根据一些实施方案，一个或多个第一开窗450可以延伸穿过主体410的第一侧412的一部分。一个或多个第二开窗460可以延伸穿过主体410的第二侧414的一部分。第一开窗450和/或第二开窗460可以形成窗口，每个窗口被配置成当载玻片100放置在保持器400中时与载玻片100的行140中的对应行对准。第一开窗450的数量和/或第二开窗460的数量可以等于载玻片100的行140的数量。第一开窗450和/或第二开窗460中的每一者可以跨越包含对应行140的所有孔150的长度。第一开窗450和/或第二开窗460提供去往和/或来自载玻片100的孔150的电磁辐射的透射。
根据一些实施方案，保持器400的空腔420被设计大小，使得保持器的内表面422接触载玻片100和/或盖子200的至少一部分。内表面422可以提供与载玻片100和/或盖子200中的至少一者的热接触。例如，第一侧412上的内表面422可以接触盖子200，并且第二侧414上的内表面422可以接触载玻片100。热量可以在保持器400与其内容物之间传递。保持器400的主体410的至少一部分可以是具有高热导率、坚固构造和低电磁辐射(例如，可见光、红外光、量子级联激光)反射的材料。用于主体410的示例性材料包括阳极氧化铝、PTFE、青铜和铜。保持器400可以吸收入射在其上的大量电磁辐射。例如，保持器400可以吸收入射在其上的电磁辐射的至少90％、至少95％或至少99％。由于保持器400吸收的电磁辐射比其反射的电磁辐射多，因此保持器400在光谱分析期间减少了对准确读数的干扰。内表面422的至少一部分可以提供有涂层，以在保持器400的内容物在其中移动或驻留时减少或消除对保持器400的内容物的损坏。用于涂层的示例性材料包括硅酮。
根据一些实施方案，一个或多个延伸部430可以提供在保持器400的***处。延伸部430可以提供与其他设备的一部分的引导和可滑动接合，以用于在成像装置800的视野内对准参考物和样本。
根据一些实施方案，口470可以提供在保持器400的任一侧上。例如，口470可以提供在保持器400的一侧，该侧长度短于保持器400的至少另一侧。替代地或组合地，口470可以提供在保持器400的一侧上，该侧的长度长于保持器400的至少另一侧。口470可以与用于收纳块500的容器480相邻。容器480可以包括凹槽、凹口、通道、轨道或其他引导件，以用于收纳部分或完全阻塞口470的502。
根据一些实施方案，例如如图5A至图5D所示，块500可以用于将物品紧固在保持器400的空腔420内。块500可以包括被配置成配合在保持器400的容器480内的阻挡件520。阻挡件520可以被进一步配置成部分地或完全地阻塞口470，使得保持器400的空腔420内的内容物保持在空腔420内，直到移除块500为止。例如，当块500在容器480内时，载玻片100和/或盖子200可以被紧固在空腔420内。块500还可以包括手柄530以用于在用户操作期间使用。
根据一些实施方案，例如如图6A至图6B所示，组合件可以由本文中描述的组件形成。将一个或多个参考物和样本提供给形成在载玻片100中的多个孔150中的每一者。通过将盖子200施加到载玻片100来封闭孔150。例如，盖子200的相对表面230可以施加到载玻片100的表面130。载玻片100和/或盖子200可以通过口470***并***至保持器400的空腔420中。根据一些实施方案，可以将盖帽300施加到保持器400。例如，可以将表面330施加到保持器400的一侧，诸如第一侧412。在这样的配置中，盖帽开窗350可以与第一开窗450对准。盖帽300的支撑轨道360中的至少一者可以接触和/或搁置在保持器400的延伸部430中的一个或多个上。盖帽300可以与保持器400的一侧或多侧热接触，以便于跨越保持器400的热分布。盖帽300可以通过与蚀刻箔紧密接触来提供热控制，所述蚀刻箔配备有电阻温度检测器、热电偶和/或其他传感器。盖帽300的特征(例如，热电偶和/或传感器)可以连接到一个或多个控制组件，诸如PLC控制器。通过以均匀的方式加热，盖帽300允许沿着与保持器400接触的区进行连续且无梯度的热传递。盖帽300可以保护保持器400免受显微镜吹扫的冷却通风。如本文中所描述，盖帽300的特征中的一个或多个可以专门提供在盖帽300上而不是保持器400上，使得当在没有盖帽300的情况下使用保持器400时可以省略一个或多个特征。另外，连接到***的其他组件(例如，PLC控制器等)的盖帽300的特征可以保持连接到盖帽300，而各种保持器400可以各自与盖帽300结合使用而不需要连接和断开特征。根据一些实施方案，在保持器400的空腔420内有内容物(图6B中未示出)的情况下，可以将块500***至保持器400的容器480中以将内容物紧固在空腔420内。
盖帽300可以包括蚀刻箔加热器，其控制载玻片中的样本的温度。蚀刻箔加热器跨越盖帽300的表面。加热器的箔层可以在基础层压层和覆盖层压层中的一个或两个之间。层压层可以包括介电材料(例如，聚酰亚胺)，以用于将蚀刻箔与盖帽300和/或其他结构电隔离。蚀刻箔可以具有一对端子，其中引线在盖帽300的一侧上，所述引线允许用户将电源(例如，DC电源)连接到蚀刻箔加热器。在端子之间，蚀刻箔加热器可以限定横跨盖帽300的路径。例如，该路径可以在盖帽开窗350中的每一个周围和之间延伸。蚀刻箔加热器可以跨越盖帽300均匀地分布热量，并且借此将热量均匀地传递到载玻片，使得减少或消除跨越盖帽300和载玻片的温度梯度。蚀刻箔加热器可以具有温度阈值，高于该温度阈值，加热器活动将自动停止。根据一些实施方案，可以提供类似于盖帽300的底座(未示出)以施加到盖子200。底座可以提供在盖子的与盖帽300相对的一侧上。底座可以是盖帽300的镜像，并且具有与盖帽300的特征相同的特征。例如，底座可以包括与第二开窗460对准的开窗。通过进一步的示例，底座可以包括蚀刻箔加热器。
根据一些实施方案，例如如图6C所示，可以堆叠本文中所描述的组件以使参考物或样本与成像轴线1000对准。沿着成像轴线1000，盖帽开窗350、第一开窗450、盖子200、载波片100(包括样本区160)和/或第二开窗460可以对准。电磁辐射可以沿着成像轴线1000在任一方向或两个方向上透射通过以上组件中的每一者。
根据一些实施方案，例如如图7至图9所示，可以通过在载玻片中提供适当数量的孔和用以容纳所述孔的对应结构来评价任何数量的样本。例如，如图7所示，载玻片100可以包括基板，所述基板形成设置为单独的行140的多个孔150。如图7所示，可以提供三行140。例如，第一行140可以包括第一数量的孔150，第二行140可以包括第二数量的孔150，并且第三行140可以包括第三数量的孔150。行140可以包括相同数量的孔150或不同数量的孔150。根据一些实施方案，盖帽300可以包括对应于载玻片100的行140的数量的一定数量的盖帽开窗350。例如，三个盖帽开窗350可以形成窗口，所述窗口被配置成与载玻片100的三行140对准。根据一些实施方案，保持器400可以包括对应于载玻片100的行140的数量的一定数量的第一开窗450和第二开窗460。例如，三个第一开窗450和三个第二开窗460可以形成窗口，所述窗口被配置成与载玻片100的三行140对准。
根据一些实施方案，例如如图10A至图11所示，板700可以收纳保持器400、其内容物和/或盖帽300。板700可以是成像装置800的组件，或者被配置为在其操作期间附接到成像装置800。成像装置800可以包括显微镜、相机、镜子、透镜、量子级联激光器，或具有分束器的红外源、检测器、传感器或其组合。成像装置800可以被配置用来捕获关于入射在样本区160内的参考物或样本上的电磁辐射的信息。板700可以包括主体710和窗口750，窗口750透射去往或来自载玻片100的电磁辐射。在窗口750的位置处，板700可以提供用于收纳保持器400的凹入区域。
根据一些实施方案，板700可以便于对准以使样本区160在成像装置800的视野和焦距和/或焦平面内。例如，板700可以包括用于收纳保持件400的一个或多个引导件740。保持器400的至少一部分(诸如延伸部430)可以收纳在引导件740内。保持器400可以沿定位轴790移动。定位轴790可以平行于载玻片100的行140中的一个或多个。随着保持器400沿着定位轴790移动，采样区160中的所选择的一个或多个可以对准在成像装置800的视野内。保持器400可以手动地或者通过自动或编程机构810(诸如伺服马达和/或步进马达)沿着定位轴790移动。机构810可以由控制器(诸如连接到盖帽300的控制器)控制。对于保持器400在板700内的各种位置，位于成像装置800的视野内的样本区160将与参考点(例如，电磁辐射源)相距固定且一致的距离(例如，焦距)。因此，可以在分析多个参考物和/或样本的过程中确定和维持电磁辐射束的固定路径长度。
根据一些实施方案，电磁辐射束的路径长度对于载玻片的多个孔中的多个样本可以变化。路径长度可以变化以确保不同样本的样本浓度是相同或相似的。可以基于比尔-朗伯特定律(或比尔定律)确定路径长度，这证明了吸收物质的吸光度与浓度之间的线性关系。一般的比尔-朗伯特定律通常写成：
A＝ε(λ)*b*c，
其中A是测量的吸光度，ε(λ)是波长相关的吸光系数，b是路径长度，并且c是分析物浓度。当以摩尔浓度单位工作时，比尔-朗伯特定律写成：
A＝ε*b*c，
其中ε是波长相关的摩尔吸光系数，其单位为M-1cm-1。可以从透射率(T)方面进行实验测量，透射率被定义为：
T＝I/I0
其中I是光穿过样本之后的光强度并且I0是初始光强度。A与T之间的关系是：
A＝-log T＝-log(I/I0)。
现代吸收仪器通常可以将数据显示为透射率、％透射率，或吸光度。可以通过测量样本吸收的光量并应用比尔定律来确定分析物的未知浓度。如果吸光系数未知，则可以使用从标准得到的吸光度对浓度的工作曲线来确定未知浓度。
可以例如通过分析吸光度结果来执行载玻片的孔的路径长度(即，孔深度)的校准。在吸光度的测量结果可以与已知路径长度线性相关并且观察到与该相关性的偏差的情况下，可以对路径长度进行校正以解释缺乏线性。然后，可变路径长度可以补偿与线性相关的偏差，使得在校准阶段期间的进一步测试提供与线性相关一致的结果。
板700(例如如图10B所示)可以包括特征(例如，凹口760)以容纳采样***1(例如如图11所示)的其他组件，诸如加热元件830、冷却元件840(例如，珀耳帖、嵌入式微流体/TEG***)和/或温度传感器850(例如，热电偶)，以均匀地加热和监测板700的温度条件。板700还可以提供有湿度传感器860，以用于确定成像装置800的采样室中的湿度水平。替代地或组合地，盖帽300和/或保持器400可以包括特征(例如，凹口390)以包括加热元件、冷却元件(例如，珀耳帖)、温度传感器(例如，热电偶)，和/或连接到以上中的一个或多个的连接口，以均匀地加热和监测保持器400和/或其内容物的温度条件。***的一个或多个传感器的输出可以向控制器820，诸如***接口控制器(“PIC”)微控制器提供数据。可以通过控制器820基于来自传感器的数据来调节温度条件。控制器820可以进一步控制任何加热元件和冷却元件的控制操作，以跨越载玻片100提供均匀的温度条件。热量可以跨越板700、保持器400和/或其内容物传递。板700的主体710的至少一部分可以是具有高热导率、坚固构造和低电磁辐射反射的材料。用于主体710的示例性材料包括阳极氧化铝、PTFE、青铜和铜。
控制器820可以根据用户定义的指令和/或输入来升高或降低多个(例如，3个或更多个)位置的温度。一旦已经达到目标温度，组合件(例如，保持器400)就可以移动到第一测量位置。可以实现多个(例如，3个或更多个)测量位置以捕获关于组合件中的所有孔的信息。在给定的目标温度下，测量循环可以包括以下步骤：(1)在所有加热器中达到正确的温度；(2)向显微镜发送“准备测量”信号；(3)等到显微镜返回“测量结束”信号；(4)将组合件移动到下一个位置。可以测量和记录每个孔的相对湿度和温度。***可以控制伺服或步进马达，以通过适当的孔对准移动组合件。每个位置可以维持一时间，该时间被指定为实验参数的一部分。组合件移动的限制可以通过端部限位开关来指示。控制器820可以感测并被提供目标孔何时处于测量位置的指示。控制器820可以提供用户界面以供用户录入和修改用于实验的一个或多个目标温度和/或其他参数。完整循环可以包括上升温度和/或下降温度。控制器820可以包括基于特定条件的发生(诸如在测量期间未能维持温度和/或未能将相对湿度维持在一范围内)而向用户提供指示(例如，警报)的特征。
根据一些实施方案，多个(例如，四个)不同区域将限定采样***1的采样阵列，采样***1将与伺服马达完全自动化以允许保持器400前进通过成像装置800的视野。对伺服马达到预定位置及其循环的控制可以由控制器820促进。因此，数据采集可以与保持器400及其内容物的温度控制一起完全自动化。
根据一些实施方案，可以执行多个数据采集阶段，其中在第一组条件(例如，温度、湿度等)下评价多个参考物和/或样本，随后改变条件并且在新条件下进一步评价相同的参考物和/或样本中的至少一些。
根据一些实施方案，可以执行额外数据采集阶段，其中使多个参考物和/或样本返回到第一组条件(例如，温度、湿度等)，然后进行进一步评价以评估一个或多个条件相依性(例如，热相依性)下的可逆性。
根据一些实施方案，本文中描述的采样***1可用于通过执行傅里叶变换红外光(“FT-IR”)和二维相关分析(“2DCOS”)分析来确定呈溶液或冻干状态的蛋白质、肽或类肽配方中的聚集机制和聚集量，而不使用探针或添加剂，所述分析例如在特此以引用的方式并入本文中的美国专利No.8,268,628中进行了描述。这种分析可以由计算***890执行。FT-IR光谱法在确定蛋白质聚集体时允许高度的灵活性和速度，其中操作受限且不使用外源探针。将采样***1的样本和/或参考物加热并使其平衡，然后在所要温度下进行光谱采集，并且可以执行蛋白质、肽和类肽、稳定性、聚集和生存能力的确定。所述方法还可以应用于对作为单一组分或与其他肽或脂质混合物的二元或三元混合物的脂质、膜蛋白、亲水蛋白、肽和类肽的研究。
当研究混合物或复合物中的两种蛋白质组分时，可以对组分中的一种进行同位素标记，以允许同时检测每种组分。FT-IR光谱可以与2DCOS组合，这允许确定聚集体的存在和确定聚集机制。然后，该信息可用于更改蛋白质制造过程，以产生更有生存能力的蛋白质以用于研发。此外，还可以确定蛋白质的热转变，并产生2DCOS图以与建立的活蛋白质进行比较，从而实现所要的蛋白质产物的质量控制、稳定性和生存能力。
根据一些实施方案，采样***1不限于分析蛋白质、肽或类肽，而是可以用于在热或其他扰动期间分析任何所要的组合物，诸如液体样本、脂质或聚合物。根据本主题技术的一个方面，双细胞保持器通常可以应用于物质(有机的或无机的)、材料或试剂和液体的研究。根据一些实施方案，双细胞保持器可用于分光光度计，其中使用穿梭或自动采样方法。根据一些实施方案，采样***1的使用不限于红外范围，而是还可以用于UV和可见光范围，以及圆二色谱(CD)、振动圆二色谱和拉曼光谱，例如，以用于分析所要的材料和物质。
根据一些实施方案，采样***1可用于确定蛋白质-蛋白质相互作用(“PPI”)或蛋白质-大分子(蛋白质-脂质相互作用、蛋白质DNA或蛋白质-RNA相互作用或蛋白质药物相互作用)。而且，采样***1可用于分析有机溶液、聚合物、凝胶、纳米结构或小液晶等。
诸如“一个方面”的短语并不暗示着这个方面是本主题技术所必需的或这个方面适用于本主题技术的所有配置。涉及一个方面的公开内容可适用于所有配置或一个或多个配置。一个方面可以提供本公开的一个或多个示例。诸如“一个方面”的短语可以指一个或多个方面，且反之亦然。诸如“一个实施方案”的短语并不暗示着这样的实施方案对于本主题技术是必需的，或这样的实施方案适用于本主题技术的所有配置。涉及一个实施方案的公开内容可以适用于所有实施方案或一个或多个实施方案。一个实施方案可以提供本公开的一个或多个示例。诸如“一个实施方案”的短语可以指一个或多个实施方案，且反之亦然。诸如“一个配置”的短语并不暗示着这种配置是本主题技术必需的或这种配置适用于本主题技术的所有配置。涉及一个配置的公开内容可以适用于所有配置或一个或多个配置。一个配置可以提供本公开的一个或多个示例。诸如“一个配置”的短语可以指一个或多个配置，且反之亦然。
提供前面的描述是为了使本领域技术人员能够实践本文中描述的各种配置。虽然已经参考各种附图和配置具体描述了主题技术，但是应理解，这些仅用于说明目的，而不应被视为限制本主题技术的范围。
可能存在实现主题技术的许多其他方式。在不背离本主题技术的范围的情况下，本文中描述的各种功能和元件可以与所示出的那些不同地划分。对这些配置的各种修改对于本领域技术人员来说将易于显而易见，并且本文中定义的一般原理可以适用于其他配置。因此，在不背离本主题技术的范围的情况下，本领域普通技术人员可以对主题技术进行许多改变和修改。
应理解，公开的过程中的步骤的特定顺序或层次是对示例性方法的说明。基于设计偏好，应理解可以重新布置过程中的步骤的特定顺序或层次。步骤中的一些可以同时执行。所附方法权利要求按照样本顺序呈现了各个步骤的元素，且并不意味着限于所呈现的特定顺序或层次。
如本文中所使用的，在用术语“和”或“或”来分隔项目中的任一者的情况下，在一系列项目之前的短语“中的至少一个”整体地修改列表，而不是修改列表的每个成员(即，每个项目)。短语“中的至少一个”不需要选择列出的每个项目中的至少一个；相反，该短语允许包括项目中的任一者中的至少一个，和/或项目的任何组合中的至少一个，和/或项目中的每一者中的至少一个的含义。作为示例，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自指仅A、仅B或仅C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中的每一个中的至少一个。
诸如本公开中使用的“顶部”、“底部”、“前部”、“后部”等术语应被理解为指任意参照系，而不是普通的重力参照系。因此，顶表面、底表面、前表面和后表面可以在重力参照系中向上、向下、对角地或水平地延伸。
此外，就说明书或权利要求书中使用术语“包含”、“具有”等而言，这类术语旨在以类似于术语“包括”的方式为包含性的，就像“包括”在权利要求书中用作过渡词时被解释的一样。
词语“示例性”在本文中用以意指“用作示例、例子或说明”。本文中描述为“示例性”的任何实施方案不一定被解释为比其它实施方案优选或有利。
除非另有说明，否则对单数元素的指代并不旨在意味着“一个且只有一个”，而是“一个或多个”。男性的代词(例如，他的)包括女性和中性(例如，她的和它的)且反之亦然。术语“一些”指一个或多个。带下划线和/或斜体的标题和副标题仅为了方便而使用，不限制主题技术，并且不结合对主题技术的描述的解释来指代。本领域普通技术人员已知或以后将为本领域普通技术人员所知的本公开全文中描述的各种配置的元件的所有结构和功能等效物以引用的方式明确地并入本文中并且旨在由主题技术涵盖。此外，本文中描述的任何事物都不旨在致力于公众，无论以上描述是否明确地陈述了这样的公开内容。
虽然已经描述了本主题技术的某些方面和实施方案，但是这些仅作为示例呈现，并且不旨在限制主题技术的范围。实际上，本文中所描述的新颖方法和***在不背离其精神的情况下可以用各种其他形式体现。所附权利要求及其等效物旨在涵盖将落入本主题技术的范围和精神内的这些形式或修改。

Claims (37)

1.一种载玻片，所述载玻片包括：
基板，所述基板形成相对于所述基板的表面凹入的多个孔，其中所述孔中的每一者形成从所述表面凹入达样本深度的样本区和从所述表面凹入达槽深度的槽区，所述槽深度大于所述样本深度。
2.如权利要求1所述的载玻片，其中所述基板透射电磁辐射。
3.如权利要求1所述的载玻片，其中所述基板是盐。
4.如权利要求1所述的载玻片，其中所述基板包括AgBr、AgCl、Al2O3、AMTIR、BaF2、CaF2、CdTe、CsI、金刚石、Ge、KBr、KCl、KRS-5、LiF、MgF2、NaCl、Si、SiO2、ZnS、ZnSe和/或ZrO2。
5.如权利要求1所述的载玻片，其中所述载玻片的***形成双向不对称的形状。
6.如权利要求1所述的载玻片，其中所述槽区完全围绕所述样本区延伸。
7.如权利要求1所述的载玻片，其中所述样本区同心地位于所述槽区内。
8.如权利要求1所述的载玻片，其中所述多个孔设置为多个行，其中每一行包括所述多个孔中的至少两个。
9.如权利要求1所述的载玻片，其中所述载玻片是可重复使用的。
10.一种***，所述***包括：
载玻片，所述载玻片包括：
基板，所述基板形成相对于所述基板的表面凹入的多个孔；
保持器，所述保持器包括：
主体，所述主体限定在所述主体的第一侧与第二侧之间的空腔；
口，所述口用于将所述载玻片收纳到所述空腔中；
所述第一侧上的一个或多个第一开窗；以及
所述第二侧上的一个或多个第二开窗。
11.如权利要求10所述的***，所述***还包括块，所述块被配置成当所述块放置在所述口内时将所述载玻片紧固在所述空腔内。
12.如权利要求10所述的***，所述***还包括盖子，所述盖子被配置成当放置在所述载玻片的表面上时封闭所述孔中的每一者。
13.如权利要求12所述的***，其中所述盖子被配置成透射电磁辐射。
14.如权利要求12所述的***，其中当所述盖子放置在所述载玻片的所述表面上时，所述盖子和所述载玻片在与所述载玻片的所述表面正交的方向上具有基本上相等的厚度。
15.如权利要求10所述的***，其中所述保持器的所述主体吸收入射到所述保持器的基本上所有的电磁辐射。
16.如权利要求10所述的***，其中所述多个孔设置为多个行，其中每一行包括所述多个孔中的至少两个。
17.如权利要求16所述的***，其中所述一个或多个第一开窗包括等于所述多个行的数量的一定数量的第一窗口，并且所述一个或多个第二开窗包括等于所述多个行的所述数量的一定数量的第二窗口。
18.如权利要求17所述的***，其中当所述载玻片在所述保持器内时，所述第一窗口中的一者和所述第二窗口中的一者位于所述多个行中的一行的相对侧。
19.如权利要求10所述的***，其中所述口设置在所述保持器的第三侧上。
20.如权利要求10所述的***，其中所述第一侧与所述第二侧相对。
21.如权利要求10所述的***，其中当所述载玻片在所述空腔内时，所述多个孔中的至少一者、所述一个或多个第一开窗以及所述一个或多个第二开窗沿着轴线对准。
22.如权利要求10所述的***，其中所述载玻片、所述一个或多个第一开窗以及所述一个或多个第二开窗被配置成透射电磁辐射。
23.如权利要求10所述的***，所述***还包括在所述主体的内表面上的涂层。
24.如权利要求23所述的***，其中所述涂层包括硅酮。
25.如权利要求10所述的***，所述***还包括与所述保持器的外表面热接触的盖帽，所述盖帽包括一个或多个第三开窗。
26.如权利要求10所述的***，所述***还包括附接到成像装置的板。
27.一种方法，所述方法包括：
将样本提供给在载玻片中形成的多个孔中的每一者，所述孔中的每一者相对于所述载玻片的表面凹入；
通过将盖子施加到所述载玻片的所述表面来封闭所述孔；
将所述载玻片和所述盖子***到保持器的空腔中；以及
发射电磁辐射使之通过所述保持器的一个或多个第一开窗、所述保持器的一个或多个第二开窗以及所述样本。
28.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括将所述保持器***到附接到成像装置的板的容器中。
29.如权利要求28所述的方法，其中***所述保持器包括将所述样本定位在所述成像装置的焦距处。
30.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括通过使热传导通过所述保持器来将所述样本加热到目标温度。
31.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括将盖帽放置成与所述保持器的外表面热接触。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述发射所述电磁辐射包括发射所述电磁辐射使之通过所述盖帽的一个或多个第三开窗。
33.如权利要求27所述的方法，其中所述***所述载玻片和所述盖子包括通过所述保持器的口***所述载玻片和所述盖子。
34.如权利要求33所述的方法，所述方法还包括，在将所述载玻片***在所述盖子中之后，用块阻塞所述口。
35.如权利要求27所述的方法，其中所述电磁辐射是红外光。
36.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括在所述发射所述电磁辐射之后，检测未被所述样本吸收的所述电磁辐射的特性。
37.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括：
在所述发射所述电磁辐射之后，改变所述样本的温度；以及
发射额外的电磁辐射使之通过所述保持器的所述一个或多个第一开窗和所述一个或多个第二开窗以及通过所述样本。
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