CN109251187A - 一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一种通式(Ⅰ)所示的2‑硝基苯基磺酰胺类衍生物、及其作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途及其制备方法，其中通式(Ⅰ)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途。
背景技术
痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸***障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1)应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2)抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效；3)促进尿酸***药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者；同时这几类药物都存在不同程度的毒副作用。
另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。
目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(尿酸转运子1)抑制剂已顺利上市，而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2011046800、WO2011159839、WO2014183555A1等，但是真正进入临床的并不多。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂。URAT1靶点抑制剂，即尿酸转运酶抑制剂，可以减少尿酸在肾脏重吸收，起到促排作用，从而降低尿酸含量。
发明内容
本发明目的之一是提供一种具有显著的抑制URAT1作用的2-硝基苯基磺酰胺类衍生物，本发明的2-硝基苯基磺酰胺类衍生物具有如式I所示的结构：
其中，X为S或O；
当X为O时，R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
当X为S时，其中R1为CN，R2为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基。
本发明的优选实施方案：
当X为O时，R1、R2各自独立为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
当X为S时，其中R1为CN，R2为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
本发明的优选实施方案：
当X为O时，R1、R2各自独立为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中所述C1-C6烷基优选为甲基，所述C1-C6烷氧基优选为异丁氧基；
当X为S时，其中R1为CN，R2为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中，所述C1-C6烷基优选为甲基，所述C1-C6烷氧基优选为异丁氧基。
在本发明的进一步优选的实施方案中，式(I)化合物优选为以下化合物：
本发明的另一目的在于提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括通式II化合物在有机溶剂中，在碱作用下与式III化合物2-硝基苯-1-磺酰氯反应得到通式I化合物：
其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂；所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷，优选为四氢呋喃、吡啶或甲苯；R1、R2、X的定义如式I所述。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物包含有治疗有效量的本发明通式I所示的化合物及其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一目的在于提供通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途。
本发明的优选方案，其中所述与尿酸水平异常为特征的病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等，优选为痛风或高尿酸血症。
本发明进一步涉及通式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种降尿酸药物联合应用，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，其中所述降尿酸药物优选为别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。
本发明还涉及一种抑制URAT1活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种降低血清尿酸水平的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
所述药物组合物可为固态、半固态或液态，可制备成合适的剂型例如固体剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末和胶囊剂；液体剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂、适于注射前在液态中溶解或悬浮的固体形式例如冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、持续释放或调解释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、通过胃喂食管、通过十二指肠喂食管、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、骨内、皮肤内、***内、直肠内、腹膜内、透皮、鼻内、眼滴、耳滴等。
所述药物组合物中药学上接受的载体或助剂，在固态制剂的情况下包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水碳酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、蔗糖等；粘合剂，例如***胶、瓜儿胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。口服片剂中，通常使用的载体或助剂包括糖比如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品比如玉米淀粉、小麦淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，还可以加入润滑剂比如硬脂酸镁、崩解剂比如交联聚乙烯吡咯烷酮，进一步地可对片剂核心进行包衣，例如形成糖皮层；口服胶囊剂中，有用的载体或助剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明胶胶囊剂的情况下，粉末载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸与类似物；软胶囊的情况下，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，比如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇；当以混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂混合；如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。每一种载体或助剂必须可接受的，能与配方中的其它成分兼容并且对于病患无害。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体或助溶剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固态制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。液体制剂可以通过溶解、分散等工艺来制备。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素，所述特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状态、病人的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物I的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明将提供一种新型URAT1抑制剂，本发明化合物具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
本申请中基团的定义如下：
烷基：即饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。
烷氧基：即相应的醇少掉一个氢原子而成的基团。
环烷基：是环烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。
DMAP是指4-二甲氨基吡啶。
URAT1：即Urate Transporter1，尿酸转运子1。
LDA是指二异丙基胺锂。
THF：四氢呋喃。
药学上可接受的盐：是指为了增加药物溶解性或为了增强药物的稳定性而将药物制备成对人体无害或无影响的盐。
采用的柱层析为硅胶柱，200～300目。
具体实施方式
以下举例说明，应当说明本发明并不仅仅只限于下述实施例。
本发明的化合物可以使用以下描述的方法和合成有机化学领域的已知合成方法，或者本领域技术人员所知道的变化的方法进行合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法；反应在与所应用的试剂和材料以及有效的转化相匹配的溶剂中进行；有机合成领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致；为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。
在下列实施例中，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海广赞、毕得、景颜化工、喀露蓝、上海泰坦、上海润捷、江苏强盛、阿拉丁试剂等。
实施例1-A 化合物1的合成(合成方法1)
中间体A的合成
将4-氨基苯甲腈(11.8g，100mmol)溶于100ml乙酸中，加入硫氰酸钾(29.1g，300mmol)冷却至10℃左右，缓慢滴加液溴(16g，100mmol)，加完后升至室温，搅拌1小时。升温至60℃，继续反应6小时。减压下浓缩，蒸掉大部分乙酸，加入100mL水，200ml乙酸乙酯，搅拌0.5小时，抽滤、水洗，干燥得到中间体A 2-氨基-6-氰基苯并噻唑(12.4g，yield 71％)。
化合物1的合成(合成方法1)
将化合物A 2-氨基-6-氰基苯并噻唑(700mg，4mmol)溶于10ml吡啶，加入70mgDMAP，冰水冷却至0℃左右，缓慢滴加2-硝基苯-1-磺酰氯(1.06g，4.8mmol，1.2eq)，加完后室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物1 N-(6-氰基苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.03g，yield 72％)。
MS m/z(ESI):361[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)13.9(s,br,1H),8.40(s,1H),8.11-8.15(m,1H),7.95-7.99(m,1H),7.83-7.90(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例1-B 化合物1的合成(合成方法2)
将化合物A 2-氨基-6-氰基苯并噻唑(700mg，4mmol)溶于7ml甲苯，加入K2CO3(1.1g，8mmol)，2-硝基苯-1-磺酰氯(1.06g，4.8mmol，1.2eq)，加完后加热回流10小时左右，至化合物A 2-氨基-6-氰基苯并噻唑消失。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物1 N-(6-氰基苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.12g，yield 78％)。
实施例1-C 化合物1的合成(合成方法3)
将化合物A 2-氨基-6-氰基苯并噻唑(700mg，4mmol)溶于7ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.06g，4.8mmol，1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物1N-(6-氰基苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.22g，yield 85％)。
实施例2-A 化合物2的合成
中间体D 2-氨基-6-氰基苯并噁唑的合成
将3-羟基-4-氨基苯甲腈(2.68g，20mmol)溶于15ml无水THF中，加入C二(1H-咪唑基)甲亚胺(3.54g，22mmol)加热回流反应16小时。乙酸乙酯萃取，粗品经重结晶得到中间体D 2-氨基-6-氰基苯并噁唑(2.8g，yield 88％)。
化合物2的合成(合成方法1)
将中间体D 2-氨基-6-氰基苯并噁唑(636mg，4mmol)溶于10ml吡啶，加入70mgDMAP，冰水冷却至0℃左右，缓慢滴加式III化合物2-硝基苯-1-磺酰氯(1.06g，4.8mmol,1.2eq)，加完后室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物2 N-(6-氰基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.0g，yield 73％)。
MS m/z(ESI):345[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.19-8.21(m,1H),8.12(s,1H),7.92-7.94(m,1H),7.83-7.85(m,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例2-B 化合物2的合成(合成方法2)
将中间体D 2-氨基-6-氰基苯并噁唑(636mg，4mmol)溶于7ml甲苯，加入K2CO3(1.1g，8mmol)，2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol，1.2eq)，加完后加热回流10小时左右，至化合物D反应完全。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物2 N-(6-氰基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.03g，yield 75％)。
实施例2-C 化合物2的合成(合成方法3)
将中间体D 2-氨基-6-氰基苯并噁唑(636mg，4mmol)溶于7ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol，1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物2N-(6-氰基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.11g，yield 81％)。
实施例3 化合物3的合成(按合成方法3)
将2-氨基-4-甲基-6-氰基苯并噻唑(756mg，4mmol)溶于8ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol，1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物3 N-(4-甲基-6-氰基苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.17g，yield 78％)。
MS m/z(ESI):375[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.88(m,2H),7.71(s,1H),2.44(s,3H).
实施例4 化合物4的合成(按合成方法3)
将2-氨基-4-甲基-6-氰基苯并噁唑(692mg，4mmol)溶于7ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物4 N-(4-甲基-6-氰基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.2g，yield84％)。
MS m/z(ESI):359[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.70(m,3H),7.53(s,1H),7.28(s,1H),2.27(s,3H).
实施例5 化合物5的合成(按合成方法3)
将2-氨基-4-溴-6-氰基苯并噁唑(952mg，4mmol)溶于10ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物5 N-(4-溴-6-氰基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.27g，yield 75％)。MS m/z(ESI):423[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.67 7.75(m,5H).
实施例6 化合物6的合成(按合成方法3)
将2-氨基-4-氰基-6-溴苯并噻唑(1g，4mmol)溶于10ml无水THF中，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物6 N-(4-氰基-6-溴苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.4g，yield 80％)。MS m/z(ESI):439[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.21(d,J＝2Hz,1H),8.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.87(d,J＝2Hz,1H),7.82(d,J＝6.4Hz,1H),7.72-7.75(m,2H).
实施例7 化合物7的合成(按合成方法3)
将2-氨基-5-氰基-7-溴苯并噁唑(952mg，4mmol)溶于10ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物7 N-(5-氰基-7-溴苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.37g，yield 81％)。MS m/z(ESI):423[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.19-8.21(m,1H),7.84-7.88(m,2H),7.78-7.80(m,2H),7.68(s,1H).
实施例8 化合物8的合成(按合成方法3)
将2-氨基-5-氰基苯并噁唑(636mg，4mmol)溶于6ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物8 N-(5-氰基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.22g，yield 89％)。MS m/z(ESI):345[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.21-8.23(m,1H),7.96(t,J＝4.4Hz,1H),7.85-7.88(m,2H),7.79(s,1H),7.76(s,2H).
实施例9 化合物9的合成(按合成方法3)
将2-氨基-7-氰基-6-异丁氧基苯并噻唑(988mg，4mmol)溶于10ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物9 N-(7-氰基-6-异丁氧基苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.26g，yield73％)。
MS m/z(ESI):433[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-MeOH)8.04-8.06(m,1H),7.53-7.57(m,3H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),3.78(d,J＝6.4Hz,2H),2.00-2.03(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例10 化合物10的合成(按合成方法3)
将2-氨基-4-氰基-6-异丁氧基苯并噻唑(988mg，4mmol)溶于10ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol，1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物10 N-(4-氰基-6-异丁氧基苯并噻唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.18g，yield68％)。
MS m/z(ESI):433[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.05-8.07(m,1H),7.71-7.73(m,1H),7.63-7.65(m,2H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),1.96-2.00(m,1H),0.96(s,3H),0.95(s,3H).
实施例11 化合物11的合成(按合成方法3)
将2-氨基-6-氰基-5-异丁氧基苯并噻唑(924mg，4mmol)溶于10ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL，1mol/L，1.2eq)，加完后温度下继续搅拌0.5h，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(1.2g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物11N-(6-氰基-5-异丁氧基苯并噁唑)-2-基-(2-硝基苯基)磺酰胺(1.26g，yield 76％)。
MS m/z(ESI):417[M+1]；
1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.19-8.21(m,1H),8.01(s,1H),7.92-7.96(m,1H),7.85-7.88(m,2H),7.07(s,1H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),2.03-2.10(m,1H),1.01(s,3H),1.00(s,3H).
实施例12 活性评价
为了了解本发明化合物的降尿酸活性，本发明设计了人尿酸盐转运子1(hURAT1)靶点上影响尿酸吸收的化合物筛选试验。
人尿酸盐转运子1(hURAT1)靶点上影响尿酸吸收的化合物筛选试验
试验步骤：
hURAT1转染细胞中14C标记的尿酸吸收：稳定转染人URAT1的HEK-293T细胞(从ATCC订购)，以6×104细胞/孔加入多聚赖氨酸包被的96孔板，于37℃、5％CO2、100％相对湿度培养箱中培养；12h以后将铺好的96孔板用预热的HBSS缓冲液200μl/孔洗三遍，最后一次去掉板内所有的缓冲液；每孔加入50uL的无Cl离子HBSS缓冲液，其中含尿酸(0.1uCi/孔)以及不同浓度的待测化合物，37℃孵育5min；5min后，弃孵育溶液并加入100μl预冷的无Cl离子HBSS缓冲液停止尿酸吸收；再用这种缓冲液洗三遍，最后一次去掉板内所有的缓冲液，加入50uL/孔lysis缓冲液，震荡10min，600rpm；震荡后取45uL上清液于另一96孔板，于每孔加入150uL/孔Ultima GoldTMXR scintillation cocktail震荡10min，600rpm；于液体闪烁/发光计数仪上读取数值，分析数据。
试验结果：
IC50，即half maximal inhibitory concentration，半最大抑制浓度，它是用来衡量药物诱导凋亡的能力，实验衡量的是化合物抑制转染hURAT1的HEK-293T细胞尿酸吸收的能力，抑制能力越强，IC50值越低。本筛选中，它是根据样品在10种不同浓度(即20uM，5uM，1.25uM，0.3125uM，0.07831uM，0.01953uM，0.00488uM，0.00122uM，0.00031uM，0.00008uM)条件下对受体的抑制情况计算出来的。
各化合物IC50值如下表所示：
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
苯溴马隆 441 6 57
1 35 7 16
2 2 8 99
3 1 9 622
4 38 10 394
5 27 11 30
结论：本发明化合物对人尿酸盐转运子1(hURAT1)具有明显的抑制作用，可用于治疗高尿酸血症和痛风等与尿酸水平异常相关的病症。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X为S或O；
当X为O时，R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
当X为S时，其中R1为CN，R2为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当X为O时，R1、R2各自独立为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
当X为S时，其中R1为CN，R2为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C6烷基为甲基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C6烷氧基为异丁氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：
6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：通式II化合物在有机溶剂中，在碱作用下与式III化合物2-硝基苯-1-磺酰氯反应得到通式I化合物。
其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂；所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷，优选为四氢呋喃、吡啶或甲苯；R1、R2、X的定义如权利要求1所述。
7.一种药物组合物，包括：治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物及其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求1-5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述与尿酸水平异常为特征的病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症，优选痛风或高尿酸血症。
10.权利要求1-5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种降尿酸药物联合应用，所述降尿酸药物选自URAT1(尿酸转运子1)抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，其中所述降尿酸药物优选为别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。
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