CN109224139A - 热敏型心脏支架 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种热敏型心脏支架，该支架能够根据需要，通过提供热源或光源，将支架从膨胀状态变为软化缩小状态取出。生产制备得到的支架加热到43摄氏度使其挤压变形，以适合***外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并4度储存，维持挤压状态。当使用时，递送到目的地后，通过加热即可达到预定形变。同时本发明的支架还附着有抗凝肽，能够有效避免支架被堵塞，延长了使用时间。

Description

热敏型心脏支架

技术领域

本发明涉及一种介入治疗医用产品，具体涉及一种具有长效、易取出的心脏支架，尤其是利用热敏型材料3D打印制备得到的心脏支架，其与血液具有更好的相容性，能够有效的防止再次堵塞，可以降低支架术后心脏血管再狭窄率。

背景技术

心脏支架(Stent)又称冠状动脉支架，是心脏介入手术中常用的医疗器械，具有疏通动脉血管的作用。主要材料为不锈钢、镍钛合金或钴铬合金。最早出现在20世纪80年代，经历了金属支架、镀膜支架、可溶性支架的研制历程。

第一代金属支架。研发冠状动脉支架最初的挑战是，如何将它做得既韧又硬。支架韧，则可以通过方向不定、分支角度较大的冠状动脉；支架硬，则可以撑住已被扩开的狭窄动脉内腔，使其不会回缩。

第二代镀膜支架。在金属支架表面“镀上”一层药膜。这种支架植入体内后，药物便会缓慢释放出来，抑制疤痕组织在支架周围生长，保持冠状动脉通畅。比如CN 206304160 U中，公开了一种有效防止二次血栓带纳米生物涂层的心脏支架，其主要构造有：金属丝网、拉结丝、生物涂层，所述的每两根横向的金属丝网凹凸点之间由拉结丝相拉结固定；所述的拉结丝呈多个弯弧状，且其弯弧状处包裹有生物涂层。

第三代可溶性支架。镀膜支架上的药物终会耗尽，到那时，医生和患者又将面对开始的问题。21世纪初，比利时科学家报道了一种新型动脉支架。这种支架和传统的支架不同，它可以在体内自行溶解，被机体吸收。这种新型支架在动脉狭窄时可以起到扩张血管的作用。当急性期过去、支架作用完成、血管重新塑形后，它可以溶解、消失，从而避免了局部炎症反应的不良后果。

可溶性心脏支架也称为生物可吸收心脏支架，可在生物体内逐渐降解，采用生物降解材料(如聚左旋乳酸PLLA)制成，这种材料可降解为二氧化碳和水的聚合物。不同于金属支架，这种支架2年左右便在体内溶解，无需终身服用抗凝血药物，且不影响核磁检查。据称，血管再次堵塞的概率为4％，小于金属支架的再次堵塞率。

欧洲专利EP0966979A2中描述由镁、钛、错、银、钽、锌和/或硅作为组分A与锂、钠、钾、钙、锰和/或铁作为组分B制成的其他生物可吸收金属支架。明确提供由钛重量百分比为0.1％到1％的锌/钛合金制成的支架以及由锌与钙的重量百分比为21∶1的锌/钙合金制成的支架作为实例。该支架具有一个缺点，即溶解过快而且不受控制，以致其中有一些在两周后已分解。

CN101837148B中公开了一种多孔性可生物降解支架及其制备方法，它主要由生物降解性聚合物组成。其制备方法为：将生物降解性聚合物溶解在有机溶剂里，然后与可溶性盐在常温下搅拌成膏状物，并在模具中加压成半成品，再将半成品干燥，去除有机溶剂及在纯水中脱盐，最后经过冷冻干燥预处理和冷冻干燥而制得成品。

目前所述的生物可降解支架，一般都随着时间的流逝，逐渐在体内功能消失，但是在一些患者体内可能需要工作时间更长的支架，或者说能够根据需要随时将其无创取出的支架才是目前医学研究的重点方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种热敏型心脏支架，该支架能够根据需要，通过提供热源或光源，将所述支架从膨胀状态变为软化缩小状态取出。生产制备得到的支架加热到40-45摄氏度使其挤压变形，以适合***外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并4度储存，维持挤压状态。当使用时，递送到目的地后，通过加热即可达到预定形变。同时本发明的支架还附着有抗凝肽，能够有效避免支架被堵塞，延长了使用时间。

本发明另外提供一种热敏型心脏支架的制备方法，具体为包括以下步骤：

(1)热敏记忆型材料的制备

硬段材料为：4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯。

软段材料为：聚已二酸丁二醇脂和聚丙二醇。

以硬段材料和软段材料为原料，在有机铋催化剂DY-20的作用下，制备共聚物X，共聚物X先后与肉桂酰胺、抗凝血多肽A发生交联反应，制备得到热敏记忆型材料。

(2)3D打印血管支架

以步骤(1)得到的材料，采用打印机在45摄氏度条件下，打印心脏支架。

进一步的，所述4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯的摩尔比为1∶0.7。

硬段材料与软段材料的用量质量体积比为：1∶1-5∶1。

硬段材料、软段材料、有机铋催化剂DY-20的添加量的用量质量体积比为1-5∶0.5-2.5∶0.01-0.05。

所述抗凝血多肽A的添加量为共聚物X的总重的0.1％-0.5％。

进一步的，所述共聚物X与肉桂酰胺发生交联的条件是60℃-65℃下反应2h，其产物与抗凝血多肽继续发生交联条件为55℃-60℃下震荡混匀4h，随后在25℃下反应10-15h。

更具体的，所述抗凝血多肽为中请人前期已经研发获得的具有抗凝血作用多肽，具体命名为KNZJ-1肽：YCYQYKERYPPMHDDVFFSMMYWEQHFYCANP(SEQ ID NO：1)。

更近一步的，所述共聚物X还进一步的根据需要偶联其他活性药物，比如消炎剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、抗微管蛋白剂、抗血管生成剂、抗再狭窄剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗迁移剂、非血栓形成和/或抗血栓形成剂的实例为：阿昔单抗(abciximab)、阿西美辛(acemetacin)、乙酸基维司米通B(acetylvismione B)、阿柔比星(aclarubicin)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、阿霉素(adriamycin)、七叶阜苷(aescin)、阿夫罗摩辛(afromosone)、阿卡加林(akagerine)、阿地白介素(aldesleukin)、胺碘酮(amidorone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安卩丫唳(amsacrine)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、白头翁素(anemonin)、氨基喋呤(anopterine)、抗真菌剂(antimycotics)、抗血栓剂(antithrombotics)、毒毛旋花式兀(apocymarin)、阿加曲班(argatroban)、马5³/₄铃酸内酸胺-All(aristoIactam-AII)、马5³/₄铃酸(aristolochicacid)、子囊霉素(ascomycin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿司匹林(aspirin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、金诺芬(auranof in)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、阿奇霉素(azithromycin)、衆果素(baccatin)、巴佛洛霉素(bafilmycin)、巴利昔单抗(basiliximab)、苯达莫司汀(bendamustine)、苯佐卡因(benzocaine)、小梁喊(berberine)、白样脂酉享(betulin)、白样脂酸(betulinic acid)、白果酌.(bilobol)、双帕司诺定(bisparthenolidine)、博来霉素(bleomycin)、博瑞斯他汀(bombrestatin)、乳香酸(Boswellic acid)和其衍生物、鸦胆子酌.(bruceanol)A、B和C、落地生根毒素A(bryophyllin A)、白消安(busulfan)、抗凝血酶(antithrombin)、比伐卢定(bivalirudin)、I丐粘附素(cadherin)、喜树减(camptothecin)、卡培他滨(capecitabine)、邻氨甲酰基苯氧乙酸、卡钼(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞来昔布(celecoxib)、千金藤素(cepharanthin)、西立伐他汀(cerivastatin)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、毒序素(cicutoxin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、顺钼(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、克拉霉素(clarithromycin)、秋水仙碱(colchicine)、吉他霉素(concanamycin)、可密定(coumadin)、C型利钠妝(C-typenatriuretic peptide，CNP)、柘树异黄酮A(cudraisoflavone A)、姜黄素(curcumin)、环憐酸胺(cyclophosphamide)、环孢素A(ciclosporinA)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达利珠单抗(daclizumab)、更生霉素(dactinomycin)、胺苯讽(dapsone)、柔红霉素(daunorubicin)、双氯芬酸(diclofenac)、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮(1，Il-dimethoxycanthin-6-one)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunamycin)、表柔比星(epirubicin)、埃博霉素(epothilone)A和B、红霉素(erythromycin)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、非格司亭(filgrastim)、氟伯斯汀(f Iuroblastin)Λ氟伐他汀(f Iuvastatin)Λ氟达拉滨(f Iudarabine)、氟达拉滨-5′-憐酸二氢盐(fludarabine-5′-dihydrogenephosphate)、氟尿啼P定(fluorouracil)、多叶霉素(folimycin)、磷雌酷(fosfestrol)、吉西他宾(gemcitabine)、力卩拉吉纳苷(ghalakinoside)、银杏酷(ginkgol)、银杏酸(ginkgolicacid)、糖苷la、4_轻基环磷酰胺、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、交沙霉素(josamycin)、拉帕醇(Iapachol)、洛莫司汀(lmustine)、洛伐他汀(lvastatin)、美法仑(melphalan)、麦迪霉素(midecamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼莫司汀(nimustine)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、丙卡巴餅(procarbazine)、丝裂霉素(mitomycin)、氨甲噪呤(methotrexate)、疏票呤(mercaptopurine)、硫鸟P票呤(thioguanine)、奥沙利钼(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、轻基脲(hydroxycarbamide)、米替福新(miItefosine)、喷司他丁(pentostatin)、培门冬酶(pegaspargase)、依西美坦(exemestane)、雷曲唑(Ietrozole)、福美坦(formestane)、平滑肌细胞(smc)增殖抑制剂2ω、米托蒽醌(mitoxanthrone)、霉酷酸酯反义c_myc、反义b-myc、β_拉帕醌(β-lapachone)、鬼曰毒素(podophyllotoxin)、鬼臼酸2_乙基酰肼(podophyllicacid 2-ethylhydrazide)、莫拉司亭(molgramostim)(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素ct-2b(peginterferon a-2b)、来格司亭(Ianograstim)(r-HuG-CSF)、聚乙二醇(macrogol)、选择素(selectin)(细胞因子拮抗剂)、细胞***素抑制剂(cytokinininhibitor)、C0X-2抑制剂、NF κ B、血管抑肽(angiopeptine)、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF拮抗剂、普罗布考(probucol)、***素(prostaglandin)类、1_轻基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪素(scopolectin)、一氧化氮供体(诸如，季戊四醇四硝酸酯和斯德酮亚胺(syndnoeimine))、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、星形孢菌素(staurosporine)、β-***、α-***、雌三醇(estriol)、雌酮(estrone)、块雌醇(ethinyl estradiol)、甲轻孕酮(medroxyprogesterone)、环戊丙酸***(estradiolcypionate)、苯甲酸***(estradiol benzoate)、曲尼司特(tranilast)、尾叶香荼菜丙素(kamebakaurin)和其他用于癌症疗法的类胳、维拉帕米(verapamil)、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin))、紫杉醇(paclitaxel)和其衍生物(诸如，6-α-轻基-紫杉醇、紫杉特尔(taxotere))、二氧化三碳(carbon suboxide，MCS)和其大环低聚物、莫非布宗(mofebutazone)、氯那唑酸(lnazolac)、利多卡因(Iidocaine)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、卩比罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(melxicam)、青霉胺(penicillamine)、轻基氯喹(hydroxychloroquine)、金硫丁二钠(sodiumaurothiomalate)、奥沙西罗(oxaceprol)、β-谷固醇(β-sitosterol)、麦替卡因(myrtecaine)、聚多卡醇(polidocanol)、诺香草胺(nonivamide)、左薄荷脑(Ievomenthol)、玫瑰树减(ellipticine)、D-24851(Calbiochem公司)、秋水仙胺(colcemid)、细胞松驰素(cytochalasin)A-E、印丹诺辛(indanocine)、诺考达唑(nocodazole)、S 100蛋白、杆菌肽(bacitracin)、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂(vitronectinreceptor antagonist)、氮卓斯汀(azelastine)、鸟苷酸环化酶剌激剂(guanidyl cyclasestimulator)、金属蛋白酶-1和_2组织抑制剂、游离核酸、并入病毒传播者中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、纤溶酶原激活剂抑制剂_2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF 1、抗生素群组中的活性剂(诸如头孢轻胺节(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢噻勝(cefotaxim)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentanycin)、青霉素(penicillin)(诸如，双氯西林(dicloxacillin)、苯唑西林(oxacillin))、横胺(sulfonamide)类、甲硝唑(metronidazol))、依诺肝素(enoxaparin)、脱硫酸化和N-重乙酰化肝素(desulfated andN-reacetylated heparin)、组织型纤溶酶原激活剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、Xa因子抑制剂的抗体、肝素(heparin)、水蛭素(hirudin)、r_水蛭素、PPACK、鱼精蛋白(protamine)、尿激酶原(prourokinase)、链激酶(streptokina Se)、华法林(warfarin)、尿激酶(urokinase)、血管扩张剂(vasodilator)(诸如，双啼达莫(dipyramidole)、曲匹地尔(trapidil)、硝普盐(nitroprusside))、PDGF拮抗剂(诸如，***并啼卩定和色拉敏(seramin)、ACE抑制剂(诸如，卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、赖诺普利(Iisinopril)、依那普利(enalapril)、氯沙坦(lsartan))、硫蛋白酶抑制剂(thioprotease inhibitor)、前列环素(prostacyclin)、伐哌前列素(vapiprost)、干扰素α、β和Y、组胺拮抗剂、血清素阻断剂(serotoninblocker)、细胞凋亡抑制剂(apoptosis inhibitor)、细胞凋亡调控剂(诸如p65、NF_κ B或Bcl-xL反义寡核苷酸)、卤夫酮(halofuginone)、硝苯地平(nifedipine)、生育酷(tocopherol)、曲尼司特(tranilast)、吗多明(molsidomine)、荼多酷类、表儿荼素没食子酸酯(epicatechingallate)、表没食子儿荼素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、来氟米特(Ieflunomide)、依那西普(etanercept)、柳氮磺卩比唳(sulfasalazine)、依托泊苷(etoposide)、双氯西林(dicloxacylline)、四环素(tetracycline)、曲安西龙(triamcinolone)、突变霉素(mutamycin)、普鲁卡因胺(procainimide)、视黄酸(retinoicacid)、奎尼丁(quinidine)、丙吡胺(disopyramide)、氟卡尼(f Iecainide)、普罗帕酮(propafenone)、索他洛尔(sotalol)、天然和合成得到的类固醇(诸如，桦褐孔菌醇(inotodiol)、马奎桑苷A(maquiroside A)、加拉吉纳苷(ghalakinoside)、曼松宁(mansonine)、鹤肾树苷(strebloside)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、***(dexamethasone))、非类固醇物质(non-steroidalsubstances，NSAIDS)(诸如，非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、II引哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、保泰松(phenylbutazone)和其他抗病毒剂(诸如，阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)和齐多夫定(zidovudine)、克霉唑(clotrimazole)、氟胞啼P定(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、制霉菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine))、抗原虫剂(诸如，氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎宁(quinine))、其他天然类胳(诸如，海马I丐蛋白(hippocaesculin)、玉蕊醇-C21-当归酸酯(barringtogenol-C21_angelate)、14_脱氣大戟毒素(14-dehydroagrostistachin)、大戟素(agroskerin)、大戟毒素(agrostistachin)、17-轻基大戟毒素(17-hydroxyagrostistachin)、防风草内酯(ovatodiolid)、4，7-氧基环防风草酸(4，7-oxycycloanisomelicacid)、类酒神菊素(baccharinoid)B1、B2、B3和B7、土贝母音(tubeimoside)、抗痢鸦胆子苷C(bruceantinoside C)、鸦胆子苷N和P(yadanzioside Nand P)、异脱氧地胆草素(isodeoxyelephantopin)、白花地胆草素A和B(tomenphantopinA and B)、姜花素(coronarin)A、B、C和D、熊果酸(ursolic acid)、甘松酸A(hyptaticacid A)、异-德国鸾尾醒(iso-lridogermanal)、变叶美登木醇(maytenfoliol)、香荼菜戊素A(effusantin A)、香荼菜甲素和香荼菜乙素(excisanin A andB)、长管香荼菜素B(iongikaurin B)、黄花香荼菜丙素(sculponeatin C)、卡米宝素(kamebaunin)、总序香荼菜A和B(leukamenin A andB)、13，18-脱氢_6_α-千里光酸氧基查普林(13，18-dehydr0-6-a-senecioyloxychaparrin)、红豆杉素A和B(taxamairin A and B)、瑞吉罗尔(regenilol)、雷公藤甲素(triptolide)、磁麻苷(cymarin)、轻基氨基噪呤(hydroxyanopterine)、原白头翁素(protoanemonin)、氯化车立布素(cheliburinchloride)、千斤藤素(sinococuline)A和B、二氢两面针碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱(nitidine chloride)、12-β-轻基孕二烯_3，20-二酮、上木香灵(helenalin)、大尾摇碱(indicine)、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱(Iasiocarpine)、桦褐孔菌醇(inotodiol)、鬼曰毒素(podophyllotoxin)、爵床脂素A和B(justicidin A and B)、拉瑞汀(Iarreatin)、野桐减(malloterin)、野桐色原焼醇(mallotochromanol)、异丁酸基野桐色原焼醇(isobutyrylmallotochromanol)、马奎桑苷A(maquiroside A)、地钱A(marchantin A)、美登素(maytansin)、莱克瑞斤欠(Iycoridicin)、玛吉汀(margetine)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、我鸟掌楸碱(Iiriodenine)、双帕司诺定(bisparthenolidine)、氧化黄心树宁减(oxoushinsunine)、杠柳苷A(periplocoside A)、熊果酸(ursolic acid)、脱氧普梭草素(deoxypsorospermin)、九节木素(psychorubin)、菌麻毒素A(ricin A)、血根减(sanguinarine)、满屋小麦酸(manwu wheat acid)、甲基珍珠梅苷(methylsorbifolin)、芸香科(spathelia)的色酮、斯替左普林(stizophyllin)、曼松宁(mansonine)、鹤肾树苷(strebloside)、二氢乌撒巴任辛(dihydrousambaraensine)、轻基乌撒巴林(hydroxyusambarine)、马线子碱五胺(strychnopentamine)、马线子碱普林(strychnophylline)、乌撒巴林(usambarine)、乌撒巴任辛(usambarensine)、我鸟掌揪碱(Iiriodenine)、氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine)、西瑞香素(daphnoretin)、落叶松脂醇(Iariciresinol)、甲氧基落叶松脂醇(methoxylariciresinol)、丁香脂素(syringaresinol)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、生长抑素(somatostatin)、他克莫司(tacrolimus)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、长春花喊(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、替尼泊苷(teniposide)、长春瑞宾(vinorelbine)、曲憐胺(trofosfamide)、曲奥舒凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、螺旋霉素(spiramycin)、伞形花内酯(umbelliferone)、脱乙酰基维司米通A(desacetylvismione A)、维司米通A和B(vismioneA and B)、泽渥萜(zeorin)。

优选的活性剂为紫杉醇和其衍生物(诸如6-α-羟基-紫杉醇)，或浆果素和其他紫杉特尔、西罗莫司、依维莫司、拜尔莫司A 9(biolimus A9)、匹美莫司(pimecrolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、他克莫司、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素和***嘧啶。

特别优选紫杉醇和紫杉醇的所有衍生物(诸如6-α-羟基-紫杉醇)，以及西罗莫司和其衍生物。

本发明制备的到热敏型心脏支架，其玻璃转化温度为42-44℃。

具体的，本发明的心脏支架的使用方法为将打印好的心脏支架加热到43摄氏度挤压变形，***到外科心脏导管，冷却固形，导入到心脏支架位置后，加热支架，恢复记忆形状从而行使功能。

本发明制备得到的血管支架，使用较为方便，并且具有较好的玻璃转化温度，防止了在人体37℃条件下支架达到玻璃转化温度而软化的弊端，同时42摄氏度的温度人体一般难以达到，因此，具有较好的安全性。另外，在支架内部植入的抗凝血多肽能够很好的分解附着在支架上的血斑块，防止了支架的进一步堵塞，提高了使用寿命。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明技术方案做进一步阐述。实施例中未注明的反应条件原则上都是采用本领域常规的实验方法进行，所用试剂或仪器也都为本领域常规的，实施例的描述不能用于局限本发明保护范围。

实施例1 含有抗凝血多肽的热敏记忆型材料的制备

按照摩尔比为1∶0.7的比例混合4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯，并取5.0g，与摩尔比为1∶1的聚己二酸丁二醇脂和聚丙二醇2.5mL混合，在50μl有机铋催化剂DY-20催化剂存在以及氮气保护下，在50mL DMSO中70℃-75℃无氧条件下反应40min。随后，将15.5mg交联肉桂酰胺溶解于1mL DMSO中后加入反应体系中，65℃下反应2h；将90mg抗凝血多肽(SEQ ID NO：1所示)采用2mL DMSO溶解，加入到体系中在60℃下震荡混匀4h继续发生交联；随后在25℃下反应15h。随后加入1mL甲醇终止聚合反应。通过常规的沉淀洗涤过程，清除参与的催化剂和低分子量残渣，通过真空干燥后，得到含有抗凝血多肽的热敏记忆型材料5.9g。

实施例2 含有氯吡格雷的热敏记忆型材料的制备

按照摩尔比为1∶0.7的比例混合4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯，并取5.0g，与摩尔比为1∶1的聚己二酸丁二醇脂和聚丙二醇2.5mL混合，在50μl有机铋催化剂DY-20催化剂存在以及氮气保护下，在50mL DMSO中70℃-75℃无氧条件下反应40min。随后，将15.5mg交联肉桂酰胺溶解于1mL DMSO中后加入反应体系中，65℃下反应2h；将100mg氯吡格雷碱采用2mL DMSO溶解，加入到体系中在65℃下震荡混匀4h继续发生交联；随后在20℃下反应10h。随后加入1mL甲醇终止聚合反应。通过常规的沉淀洗涤过程，清除参与的催化剂和低分子量残渣，通过真空干燥后，得到含有氯吡格雷碱的热敏记忆型材料5.7g。

实施例3 不含药物的热敏记忆型材料的制备

按照摩尔比为1∶0.7的比例混合4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯，并取5.0g，与摩尔比为1∶1的聚己二酸丁二醇脂和聚丙二醇2.5mL混合，在50μl有机铋催化剂DY-20催化剂存在以及氮气保护下，在50mL DMSO中70℃-75℃无氧条件下反应40min。随后加入1mL甲醇终止聚合反应。通过常规的沉淀洗涤过程，清除参与的催化剂和低分子量残渣，通过真空干燥后，得到热敏记忆型材料6.1g。

实施例4 支架的制备

将实施例1-3制备得到热敏记忆型材料经挤出机制备成为直径2mm的粗纤维，随后采用3D打印机(Dimension Elite 3D打印机)在45摄氏度出丝温度条件下，打印并获得心脏支架，分别命名为多肽支架、药物支架、空白支架。

将三种支架进行检测，发现其变形温度均为42.2、42.1、42.0摄氏度。

实施例5 动物模型的建立以及支架的应用实验

一、动物模型的建立

清洁级成年雄性C57BL/6J(22只)小鼠。平均体重25g，由中国科学院上海分院实验动物中心提供。动物经1％戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔注射麻醉后按照现有技术的方法在小鼠颈部切一正中切口，长约2cm，分离暴露颈总动脉。在左颈总动脉分支处，完全结扎阻断血流。动物在恢复4周过程中无死亡。通过麻醉，取二个结扎小鼠的结扎处总动脉，用固定液固定24h，常规脱水后石蜡包埋，以Leitz切片机进行超薄切片，常规病例HE染色，该处都有炎症细胞浸润100％，动脉明显狭窄，管腔减少达到90％。说明由于改变的血管剪切力引起了由于血管直径和新内膜形成而导致的血管再构和血管腔面积的缩小，从而实现了血管再狭窄模型的建立。

将实施例4制备得到的三种支架，分别压缩保存在到导管中，并导入到小鼠血管狭窄处，通过43摄氏度局部加热，使得支架恢复型变前状态。将导入支架的小鼠以及空白对照小鼠，培养1个月之后，取出支架，小心冲洗表面残留血液残迹，采用扫描电子显微镜观察支架表面附着的血小板情况。通过检测发现，采用抗凝血肽制备的支架表面几乎没有血小板附着；采用药物支架上面附着的血小板平均为96个/cm²，而空白对照支架上面附着的血小板平均为635个/cm²，这充分说明采用含有多肽的支架除了具有较为安全的使用性之外，还具有较好的抗表面凝血的作用，提高了支架的使用时间。

实施例6 所述多肽对小鼠体内凝血时间的影响

1)样品溶液的配制

阳性对照组临用前将氯吡格雷以生理盐水稀释成所需浓度的药液(剂量为4mg/kg)；多肽组临用前以生理盐水稀释成所需浓度的药液(剂量为4mg/kg)；各组均尾静脉给药，容积为10ml/kg。

2)实验步骤

取健康ICR小鼠24只，体重20～25g，雌雄各半，按体重随机分为3组，每组8只，即模型对照组、阳性对照组、多肽组。各组均尾静脉给药，容积为10ml/kg，1次/d，连续4d，末次给药15min后(阳性对照组末次给药2小时后)，将玻璃毛细管***小鼠眼眶内使血液自行流出，用于棉球擦去第1滴血，再分别将血滴滴于清洁载玻片的两端，血滴直径5～10mm，立即开始计时。此后每隔30s，用于燥的针头挑动血液1次，至针头能挑起纤维蛋白丝为止，即为凝血时间，另I滴血供最后复试。模型对照组给予等容积的生理盐水，阳性对照组给予氯吡格雷。

3)统计学处理

采用Excel软件处理数据。所有数据均表示为均数±标准差表示，两组间比较用t检验，结果见表1。

表1 各组对小鼠体内凝血时间的影响

组别	N	t<sub>凝血</sub>/S
			模型对照组	8	252±23.5
阳性对照组	8	501±36.7
			多肽组	8	576±25.3

统计方法：t检验P＜0.05，与模型对照组比较P＞0.05，与阳性对照组比较。

结果表明：阳性对照氯吡格雷组、多肽组在同样浓度下都可以显著的延长小鼠体内凝血时间，可以判断具有抗血栓作用。且同剂量的阳性和样品组与空白组相比都有显著性差异。因此，判断所述的抗凝血多肽可以有效的延长小鼠凝血时间。

以上为描述的实施例，但是，上述实施例只是示例性，不能理解为对本发明的限制，本领域技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下对本发明进行的改进、改变也都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种心脏支架，其特征在于，所述支架为热敏型支架。

2.一种心脏支架，其特征在于采用硬段材料为：4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯；软段材料为：聚己二酸丁二醇脂和聚丙二醇进行聚合制备得到的。

3.如权利要求1或2所述心脏支架，其制备方法包括如下步骤

(1)以硬段材料和软段材料为原料，在有机铋催化剂DY-20的作用下，制备共聚物X，共聚物X先后与肉桂酰胺、药物发生交联反应，制备得到热敏记忆型材料；

(2)3D打印血管支架：以步骤(1)得到的材料，采用3D打印机在45摄氏度条件下，打印心脏支架。

4.如权利要求3所述的心脏支架，其特征在于所述4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯的摩尔比为1∶0.7。

5.如权利要求3所述的心脏支架，其特征在于硬段材料与软段材料的用量质量体积比为：1∶1-5∶1。

6.如权利要求3所述的心脏支架，其特征在于硬段材料、软段材料、有机铋催化剂DY-20的添加量的用量质量体积比为1-5∶0.5-2.5∶0.01-0.05。

7.如权利要求3所述的心脏支架，其特征在于所述药物的添加量为共聚物X的总重的0.1％-0.5％。

8.如权利要求3-7任一所述的心脏支架，其特征在于：所述药物为抗凝血多肽KNZJ-1，其序列如SEQ ID NO：1所示。

9.如权利要求8所述的支架，其特征在于，还含有消炎剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、抗微管蛋白剂、抗血管生成剂、抗再狭窄剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗迁移剂、非血栓形成或抗血栓形成剂中的至少一项。

10.一种制备权利要求1所述的心脏支架的方法，包括以下步骤：

(1)热敏记忆型材料的制备

硬段材料为4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯和2，4-甲苯二异氰酸酯，软段材料为聚己二酸丁二醇脂和聚丙二醇，

以硬段材料和软段材料为原料，在有机铋催化剂DY-20的作用下，制备共聚物X，共聚物X先后与肉桂酰胺、抗凝血多肽发生交联反应，制备得到热敏记忆型材料。

(2)3D打印血管支架

以步骤(1)得到的材料，采用3D打印机在45摄氏度条件下，打印所述心脏支架。