CN109223882A - 治疗女性痛经的药物及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗女性痛经的药物及其制备工艺。所述制备工艺包括以下步骤：提供原料：酒川牛膝、牡丹皮、当归、酒白芍、醋延胡索、木香、桃仁及桂枝；提取当归、木香、二分之一重量的桂枝和二分之一重量的牡丹皮中的挥发油，药渣待用；将挥发油用无水乙醇溶解后，缓慢加入至β‑环糊精的饱和水溶液中，充分搅拌，得到包合液，静置冷藏40～50小时，过滤、滤渣经38℃～42℃干燥后，得到挥发油的包合物；将剩余量的桂枝和牡丹皮经粉碎、过筛、混匀，得到细粉；将酒川牛膝、酒延胡索、桃仁、酒白芍和药渣加水煎煮、过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.15～1.2的清膏；将清膏和细粉混合、喷雾造粒后加入挥发油包合物，整粒、压片。该工艺能够提高产品质量。

Description

治疗女性痛经的药物及其制备工艺

技术领域

本发明涉及中药制剂技术领域，特别是涉及一种治疗女性痛经的药物及其制备工艺。

背景技术

八味痛经片由酒川牛膝、牡丹皮、当归、酒白芍、醋延胡索、木香、桃仁、桂枝组方而成，临床上具有活血调经，化瘀止痛之功效，用于经行不畅，色紫成块，行经腹痛。主治女性痛经。

由于组方中的部分有效成分为挥发油，传统处方将挥发油、其他组分和淀粉等辅料共同制粒、压片和包衣，药效会受到一定的影响，影响产品质量的稳定性。

发明内容

基于此，有必要提供一种治疗女性痛经的药物的制备工艺，能够提高产品质量的稳定性。

一种治疗女性痛经的药物的制备工艺，所述制备工艺包括以下步骤：

提供原料：酒川牛膝、牡丹皮、当归、酒白芍、醋延胡索、木香、桃仁及桂枝；

提取所述当归、所述木香、二分之一重量的所述桂枝和二分之一重量的所述牡丹皮中的挥发油，药渣和所述挥发油备用；

将所述挥发油用无水乙醇溶解后，缓慢加入至β-环糊精的饱和水溶液中，搅拌混合，静置冷藏40～50小时，过滤、滤渣经38℃～42℃干燥后，得到所述挥发油的β-环糊精包合物；

将二分之一重量的所述桂枝和二分之一重量的所述牡丹皮经粉碎、过筛、混匀，得到细粉；

将所述酒川牛膝、所述酒延胡索、所述桃仁、所述酒白芍和所述药渣加水煎煮、过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.15～1.2的清膏；

将所述清膏和所述细粉混合、喷雾造粒，再与所述挥发油的β-环糊精包合物，整粒、压片，得到所述药物。

值得说明的是，上述步骤中对制备挥发油的β-环糊精包合物、细粉、清膏步骤的先后顺序没有特别限定，可以同时进行，也可根据随机排序进行操作。

上述治疗女性痛经的药物的制备工艺先提取挥发油，并将挥发油分子在乙醇作用下进入β-环糊精分子空腔内部，形成稳定的、具有优异的溶解性和生物利用度的包合物，然后与其他组分共同整粒和压片，可以减少制备过程中挥发油的挥发，提高产品的质量稳定性，同时提高挥发油有效成分的生物利用度。

在其中一个实施例中，所述治疗女性痛经的药物的原料处方为：酒川牛膝200g、当归200g、醋延胡索200g、桃仁200g、牡丹皮200g、酒白芍200g、木香67g、桂枝200g。

在其中一个实施例中，所述挥发油和所述β-环糊精的用量比为1ml:(8～12)g。

如此，通过控制挥发油和β-环糊精的用量比为1ml:(8～12)g，可以使挥发油充分进入β-环糊精分子空腔内部，形成稳定的包合物，又不会因β-环糊精的量过多而导致最终产品中辅料含量超过产品标准。

在其中一个实施例中，所述搅拌混合的温度为38℃～42℃，所述搅拌混合的搅拌速度为1000rpm～2000rpm，所述搅拌混合的时间为1.5～3小时。

需要注意的是，制备包合物的过程中，需要控制好温度，如果温度过高，会导致挥发油易挥发，如果温度过低，则β-环糊精的粘度会增加大，不利于形成包合物，影响包合效果。

在其中一个实施例中，所述喷雾造粒的雾化压力为0.3MPa～0.4MPa，喷雾速度为0.5L/min～1L/min，进风口温度为70℃～90℃，出风口温度为40℃～60℃。

在其中一个实施例中，在所述清膏和所述细粉混合、喷雾造粒的步骤之后，待所述喷雾造粒后的物料温度降至45℃以下，再与所述挥发油包合物混事。

在其中一个实施例中，在将所述清膏和所述细粉混合之前，将所述清膏煮沸并沸腾25min～35min。

如此，将清膏沸腾25min～35min，可以提高清膏的流动性，促进喷雾造粒过程中清膏的粘合性能，提高造粒效率和效果。

在其中一个实施例中，将所述清膏与所述细粉混合之前，还包括将所述清膏用80～100目滤布过滤，收集过滤后的清膏的步骤。如此，可以去除清膏中的大颗粒杂质，提高清膏的纯度。

在其中一个实施例中，将所述清膏与所述细粉混合之前，还包括对所述细粉进行灭菌和再次粉碎的步骤：

将所述细粉于压强为0.120Mpa～0.15、温度为121℃的条件下，灭菌25～30分钟，然后粉碎过80目筛。

在其中一个实施例中，所述挥发油采用水蒸气蒸馏法提取得到。

具体地，将所述当归、所述木香、所述牡丹皮和所述桂枝投入多功能提取罐内加适量水，加热进行蒸馏，至挥发油基本馏净，收集馏出液，缓缓进行重蒸馏，收集精馏液，得到所述挥发油。

在其中一个实施例中，在所述压片步骤之后，还包括对所述药物进行包薄膜衣的步骤：

按所述药物的重量的3％～3.5％，称取胃溶型药用薄膜包衣的预混辅料，将所述预混辅料溶于水中，得到包衣液，所述包衣液的固含量为16wt％～18wt％；

将所述药物预热至35℃～45℃，采用所述包衣液对预热后的所述药物进行喷雾包衣,包衣完成后，于55℃～60℃干燥3min～15min。

在其中一个实施例中，所述喷雾包衣的进风温度55℃～100℃，出风温度40℃～45℃，喷雾速度110ml/min～120ml/min，雾化压力0.4MPa～0.5Mpa。

本发明另一目的在于提种一种采用上述制备工艺制备得到的治疗女性痛经的药物。

通过上述方法制备得到的治疗女性痛经的药物，挥发油包合在β-环糊精的空腔内，能够提高产品质量的稳定性，同时提高了挥发油的生物利用度。

本发明有益效果：

本发明通上述方法，先将挥发油用β-环糊精包合，再与其他组分一起制粒、压片，并控制好各步骤工艺参数，可以减少挥发油的挥发，使得产品质量的稳定性指标在原有基础上得到提高；同时用水溶性的包衣粉进行薄膜包衣，替代原有工艺中以醇溶性的包衣粉进行薄膜包衣，用水代替乙醇作溶媒，既可以大幅度降低生产成本，又可降低对厂房设施的要求，不需要防爆设施，还可减轻环境污染，减少对操作工人的危害。

附图说明

图1为本发明实施例1的治疗女性痛经的药物的制备工艺的流程图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

实施例1八味痛经片及其制备方法

一、处方

1、八味痛经片的处方

2、薄膜包衣液处方

品名	172.8万片用量
		胃溶型药用薄膜包衣预混辅料	3.0％～3.5％
滑石粉	8～12kg
		纯化水	44～52kg

二、八味痛经片的制备工艺

参照图1的制备工艺流程图，八味痛经片的制备工艺包括以下步骤：

1、配料、粉碎：

取经过净选炮制、检验合格的药材，按处方要求，分组称取各药材。将合格的牡丹皮172.8kg、桂枝172.8kg经混合后，用F－400型粉碎机组粉碎成细粉，过100目筛；用HZG-2型转筒式混合机总混30分钟，使其成为均质细粉，装入洁净干燥的容器内，密封，待用。

2、灭菌、粉碎：

将上工序交来的药粉，分别置脉动真空灭菌柜中，用MG-1.2Ⅱ型脉动真空蒸汽灭菌柜进行灭菌，蒸汽压力达到0.120MPa～0.15MPa，温度达121℃后，灭菌30分钟，关闭进汽阀，排尽腔内余汽后关闭排汽阀，开启真空抽走粉末中夹带的水汽；将灭菌药粉放冷至室温即时粉碎，用SF320型高速粉碎机进行粉碎，粉碎后的细药粉过80目筛，装入洁净干燥的容器内，密封。

3、提取挥发油：

将当归345.6kg、木香115.78kg及剩余牡丹皮172.8kg、桂枝172.8kg投入多功能提取罐内加适量水，加热进行蒸馏，至挥发油基本馏净，收集馏出液，缓缓进行重蒸馏，收集精馏液，滤渣留用。

4、包合挥发油：

按照挥发油与β-环糊精的用量比为1mL:10g，精密称取β-环糊精，置于1000mL具塞锥形瓶中，按25mL/g加入蒸馏水，加热使之完全溶解，降至40℃，恒温搅拌均匀。取步骤3得到的挥发油，加2倍无水乙醇溶解，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和水溶液中(需边注入边搅拌)，恒温搅拌2小时，控制搅拌速度为1000rpm～2000rpm，加塞，降至室温后移至4℃冰箱内，冷藏48小时，抽滤，少量纯化水冲洗后，抽干，40℃干燥4小时，得白色粉末状包合物。

5、提取：

将酒川牛膝345.6kg、酒延胡索345.6kg、桃仁345.6kg、酒白芍345.6kg及提取挥发油后的当归、木香等药渣置动态提取罐中，加适量水，提取二次，每次提取2小时，收集合并二次煎液，过滤，滤液置贮罐内存放。

6、浓缩：

将上述滤液，抽入三效浓缩器内，开启三效浓缩器，浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的清膏。

7、收膏：

将已浓缩好的提取液清膏用泵抽至收膏间，用80～100目滤布过滤，收集过滤后的浸膏。浸膏用不锈钢桶盛装，密封。

8、制粒：

先将清膏煮沸30分钟增加浸膏的流动性。每批分四锅制粒。

按比例取1/4细药粉加至喷雾干燥制粒机中，设置雾化压力0.3MPa～0.4MPa、喷雾速度0.5L/min～1.0L/min，以清膏为粘合剂喷雾造粒；制粒时进风口温度：70℃～90℃、出风口温度：40℃～60℃。清膏喷完后，停止喷雾，在进风温度60℃～80℃下，干燥时间10min～15min，停止加热，待物料温度下降至45℃以下，再加入挥发油包合物，收得干颗粒约130kg。按上述方法制粒三锅，收得干颗粒约520kg，将四锅颗粒交中间站。

9、整粒：

领取上述颗粒约520kg，用FZB-450型粉碎整粒机按比例进行整粒，选择二号筛(20目)对颗粒进行整粒，并应边整粒边加入硬脂酸镁3.2kg，将合格颗粒交总混工序。

10、总混：

领取经整粒后的合格颗粒，置于三维摆混合机中混合15分钟，总混均匀，出料，颗粒用塑料袋盛装，用扎带扎紧后，装入洁净不锈钢桶，送中间站存放待验。

11、压片：

从中间站领取合格颗粒，领用深凹型冲模，按基片片重0.30g/片进行压片。压片过程中每间隔25～35分钟检测片重，所压药片交中间站。

12、包薄膜衣

领取合格基片，每批分为四锅包薄膜衣，每锅约130kg基片。

(1)配制包衣液

称取胃溶型药用薄膜包衣预混辅料和纯化水，即按基片重量的3.0％～3.5％称取每锅所需胃溶型药用薄膜包衣预混辅料，包衣液按固含量16％～18％称取纯化水；将称量好的溶剂先倒入配液容器内，溶剂的温度为常温，搅拌桨叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面形成漩涡且不飞溅液体为宜；将计量好的包衣粉匀速投在漩涡液面上，投料速度应使粉末迅速被搅入漩涡为宜。投料完毕后，调慢搅拌器，搅拌速度以溶液有轻微漩涡为宜，避免溶液卷入大量空气。搅拌时间40～45分钟。若包衣溶液放置时间较长，需搅拌约10分钟后再使用。

计算公式：

包衣粉用量＝片芯重量×片芯增重百分率(即3.0％～3.5％)

纯化水用量＝包衣粉量÷溶液固含量－包衣粉量

(2)包薄膜衣

用BGB-150B型高效包衣机包薄膜衣，包衣液采用40℃恒温搅拌桶预热。包衣前，先将基片置包衣锅中预热至40℃左右，设置包衣进风温度55℃～100℃，出风温度40℃～45℃，喷雾速度120ml/min，雾化压力0.4MPa～0.5MPa，喷雾包衣。包衣时并应注意热风加热温度，防止过热或吸潮。喷液速度应适中，保持药片表面适度湿润并及时干燥(严防吸潮)，以保持包衣外观细腻、光洁。

药片包衣完后，进风温度调为60℃，热风继续干燥10～15分钟，之后停止加热，冷风吹至片温降至40℃以下再出锅，剔除不合格衣片后，移至中间站。包衣片检测外观、片重差异及崩解时限合格方可进入下工序。

13、包装：

(1)铝塑分装：

用DPP-260K 2型自动泡罩包装机进行铝包，领用模具0.31g×18片/板，调置批号字码使压印的批号和有效期为该批产品预期的批号和有效期，按要求安装好铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片，控制成型加热温度160℃～180℃，热封上加热温度100℃～130℃，下加热温度100℃～130℃，待各参数达到预期设定范围内之后，先试行分装，检查铝箔板外观、密封情况、片数情况，复核压印的批号、有效期至等内容，合格后正式分装。开机正式分装后每隔约30分钟检查一次铝箔板质量情况。经剔除少片、漏气等不合格品后通过传递窗***下道工序进行外包装。

(2)外包装：

枕式包装：按枕式包装机操作程序设定好各项参数，并按要求装好复合膜，按批包装指令要求安装好批号字码，按每个复合膜袋装2板要求，先试行枕式包装，检查复合膜袋外观、密封情况、压印的批号、生产日期、有效期至等内容，合格后正式包装。枕式包装袋经传送带输至装小盒操作台。每隔30分钟检查一次枕式包装袋质量情况。

装盒：36片/盒规格按每盒装1袋并放入一张说明书进行包装；54片/盒规格按每盒放1袋并放入一张说明书进行包装。

装纸箱：将复合膜袋装药进行包装，每1袋连同一张说明书，36片/盒规格装入小盒按每件400盒装箱；54片/盒规格装入小盒按每件180盒装箱,填写并放入合格证，装箱，用胶纸带封口，用90-m-11型自动捆扎机打包。

14、寄存及入库：

一个产品批号包装完毕后，通知仓管员，将待验成品暂存至仓库，待收到成品放行审核单和成品检验报告单后，办理入库。

实施例2

实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于，制备工艺的包合挥发油的步骤4有所不同，具体为：

按照挥发油与β-环糊精的用量比为1mL:6g，精密称取β-环糊精，置于1000mL具塞锥形瓶中，按25mL/g加入蒸馏水，加热使之完全溶解，降至42℃，恒温搅拌均匀。取步骤3得到的挥发油，加2倍无水乙醇溶解，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和水溶液中(需边注入边搅拌)，恒温搅拌2小时(控制搅拌速度为1000rpm～2000rpm)，加塞，降至室温后移至4℃冰箱内，冷藏50小时，抽滤，少量纯化水冲洗后，抽干，40℃干燥4小时，得白色粉末状包合物。

实施例3

实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于，制备工艺的包合挥发油的步骤4有所不同，具体为：

按照挥发油与β-环糊精的用量比为1mL:10g，精密称取β-环糊精，置于1000mL具塞锥形瓶中，按25mL/g加入蒸馏水，加热使之完全溶解，降至35℃，恒温搅拌均匀。取步骤3得到的挥发油，加2倍无水乙醇溶解，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和水溶液中(需边注入边搅拌)，恒温搅拌2小时(控制搅拌速度为1000rpm～2000rpm)，加塞，降至室温后移至4℃冰箱内，冷藏48小时，抽滤，少量纯化水冲洗后，抽干，40℃干燥4小时，得白色粉末状包合物。

对比例1

1)、配料、粉碎：将经过净选炮制、检验合格的药材，根据处方要求，分组称取。将合格的丹皮100g、桂枝100g粉碎成细粉，过100目筛，混匀，置洁净容器中保存备用。

2)、提取挥发油：将合格的当归200g、木香66.7g及另外的丹皮100g、桂枝100g投入多功能提取罐内，按水蒸汽蒸馏法进行蒸馏，至挥发油基本馏净，收集馏出液上层的挥发油。

3)、煮提：将合格的其他味药酒川牛膝200g、醋延胡索200g、桃仁200g、酒白芍200g及提取挥发油后的当归、木香等药渣置煮提锅中，煎煮二次，每次2小时，煎液滤过，合并二次滤液，蒸发浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃热测)的稠膏。

4)、制粒、整粒及总混：将上工序交下的药粉及规定量淀粉等辅料一同上料至一步造粒机，按一步造粒标准操作堆积操作，以稠膏为粘合剂喷雾造粒。一步造粒所得颗粒，经干燥后出料，检测水分，控制在5％以内，以16目筛整粒，筛出部分细粉与挥发油混匀，再将混匀后的细粉加入颗粒中，并加入0.5～1％的润滑剂硬脂酸镁-滑石粉(1：5)，总混均匀。

5)、压片：将上述干颗粒，以37冲高速旋转式压片机或33冲旋转式压片机压片。采用深凹型冲模压片，按基片片重0.30g/片进行压片。压片过程中每间隔25～35分钟检测片重，所压药片交中间站。

6)、包衣：将其包糖衣，即得。

7)、将检验合格的片剂进行包装，即得成品。

实施例1～3和对比例1～的质量和稳定性考察指标的结果见下表。

考察指标	崩解时限	挥发油利用率
			实施例1	28min	73.21
实施例2	26min	75.68
			实施例3	30min	71.65
对比例1	45min	——

由上表可知，本发明实施例1～3相较采用传统制备工艺的对比例1，产品的崩解时限明显缩短，且实施例1～3的挥发油利用率均达到70％以上，挥发油的利用率得到提高。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括以下步骤：

提供原料：酒川牛膝、牡丹皮、当归、酒白芍、醋延胡索、木香、桃仁及桂枝；

提取所述当归、所述木香、二分之一重量的所述桂枝和二分之一重量的所述牡丹皮中的挥发油，药渣和所述挥发油备用；

将所述挥发油用乙醇溶解后，缓慢加入至β-环糊精的饱和水溶液中，搅拌混合，静置冷藏40～50小时，过滤、滤渣经38℃～42℃干燥后，得到所述挥发油的β-环糊精包合物；

将二分之一重量的所述桂枝和二分之一重量的所述牡丹皮经粉碎、过筛、混匀，得到细粉；

将所述酒川牛膝、所述酒延胡索、所述桃仁、所述酒白芍和所述药渣加水煎煮、过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.15～1.2的清膏；

将所述清膏和所述细粉混合、喷雾造粒后，再与所述挥发油β-环糊精包合物混合，整粒、压片，得到所述药物。

2.根据权利要求1所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，所述挥发油和所述β-环糊精的用量比为1ml:(8～12)g。

3.根据权利要求1所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，所述搅拌混合的温度为38℃～42℃，所述搅拌混合的搅拌速度为1000rpm～2000rpm，所述搅拌混合的时间为1.5～3小时。

4.根据权利要求1所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，所述喷雾造粒的雾化压力为0.3MPa～0.4MPa，喷雾速度为0.5L/min～1L/min，进风口温度为70℃～90℃，出风口温度为40℃～60℃。

5.根据权利要求4所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，在所述清膏和所述细粉混合、喷雾造粒的步骤之后，待所述喷雾造粒后的物料温度降至45℃以下，再与所述挥发油包合物混合。

6.根据权利要求1所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，在将所述清膏和所述细粉混合之前，将所述清膏煮沸并沸腾25min～35min。

7.根据权利要求1所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，所述挥发油采用水蒸气蒸馏法提取得到。

8.根据权利要求1～7任一项所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，在所述压片步骤之后，还包括对所述药物进行包薄膜衣的步骤：

按所述药物的重量的3％～3.5％，称取胃溶型药用薄膜包衣的预混辅料，将所述预混辅料溶于水中，得到包衣液，所述包衣液的固含量为16wt％～18wt％；

将所述药物预热至35℃～45℃，采用所述包衣液对预热后的所述药物进行喷雾包衣,包衣完成后，于55℃～60℃干燥3min～15min。

9.根据权利要求8所述的治疗女性痛经的药物的制备工艺，其特征在于，所述喷雾包衣的进风温度55℃～100℃，出风温度40℃～45℃，喷雾速度110ml/min～120ml/min，雾化压力0.4MPa～0.5Mpa。

10.权利要求1～9任一项所述制备工艺制备得到的治疗女性痛经的药物。