CN109251330A - 纳米甲壳素-pva水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纳米甲壳素‑PVA水凝胶及其制备方法和应用，涉及生物医用材料技术领域。纳米甲壳素‑PVA水凝胶的制备方法包括如下步骤：(a)将纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；(b)向物理交联反应后的混合分散液中加入交联剂，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素‑PVA水凝胶。本发明提供的纳米甲壳素‑PVA水凝胶的制备方法采用纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，再将物理交联反应后的混合分散液与交联剂混合，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素‑PVA水凝胶，制备过程简单，成本低，能耗小，实现了生产的可持续发展。

Description

纳米甲壳素-PVA水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种纳米甲壳素-PVA水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是一类具有三维交联网络结构，能够吸收并保持大量水分，而又不溶于水的功能高分子材料。水凝胶自身的特殊结构使其同时具备固体和液体的性质，即力学上表现出类固体性质，而在热力学上则表现出类液体行为。水凝胶因其具有低成本、多孔性、较高力学强度、光学透明性、生物可降解性、高溶胀率、生物相容性和刺激响应性等特性，被广泛应用于食品、化妆品、医药卫生、农业和环保等领域，已然成为研究的热点。
甲壳素是自然界生物合成量仅次于纤维素的天然高分子，其主要来源是甲壳纲动物如虾、蟹的外壳和某些菌类、藻类的细胞壁，分子结构是由2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄聚糖和2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄聚糖以β-1、4糖苷键连接而成的二元线型聚合物，是自然界唯一大量存在的碱性阳离子聚多糖。甲壳素具有良好的生理相容性和生物可降解性，是一类重要的生物医用材料。
目前，现有的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备过程复杂，成本高，能耗大，无法可持续发展，制备得到的纳米甲壳素-PVA水凝胶孔隙不均匀，力学性能差，对药物的传递性差。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种纳米甲壳素-PVA水凝胶及其制备方法，以缓解现有技术中存在的制备过程复杂，成本高，能耗大，无法可持续发展等技术问题。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(a)将纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
(b)向物理交联反应后的混合分散液中加入交联剂，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
进一步的，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素与聚乙烯醇的质量比为(1～9)：(1～9)；优选为(1.5～8.5)：(1.5～8.5)；进一步优选为5：5。
进一步的，所述步骤(b)中，所述交联剂包括戊二醛、NN-亚甲基双丙烯酰胺、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠或二烯砜中的至少一种；优选的，所述交联剂为戊二醛；进一步优选的，所述交联剂为戊二醛水溶液，所述戊二醛水溶液的质量浓度为0.1～0.5％；更进一步优选的，所述戊二醛水溶液的质量浓度为0.2～0.5％。
进一步的，所述步骤(a)中，所述聚乙烯醇溶液的质量浓度为5～10％；优选为6～10％；进一步优选为6～9％；
和/或，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合的温度为70～90℃；优选为75～90℃；进一步优选为75～85℃；
和/或，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液的质量浓度为1％～2％；优选为1～1.8％；进一步优选为1.2～1.8％。
进一步的，还包括步骤(c)：将纳米甲壳素-PVA水凝胶重复冷冻-融化；
优选的，所述步骤(c)中，所述冷冻的温度为-10℃～-20℃；进一步优选的，所述冷冻的温度为-10℃～-18℃；更进一步优选的，所述冷冻的温度为-12℃～-18℃。
进一步的，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液的制备包括对甲壳素原料进行预处理、脱乙酰处理、质子化处理和匀质；
优选的，所述甲壳素原料包括虾壳或蟹壳中的至少一种。
进一步的，所述去蛋白包括：将甲壳素原料与碱溶液混合去除残余蛋白，然后用去离子水洗至中性；优选的，所述碱溶液的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中的至少一种；
和/或，所述去矿物质包括：将去蛋白后的甲壳素与无机酸混合去矿物质，然后用去离子水洗至中性；优选的，所述无机酸的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述无机酸包括盐酸、硫酸或醋酸中的至少一种；
和/或，所述漂白包括：将去矿物质后的甲壳素与漂白剂混合漂白；优选的，所述漂白剂的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述漂白剂包括亚氯酸钠或亚氯酸钙中的至少一种；
和/或，所述脱乙酰处理包括：将预处理后的甲壳素用碱溶液在70～90℃进行脱乙酰反应；优选的，所述碱溶液的质量浓度为20～40％，进一步优选的，所述碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中的至少一种；
和/或，所述质子化处理的pH为3～4；优选的，所述pH为3.5～4；进一步优选的，所述质子酸包括醋酸、叶酸、葡萄糖酸、草酸、赖氨酸、亚麻酸、柠檬酸、天冬氨酸、核苷酸、衣康酸、丙二酸或琉拍酸中的至少一种。
进一步的，所述步骤(b)中，所述混合分散液的pH为1～1.5；优选的，所述pH为1～1.2。
本发明的第二目的在于提供一种纳米甲壳素-PVA水凝胶，该水凝胶孔隙均匀，力学性能优异。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶由上述制备方法制备得到。
本发明的第三目的在于提供一种纳米甲壳素-PVA水凝胶在制备释放蛋白类药物中的应用，该纳米甲壳素-PVA水凝胶对载入水凝胶中的药物具有良好的递送效果，并且缓释效果佳。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶在制备释放蛋白类药物中的应用；
优选的，所述蛋白类药物为葡萄糖氧化酶类药物、胰岛素类药物、干扰素类药物类药物、胶原蛋白类药物、肝素类药物、过氧化物歧化酶类药物、组织生长因子类药物或牛血清蛋白类药物的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法采用纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，再将物理交联反应后的混合分散液与交联剂混合，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，制备过程简单，成本低，能耗小，实现了生产的可持续发展。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶孔隙均匀，力学性能优异。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶对载入水凝胶中的蛋白类药物具有良好的递送效果，并且缓释效果佳，制备得到的蛋白类缓释药物能够延长药物的作用时间，显著增加药物的释放周期，减少对人体的副作用，药物的释放率高，药物利用率高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是纳米甲壳素分散液的AFM图；
图2是90％PVA/10％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图；
图3是80％PVA/20％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图；
图4是70％PVA/30％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图；
图5是60％PVA/40％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图；
图6是50％PVA/50％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图；
图7是40％PVA/60％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图；
图8是牛血清蛋白溶液的吸光度与浓度关系曲线图；
图9是负载蛋白药物水凝胶的药物释放曲线图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(a)将纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
(b)向物理交联反应后的混合分散液中加入交联剂，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法采用纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，再将物理交联反应后的混合分散液与交联剂混合，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，制备过程简单，成本低，能耗小，实现了生产的可持续发展。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述纳米甲壳素与聚乙烯醇的质量比为(1～9)：(1～9)；优选为(1.5～8.5)：(1.5～8.5)；进一步优选为5：5。
其中，纳米甲壳素与聚乙烯醇的质量比例如可以为，但不限于1：9、2：8、3：7、4：6、5：5、6：4、7：3、8：2或9：1。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法采用一定比例的纳米甲壳素分散液和聚乙烯醇溶液，发生物理交联反应，能够使纳米甲壳素与聚乙烯醇分布均匀地结合在一起，也有利于后续化学交联反应的进行。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述交联剂包括戊二醛、NN-亚甲基双丙烯酰胺、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠或二烯砜中的至少一种；优选的，所述交联剂为戊二醛；进一步优选的，所述交联剂为戊二醛水溶液，所述戊二醛水溶液的质量浓度为0.1～0.5％；更进一步优选的，所述戊二醛水溶液的质量浓度为0.2～0.5％。
交联剂在一定条件下能将单体、线型高分子或预聚物转变成三维网状结构的物质。
其中，戊二醛水溶液的质量浓度例如可以为，但不限于0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法采用一定浓度的戊二醛水溶液作为交联剂，促使纳米甲壳素与聚乙烯醇发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述聚乙烯醇溶液的质量浓度为5～10％；优选为6～10％；进一步优选为6～9％。
聚乙烯醇作为纳米甲壳素-PVA水凝胶的原料，其结构及性能与聚乙烯醇溶液的浓度密切相关，当聚乙烯醇溶液的质量浓度为5～10％时，得到的纳米甲壳素-PVA水凝胶机械性能良好，性质稳定。
其中，聚乙烯醇的质量浓度例如可以为，但不限于5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合的温度为70～90℃；优选为75～90℃；进一步优选为75～85℃。
其中，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合的温度例如可以为，但不限于70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、86℃、88℃或90℃。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液的质量浓度为1％～2％；优选为1～1.8％；进一步优选为1.2～1.8％。
其中，纳米甲壳素分散液的质量浓度例如可以为，但不限于1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％。
在一个优选的实施方式中，还包括步骤(c)：将纳米甲壳素-PVA水凝胶重复冷冻-融化。重复冷冻-融化能够使纳米甲壳素-PVA水凝胶的结构形态更加稳定，力学性能更加优良。
在本实施方式的一个优选实施方式中，所述步骤(c)中，所述冷冻的温度为-10℃～-20℃；进一步优选的，所述冷冻的温度为-10℃～-18℃；更进一步优选的，所述冷冻的温度为-12℃～-18℃。
其中，冷冻温度例如可以为，但不限于-10℃、-11℃、-12℃、-13℃、-14℃、-15℃、-16℃、-17℃、-18℃、-19℃或-20℃。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液的制备包括对甲壳素原料进行预处理、脱乙酰处理、质子化处理和匀质。
在本实施方式的一个优选实施方式中，所述甲壳素原料包括虾壳或蟹壳中的至少一种。
甲壳素原料来源于海洋中的虾壳或蟹壳，再次利用，价格便宜，绿色环保。
在一个优选的实施方式中，所述去蛋白包括：将甲壳素原料与碱溶液混合去除残余蛋白，然后用去离子水洗至中性；优选的，所述碱溶液的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中的至少一种。
在一个优选的实施方式中，所述去矿物质包括：将去蛋白后的甲壳素与无机酸混合去矿物质，然后用去离子水洗至中性；优选的，所述无机酸的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述无机酸包括盐酸、硫酸或醋酸中的至少一种。
在一个优选的实施方式中，所述漂白包括：将去矿物质后的甲壳素与漂白剂混合漂白；优选的，所述漂白剂的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述漂白剂包括亚氯酸钠或亚氯酸钙中的至少一种。
在一个优选的实施方式中，所述脱乙酰处理包括：将预处理后的甲壳素用碱溶液在70～90℃进行脱乙酰反应；优选的，所述碱溶液的质量浓度为20～40％，进一步优选的，所述碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中的至少一种。
在一个优选的实施方式中，所述质子化处理的pH为3～4；优选的，所述pH为3.5～4；进一步优选的，所述质子酸包括醋酸、叶酸、葡萄糖酸、草酸、赖氨酸、亚麻酸、柠檬酸、天冬氨酸、核苷酸、衣康酸、丙二酸或琉拍酸中的至少一种。
在一个优选的实施方式中，所述步骤(b)中，所述混合分散液的pH为1～1.5；优选的，所述pH为1～1.2。
当混合分散液的pH值为1～1.5时，交联反应得到的水凝胶孔隙连通性好，孔隙均匀，弹性好，力学性能优异，并且在实际环境中性质稳定，不受环境影响而破坏其凝胶性能。
其中，pH例如可以为，但不限于1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶孔隙均匀，力学性能优异。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶在制备释放蛋白类药物中的应用。
本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶对载入水凝胶中的蛋白类药物具有良好的递送效果，并且缓释效果佳，制备得到的蛋白类缓释药物能够延长药物的作用时间，显著增加药物的释放周期，减少对人体的副作用，药物的释放率高，药物利用率高。
在本实施方式的一个优选实施方式中，所述蛋白类药物为葡萄糖氧化酶类药物、胰岛素类药物、干扰素类药物类药物、胶原蛋白类药物、肝素类药物、过氧化物歧化酶类药物、组织生长因子类药物或牛血清蛋白类药物的至少一种。
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例和对比例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例一
本实施例提供了一种纳米甲壳素分散液的制备方法，包括如下步骤：
将20g废弃的虾壳浸泡在1mol/L氢氧化钠溶液中，机械搅拌2h，去除残余蛋白，并用去离子水洗至中性；然后浸泡在1mol/L盐酸中，机械搅拌2h，去除矿物质，并用去离子水洗至中性；最后浸泡在0.8mol/L亚氯酸钠溶液中2h，对处理后的甲壳素进行漂白；漂白后烘干；将烘干后的甲壳素浸泡在30wt％的氢氧化钠溶液中在90℃下进行部分脱乙酰处理3h，同时加入5g硼氢化钠，脱乙酰率为45％，接着加入醋酸调节pH至3.5，得到甲壳素悬浮液，将甲壳素悬浮液通过高压均质机均质，得到纳米甲壳素分散液，测定此时纳米甲壳素分散液的固含量，添加去离子水配制成1.2％质量浓度甲壳素分散液，置于4℃下密封保存。该纳米甲壳素的粒径在10～150nm之间。纳米甲壳素分散液的AFM图如图1所示。
实施例二
本实施例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将实施例一制备得到的纳米甲壳素分散液与10wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为9：1，然后在70℃油浴中机械搅拌2h，使其发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
将物理交联反应后的混合分散液静置冷却至常温，用HCl溶液调节PH至1.5，再加入10g 0.3wt％的戊二醛溶液，磁力搅拌均匀并发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，将形成的纳米甲壳素-PVA水凝胶反复用去离子水冲洗，去除残留的交联剂戊二醛；
将纳米甲壳素-PVA水凝胶置于-20℃冷冻12h，随后取出在室温融化，循环冻融三次，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
90％PVA/10％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图如图2所示。
实施例三
本实施例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将实施例一制备得到的纳米甲壳素分散液与9wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为8.5：1.5，然后在75℃油浴中机械搅拌1.8h，使其发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
将物理交联反应后的混合分散液静置冷却至常温，用HCl溶液调节PH至1.2，再加入8g 0.5wt％的戊二醛溶液，磁力搅拌均匀并发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，将形成的纳米甲壳素-PVA水凝胶反复用去离子水冲洗，去除残留的交联剂戊二醛；
将所得的水凝胶进行置于-18℃低温环境冷冻14h，随后取出在室温融化，循环冻融三次，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
80％PVA/20％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图如图3所示。
实施例四
本实施例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将实施例一制备得到的纳米甲壳素分散液与8wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为7：3，然后在85℃油浴中机械搅拌1.6h，使其发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
将物理交联反应后的混合分散液静置冷却至常温，用HCl溶液调节PH至1.4，再加入9g 0.4wt％的戊二醛溶液，磁力搅拌均匀并发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，将形成的纳米甲壳素-PVA水凝胶反复用去离子水冲洗，去除残留的交联剂戊二醛；
将所得的水凝胶进行置于-14℃低温环境冷冻18h，随后取出在室温融化，循环冻融三次，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
70％PVA/30％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图如图4所示。
实施例五
本实施例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将实施例一制备得到的纳米甲壳素分散液与7wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为5：5，然后在80℃油浴中机械搅拌1.5h，使其发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
将物理交联反应后的混合分散液静置冷却至常温，用HCl溶液调节PH至1.3，再加入12g 0.3wt％的戊二醛溶液，磁力搅拌均匀并发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，将形成的纳米甲壳素-PVA水凝胶反复用去离子水冲洗，去除残留的交联剂戊二醛；
将所得的水凝胶进行置于-12℃低温环境冷冻20h，随后取出在室温融化，循环冻融三次，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
60％PVA/40％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图如图5所示。
实施例六
本实施例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将实施例一制备得到的纳米甲壳素分散液与6wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为3.5：6.5，然后在90℃油浴中机械搅拌1h，使其发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
将物理交联反应后的混合分散液静置冷却至常温，用HCl溶液调节PH至1.1，再加入20g 0.1wt％的戊二醛溶液，磁力搅拌均匀并发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，将形成的纳米甲壳素-PVA水凝胶反复用去离子水冲洗，去除残留的交联剂戊二醛；
将所得的水凝胶进行置于-16℃低温环境冷冻16h，随后取出在室温融化，循环冻融三次，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
50％PVA/50％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图如图6所示。
实施例七
本实施例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将实施例一制备得到的纳米甲壳素分散液与5wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为3：7，然后在88℃油浴中机械搅拌1.3h，使其发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
将物理交联反应后的混合分散液静置冷却至常温，用HCl溶液调节PH至1.3，再加入13g 0.2wt％的戊二醛溶液，磁力搅拌均匀并发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶，将形成的纳米甲壳素-PVA水凝胶反复用去离子水冲洗，去除残留的交联剂戊二醛；
将所得的水凝胶进行置于-10℃低温环境冷冻24h，随后取出在室温融化，循环冻融三次，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
40％PVA/60％纳米甲壳素-PVA水凝胶的电镜图如图7所示。
对比例一
本对比例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，与实施例五不同的是，纳米甲壳素分散液与7wt％的聚乙烯醇AH-26溶液在常温下充分搅拌混合均匀，纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇AH-26溶液的质量比为20：1，其它与实施例五的制备方法相同。
对比例二
本对比例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，与实施例五不同的是，省略物理交联反应的步骤，其它与实施例五的制备方法相同。
对比例三
本对比例提供了一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，与实施例五不同的是，省略化学交联反应的步骤，其它与实施例五的制备方法相同。
试验例一
将各实施例和对比例的所提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的单位质量的载药量以及最大应力进行检测，检测结果如表1所示。
表1纳米甲壳素-PVA水凝胶的单位质量的载药量以及最大应力
由表1可知，采用本发明实施例二至七所提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的单位质量的载药量和最大应力远远高于对比例一至三所提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶的单位质量的载药量和最大应力，其中最大应力为5.12～6.68MPa，能够承受人体内环境的压力，适用于作为药物载体用水凝胶。
对比例一与实施例五相比，说明了只有在本发明的保护范围之内的纳米甲壳素分散液和聚乙烯醇溶液按照一定的质量比经过反应才能得到力学性能优良的水凝胶；对比例二与实施例五相比，说明了物理交联反应能够使纳米甲壳素与聚乙烯醇分布均匀地结合在一起，如果省略此步骤，反应生成的水凝胶孔隙分布不均匀，影响水凝胶的载药量和力学性能；对比例三与实施例五相比，说明了化学交联反应能够使水凝胶的结构和性质更加稳定，如果省略此步骤，影响水凝胶的力学性能。
试验例二
分别配制浓度为0.02mg/mL、0.04mg/mL、0.06mg/mL、0.08mg/mL、0.1mg/mL、0.12mg/mL和0.14mg/mL的牛血清蛋白溶液，采用分光光度仪测定配制溶液在280nm处的吸光度，建立吸光度与浓度的标准曲线，标准曲线方程为y＝0.60375x+0.00121，其中x为浓度，y为吸光度。图8为牛血请蛋白溶液吸光度与浓度的关系曲线。
将实施例二至七所提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶真空干燥5h后，各称取1g置于37℃温度下的50mL的释放培养基中，溶胀至少24h，使其载入药物，在固定的1h间隔后取出5mL溶液，采用分光光度仪测定配制溶液在280nm处的吸光度，建立吸光度与浓度的标准曲线，计算不同时间点牛血清蛋白缓释量。图9为纳米甲壳素-PVA水凝胶的药物缓释曲线。其中CHINFS-10％表示10％纳米甲壳素，CHINFS-20％表示20％纳米甲壳素，CHINFS-30％表示30％纳米甲壳素，CHINFS-40％表示40％纳米甲壳素，CHINFS-50％表示50％纳米甲壳素，CHINFS-60％表示60％纳米甲壳素。
由图9可知，本发明提供的纳米甲壳素-PVA水凝胶载入药物后制得纳米生物质基抗癌药，药物缓释时间能够长达80h以上，延长药物的作用时间，显著增加药物的释放周期，减少对人体的副作用，并且在上述载药量下，药物的释放率为50～80％，药物利用率高。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合，发生物理交联反应，得到物理交联反应后的混合分散液；
(b)向物理交联反应后的混合分散液中加入交联剂，发生化学交联反应，得到纳米甲壳素-PVA水凝胶。
2.根据权利要求1所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素与聚乙烯醇的质量比为(1～9)：(1～9)；优选为(1.5～8.5)：(1.5～8.5)；进一步优选为5：5。
3.根据权利要求1所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述交联剂包括戊二醛、NN-亚甲基双丙烯酰胺、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠或二烯砜中的至少一种；优选的，所述交联剂为戊二醛；进一步优选的，所述交联剂为戊二醛水溶液，所述戊二醛水溶液的质量浓度为0.1～0.5％；更进一步优选的，所述戊二醛水溶液的质量浓度为0.2～0.5％。
4.根据权利要求1所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述聚乙烯醇溶液的质量浓度为5～10％；优选为6～10％；进一步优选为6～9％；
和/或，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液与聚乙烯醇溶液混合的温度为70～90℃；优选为75～90℃；进一步优选为75～85℃；
和/或，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液的质量浓度为1％～2％；优选为1～1.8％；进一步优选为1.2～1.8％。
5.根据权利要求1所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，还包括步骤(c)：将纳米甲壳素-PVA水凝胶重复冷冻-融化；
优选的，所述步骤(c)中，所述冷冻的温度为-10℃～-20℃；进一步优选的，所述冷冻的温度为-10℃～-18℃；更进一步优选的，所述冷冻的温度为-12℃～-18℃。
6.根据权利要求1所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述纳米甲壳素分散液的制备包括对甲壳素原料进行预处理、脱乙酰处理、质子化处理和匀质；
优选的，所述甲壳素原料包括虾壳或蟹壳中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，所述去蛋白包括：将甲壳素原料与碱溶液混合去除残余蛋白，然后用去离子水洗至中性；优选的，所述碱溶液的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中的至少一种；
和/或，所述去矿物质包括：将去蛋白后的甲壳素与无机酸混合去矿物质，然后用去离子水洗至中性；优选的，所述无机酸的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述无机酸包括盐酸、硫酸或醋酸中的至少一种；
和/或，所述漂白包括：将去矿物质后的甲壳素与漂白剂混合漂白；优选的，所述漂白剂的浓度为0.5～1mol/L；进一步优选的，所述漂白剂包括亚氯酸钠或亚氯酸钙中的至少一种；
和/或，所述脱乙酰处理包括：将预处理后的甲壳素用碱溶液在70～90℃进行脱乙酰反应；优选的，所述碱溶液的质量浓度为20～40％，进一步优选的，所述碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化钙溶液中的至少一种；
和/或，所述质子化处理的pH为3～4；优选的，所述pH为3.5～4；进一步优选的，所述质子酸包括醋酸、叶酸、葡萄糖酸、草酸、赖氨酸、亚麻酸、柠檬酸、天冬氨酸、核苷酸、衣康酸、丙二酸或琉拍酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述混合分散液的pH为1～1.5；优选的，所述pH为1～1.2。
9.一种由权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的纳米甲壳素-PVA水凝胶。
10.一种由权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的纳米甲壳素-PVA水凝胶或权利要求9所述的纳米甲壳素-PVA水凝胶在制备释放蛋白类药物中的应用；
优选的，所述蛋白类药物为葡萄糖氧化酶类药物、胰岛素类药物、干扰素类药物类药物、胶原蛋白类药物、肝素类药物、过氧化物歧化酶类药物、组织生长因子类药物或牛血清蛋白类药物的至少一种。
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Assignee: Huagong Liyan (Guangdong) new material technology Co.,Ltd.

Assignor: SOUTH CHINA University OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2022980008303

Denomination of invention: Nano chitin PVA hydrogel and its preparation method and Application

Granted publication date: 20211001

License type: Common License

Record date: 20220628