CN109251144B - 碘化脂肪酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种碘化脂肪酸乙酯的制备方法包含下列步骤：(1)混合脂质与磷酸水溶液并进行质子化反应，得到混合溶液，其中，该脂质为三酸甘油酯或脂肪酸乙酯；及(2)将碱金属碘化物加入该混合溶液中进行碘化反应，其中，当该脂质为三酸甘油酯时，该步骤(2)后还进行步骤(3)，该步骤(3)是使由该步骤(2)所得到的碘化产物进行乙酯化反应。本发明碘化脂肪酸乙酯的制备方法因具备较快的反应速率而能有效缩短反应时间。

Description

碘化脂肪酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种脂肪酸乙酯(fatty acid ethyl ester)的制备方法，特别是涉及一种碘化脂肪酸乙酯(iodinated fatty acid ethyl ester)的制备方法。
背景技术
由法国GUERBET公司所生产的LIPIODOL为一种医疗临床最常使用的造影液，它的成分为碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯。由于碘具有阻挡X光穿透的特性而能在人体内分布产生对比图像，所以LIPIODOL可用于血管、子宫输卵管、尿道、唾腺、脓肿、胆管、瘘管或淋巴腺的显影，特别适合用于协助医生诊断肝癌疾病或是用于观察肝癌栓塞的治疗效果。
随着肝癌成为现代最常见的癌症之一，LIPIODOL的需求量也跟着逐年攀升。目前已有各种针对如何以价格低廉且取得容易的食用油脂为原料来制备碘化脂肪酸乙酯的研究，希望能合成出和LIPIODOL具有相似物化特性的碘化脂肪酸乙酯。例如CN103045373B与CN101676255A即揭示通过先合成出碘化氢气体或氢碘酸后，再使由植物油所形成的脂肪酸乙酯和碘化氢气体或氢碘酸进行碘化反应(iodination reaction)，以制得碘化脂肪酸乙酯。然而，前述无论是利用碘化氢气体或氢碘酸制备的方法反应速率皆很慢，都需经较长时间的反应才能制备出符合LIPIODOL的物化特性(例如碘含量)的碘化脂肪酸乙酯。
因此，如何找到一种反应速率快的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，成为目前致力研究的目标。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应速率快的碘化脂肪酸乙酯的制备方法。
本发明的碘化脂肪酸乙酯的制备方法包含下列步骤：
步骤(1)：混合脂质与磷酸水溶液并进行质子化反应(protonation reaction)，得到混合溶液，其中，该脂质为三酸甘油酯(triglyceride)或脂肪酸乙酯；及
步骤(2)：将碱金属碘化物加入该混合溶液中进行碘化反应，
其中，当该脂质为三酸甘油酯时，该步骤(2)后还进行步骤(3)，该步骤(3)是使由该步骤(2)所得到的碘化产物进行乙酯化反应。
本发明的功效在于：由于本发明制备方法是先混合脂质(三酸甘油酯或脂肪酸乙酯)与磷酸水溶液后，才将碱金属碘化物加入该混合溶液中进行碘化反应，因而本发明制备方法的反应速率能较现有的碘化氢气体或氢碘酸制备方法快。
特别详细说明的是，本发明制备方法与现有碘化氢气体或氢碘酸制备方法的差异在于，本发明制备方法中的氢离子与碘离子是分别来自不同的反应物(磷酸与碱金属碘化物)，与现有碘化氢气体或氢碘酸制备方法中的氢离子与碘离子皆是来自相同的反应物(碘化氢)不同。而本发明制备方法的反应机制是先使磷酸水溶液中所解离出来的氢离子与脂质(三酸甘油酯或脂肪酸乙酯)中的双键(C＝C)反应(即质子化反应)后，得到混合溶液，接着通过加入碱金属碘化物至该混合溶液中，使碱金属碘化物解离出碘离子，再使碘离子与前述经与氢离子反应后的脂质(三酸甘油酯或脂肪酸乙酯)进行碘化反应，进而最终可以得到碘化脂肪酸乙酯。
以下将就本发明内容进行详细说明：
较佳地，当该脂质为三酸甘油酯时，由该步骤(2)所得到的碘化产物为碘化三酸甘油酯，该碘化三酸甘油酯经步骤(3)的乙酯化反应后，得到碘化脂肪酸乙酯；当该脂质为脂肪酸乙酯时，由该步骤(2)所得到的碘化产物为碘化脂肪酸乙酯。
较佳地，本发明制备方法还包含一个除去碘化脂肪酸乙酯中的游离碘的步骤(3-1)。
更佳地，以该碘化脂肪酸乙酯的总重为100wt％计，该碘化脂肪酸乙酯的碘含量范围为30～45wt％。
[步骤(1)]
较佳地，该三酸甘油酯的来源为植物油，该脂肪酸乙酯是由植物油与乙醇于碱性条件下进行反应所得。
更佳地，该植物油是选自于葵花油、豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、红花籽油、亚麻油、玉米油、罂粟籽油、核桃油、鸦胆子油、芥菜籽油、棕榈油、橄榄油、椰子油、米糠油、油茶籽油、小麦胚油、葡萄籽油或前述的组合。
较佳地，该脂质与该磷酸水溶液中的磷酸的摩尔数比值范围为0.02～0.1。
较佳地，该步骤(1)是于25～80℃下进行质子化反应。
较佳地，该步骤(1)进行质子化反应的时间范围为25～35分钟。
较佳地，该步骤(1)是通过搅拌使脂质与磷酸水溶液进行质子化反应。
[步骤(2)]
较佳地，该碱金属碘化物为碘化钾、碘化钠或前述的组合。
较佳地，该步骤(2)是于25～80℃下进行碘化反应。
较佳地，该步骤(2)进行碘化反应的时间范围为3～12小时。
较佳地，该脂质与该碱金属碘化物的摩尔数比值范围为0.2～0.8。
较佳地，该步骤(2)于进行碘化反应后，还需除去磷酸与碱金属碘化物。
[步骤(3)]
较佳地，该步骤(3)是由该步骤(2)所得到的碘化产物与乙醇于碱性条件下进行乙酯化反应。
附图说明
本发明的其他的特征及功效，将于参照附图的实施方式中清楚地呈现，其中：
图1是本发明实施例1～5的步骤流程图；
图2是本发明实施例6的步骤流程图；及
图3是市售的碘化脂肪酸乙酯LIPIODOL与实施例3的碘化脂肪酸乙酯的X-光显影相片。
具体实施方式
<制备例>
制备脂肪酸乙酯
步骤(1)：混合100g精炼葵花油(来源为中国台湾糖业公司)、4g氢氧化钠与100mL的95wt％乙醇后，于60℃下搅拌反应1小时，得到粗制脂肪酸乙酯。
步骤(2)：加入200mL正己烷与100mL蒸馏水至该粗制脂肪酸乙酯中后，以萃取方式除去水层并取得正己烷层，接着以蒸馏水洗除正己烷层中残余的氢氧化钠及甘油，最后以减压浓缩方式除去正己烷层中的正己烷，即制得该脂肪酸乙酯。
<实施例1～5>
制备碘化脂肪酸乙酯(脂质为脂肪酸乙酯)
参阅图1，实施例1～5的碘化脂肪酸乙酯是分别依据下列步骤(1)～(3-1)所制得。
步骤(1)-制备混合溶液：
混合10g制备例所制得的脂肪酸乙酯与150mL浓度为86.4wt％的磷酸水溶液(来源为J.T.Baker)，并于下表1所列的搅拌温度下搅拌30分钟，同时进行质子化反应后，得到混合溶液。其中，脂肪酸乙酯与磷酸水溶液中的磷酸的摩尔数比值为0.02。
表1
Figure BDA0001720843910000041
步骤(2)-制备碘化脂肪酸乙酯粗产物：
将15g碘化钾加入该步骤(1)所制得的混合溶液中(脂肪酸乙酯与碘化钾的摩尔数比值为0.53)，于下表2的碘化反应温度与碘化反应时间下进行碘化反应后，先加入20mL正己烷进行萃取，除去水层(用于除去磷酸)并取得正己烷层，再以蒸馏水洗除正己烷层中残留的磷酸与碘化钾，最后将正己烷层经减压浓缩除去正己烷后，得到碘化脂肪酸乙酯粗产物。
表2
Figure BDA0001720843910000051
步骤(3-1)-除去游离碘：先加入30mL正己烷、2g氢氧化钠与20mL的95wt％乙醇至该碘化脂肪酸乙酯粗产物中，并于25℃下搅拌反应5分钟后，再加入30mL蒸馏水，接着以萃取方式除去水层并取得正己烷层。将该正己烷层加入20mL的25wt％硫代硫酸钠水溶液后，于25℃下搅拌反应3小时，接着以萃取方式除去水层并取得正己烷层，再以蒸馏水洗除该正己烷层中残余的盐类，最后以减压浓缩方式除去正己烷层中的正己烷，即制得该碘化脂肪酸乙酯。
<实施例6>
制备碘化脂肪酸乙酯(脂质为植物油)
参阅图2，实施例6的碘化脂肪酸乙酯是分别依据下列步骤(1)～(3-1)所制得。
步骤(1)-制备混合溶液：
混合10g葵花油(含有三酸甘油酯)与50mL浓度为86.4wt％的磷酸水溶液，并于80℃的搅拌温度下搅拌30分钟，同时进行质子化反应后，得到混合溶液。其中，葵花油与磷酸水溶液中的磷酸的摩尔数比值为0.06。
步骤(2)-制备碘化产物(碘化三酸甘油酯)：
将10g碘化钾加入该步骤(1)所制得的混合溶液中(葵花油与碘化钾的摩尔数比值为0.79)，于80℃下，进行碘化反应3小时后，先加入20mL正己烷进行萃取，除去水层(用于除去磷酸)并取得正己烷层，再以蒸馏水洗除正己烷层中残留的磷酸与碘化钾，最后将正己烷层经减压浓缩除去正己烷后，得到碘化产物(碘化三酸甘油酯)。
步骤(3)-制备碘化脂肪酸乙酯粗产物：
混合10g由该步骤(2)所得到的碘化产物(碘化三酸甘油酯)、0.4g氢氧化钠与100mL的95wt％乙醇，于60℃下搅拌反应1小时后，先加入20mL正己烷与10mL蒸馏水，再以萃取方式除去水层并取得正己烷层，接着以蒸馏水洗除正己烷层中残余的氢氧化钠及甘油，最后以减压浓缩方式除去正己烷层中的正己烷，得到粗制碘化脂肪酸乙酯。
步骤(3-1)-除去游离碘：先加入30mL正己烷、20g氢氧化钠与20mL的95wt％乙醇至该碘化脂肪酸乙酯粗产物中，并于25℃下搅拌反应5分钟后，再加入30mL蒸馏水，接着以萃取方式除去水层并取得正己烷层。将该正己烷层加入20mL的25wt％硫代硫酸钠水溶液后，于25℃下搅拌反应3小时，接着以萃取方式除去水层并取得正己烷层，再以蒸馏水洗除该正己烷层中残余的盐类，最后以减压浓缩方式除去正己烷层中的正己烷，即制得该碘化脂肪酸乙酯。
<实施例7>
制备碘化脂肪酸乙酯(脂质为脂肪酸乙酯)
实施例7的制备方法与实施例3类似，其差别在于，实施例7的步骤(2)为将24g碘化钠加入该步骤(1)所制得的混合溶液中，而非加入碘化钾。其中，脂肪酸乙酯与碘化钠的摩尔数比值为0.42。
<比较例1>
制备碘化脂肪酸乙酯
比较例1的制备方法与实施例1类似，其差别在于，比较例1于步骤(2)中为加入15g浓度为57wt％的氢碘酸溶液，而非加入碘化钾。
<比较例2～4>
制备脂肪酸乙酯
步骤(1)-制备粗制碘化脂肪酸乙酯：混合10g制备例所得的脂肪酸乙酯与10g浓度为57wt％的氢碘酸，于下表3的反应温度下，搅拌反应12小时后，先加入20mL正己烷进行萃取，除去水层并取得正己烷层后，再以蒸馏水洗除正己烷层中残留的氢碘酸，最后将正己烷层进行减压浓缩除去正己烷后，制得碘化脂肪酸乙酯粗产物。
表3
Figure BDA0001720843910000071
步骤(2)-除去游离碘：根据实施例1～5步骤(3)的方法除去该碘化脂肪酸乙酯粗产物中的游离碘后，制得比较例2～4的碘化脂肪酸乙酯。
<碘化脂肪酸乙酯的物化特性分析>
Figure BDA0001720843910000072
a.X-光显影密度(X-ray density)与X-光显影相片：
X-光显影相片是委托成大医院以X-光射线针对碘化脂肪酸乙酯进行拍摄。X-光显影密度是通过Image J软件进行定量后所得。
b.碘含量(iodine content)：
依据中国药典2015年版第1464～1465页中关于碘含量的测定方法进行测定。
c.游离碘含量(free iodine content)：
依据中国药典2015年版第1464～1465页中关于游离碘含量的测定方法进行测定。
d.黏度(viscosity)：
利用HAAKE,Rheostress,RS 150黏度仪测量碘化脂肪酸乙酯的黏度(测量条件：剪切速率为1001/s、温度为20℃)。
Figure BDA0001720843910000073
将实施例3、6与7所得的碘化脂肪酸乙酯与市售的碘化脂肪酸乙酯LIPIODOL(法国GUERBET公司所生产)进行X-光显影密度、碘含量、游离碘含量与黏度的比较，所得结果整理于下表4；此外，实施例3与LIPIODOL的X-光显影相片比较则如图3所示。
表4
Figure BDA0001720843910000081
由上表4与图3可知，本发明制备方法所制得的碘化脂肪酸乙酯(实施例3、6与7)的物化特性与目前市售碘化脂肪酸乙酯LIPIODOL相似。
特别值得一提的是，实施例3、6与7仅于碘化反应温度80℃下进行碘化反应3小时，便能制备出物化特性和市售碘化脂肪酸乙酯LIPIODOL的碘含量相近的碘化脂肪酸乙酯。
<以碘化钾或氢碘酸作为反应物所得的碘化脂肪酸乙酯的碘含量分析>
实施例1与比较例1通过前述<碘化脂肪酸乙酯的物化特性分析>中的碘含量分析方法所得的碘含量数据与所使用的反应物整理于下表5。
表5
Figure BDA0001720843910000082
由表5可知，于相同反应温度与时间等条件下，使用碘化钾进行碘化反应的实施例1，相较于使用氢碘酸进行碘化反应的比较例1，实施例1所制得的碘化脂肪酸乙酯会具有较高的碘含量，说明：相较于使用氢碘酸作为反应物的方法，本发明制备方法会具有较高的反应速率，因此于相同反应时间下，由本发明制备方法所得的碘化脂肪酸乙酯能有较高的碘含量。
<本发明制备方法于不同碘化反应时间所得的碘化脂肪酸乙酯的碘含量分析>
实施例1～3分别通过前述<碘化脂肪酸乙酯的物化特性分析>中的碘含量分析方法所得的碘含量数据与进行碘化反应的时间整理于下表6。
表6
Figure BDA0001720843910000091
由表6可知，随着碘化反应时间越高，所得的碘化脂肪酸乙酯的碘含量也会越高。
<本发明制备方法于不同碘化反应温度所得的碘化脂肪酸乙酯的碘含量分析>
实施例3～5分别通过前述<碘化脂肪酸乙酯的物化特性分析>中的碘含量分析方法所得的碘含量数据与进行碘化反应的温度整理于下表7。
表7
Figure BDA0001720843910000092
由表7可知，随着碘化反应温度越高，所得的碘化脂肪酸乙酯的碘含量也会越高。
<现有氢碘酸合成方法与本发明制备方法所得的碘化脂肪酸乙酯的碘含量分析>
比较例2～4与实施例1分别通过前述<碘化脂肪酸乙酯的物化特性分析>中的碘含量分析方法所得的碘含量数据与进行碘化反应的温度整理于下表8。
表8
Figure BDA0001720843910000101
由表8可知，以现有氢碘酸合成方法所得的碘化脂肪酸乙酯(即比较例2～4)，不论碘化反应温度为何，其碘含量皆很低，说明现有氢碘酸制备方法需要更高反应温度与更长反应时间，才能制备出符合市售碘化脂肪酸乙酯LIPIODOL的碘含量(见表4)的碘化脂肪酸乙酯。
此外，特别值得再提的是，若是将碘化反应温度与碘化反应时间相同的比较例4与实施例1进行比较可以发现，实施例1所得碘化脂肪酸乙酯的碘含量为比较例4的三倍以上，说明本发明制备方法相较于现有的氢碘酸制备方法，于较低碘化反应温度(80℃以下)与较短碘化反应时间(12小时以内)即可制备出符合市售碘化脂肪酸乙酯LIPIODOL的碘含量(见表4)的碘化脂肪酸乙酯。
<以不同种类酸替换磷酸的实验结果>
分别以下表9中所列举的各种酸取代实施例3的步骤(1)中的磷酸后可以发现，表9中所列举的各种酸皆无法使后续步骤(2)中的脂肪酸乙酯进行碘化反应。而若将表9中所列举的各种酸与碘化钾和脂肪酸乙酯混合后所得到的酸液层分别再与淀粉液混合后，皆会呈现蓝色，即说明表9中所列举的各种酸后续只会使碘化钾中的碘离子反应成碘，进而使脂肪酸乙酯无法进行碘化反应。
特别说明的是，前述现象是由于表9中所列举的各种酸皆具有氧化性，会使碘离子氧化成碘，而碘离子氧化成碘后便无法与脂肪酸乙酯进行碘化反应，然而，本发明制备方法中所使用的磷酸不具有氧化性，碘离子不会先被氧化成碘，因此才能继续与脂肪酸乙酯进行碘化反应。
表9
Figure BDA0001720843910000111
综上所述，本发明制备方法由于是先混合脂质与磷酸水溶液后，才将碱金属碘化物加入该混合溶液中进行碘化反应，因而本发明制备方法的反应速率能较现有碘化氢气体或氢碘酸制备方法快，所以确实能达成本发明的目的。
惟以上所述者，仅为本发明的实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，凡是依本发明保护范围及说明书内容所作的简单的等效变化与修饰，皆仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims (10)

1.一种碘化脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包含下列步骤：
步骤(1)：混合脂质与磷酸水溶液并进行质子化反应，得到混合溶液，其中，该脂质为三酸甘油酯或脂肪酸乙酯；及
步骤(2)：将碱金属碘化物加入该混合溶液中进行碘化反应，
其中，当该脂质为三酸甘油酯时，该步骤(2)后还进行步骤(3)，该步骤(3)是使由该步骤(2)所得到的碘化产物进行乙酯化反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该步骤(1)是于25～80℃下进行质子化反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该步骤(1)进行质子化反应的时间范围为25～35分钟。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该步骤(2)是于25～80℃下进行碘化反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该步骤(2)进行碘化反应的时间范围为3～12小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该三酸甘油酯的来源为植物油，该脂肪酸乙酯是由植物油与乙醇于碱性条件下进行反应所得。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该碱金属碘化物为碘化钾、碘化钠或前述的组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在该步骤(1)中，该脂质与磷酸水溶液中的磷酸的摩尔数比值范围为0.02～0.1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该脂质与该碱金属碘化物的摩尔数比值范围为0.2～0.8。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该步骤(1)是通过搅拌使脂质与磷酸水溶液进行质子化反应。
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